当前的理解PPAR的角色在胃肠道癌症

文摘

大量研究表明PPAR扮演多个角色如炎症、细胞周期控制、细胞增殖、细胞凋亡和致癌作用,从而PPAR导致了体内平衡。许多体外研究表明ligand-induced PPAR的激活在许多癌症包括CRC具有抗肿瘤效应。然而,PPAR的角色在胃肠道癌症,特别是在结直肠癌,相当有争议。然而,一些最近的研究的积极成果PPAR的可能的应用程序配体,如苯扎贝特或罗格列酮在胃肠道癌症,也指出PPAR的潜在用途受体激动剂在癌症预防和治疗。在本文中,作者讨论了最近的事态发展在PPAR的角色在胃肠道癌症。

1。PPAR家族的概述

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是核激素受体家族的成员包括三个亚型:PPAR,PPAR,PPAR(也称为PPAR)。在这个家庭也视黄素X受体(RXR),维生素D受体,甲状腺激素受体。配体依赖性转录因子和PPARs作为参与许多不同的生物功能。广泛的研究PPARs可能是闪闪发亮的PPAR的识别1990年(1],它很快就遭到了其他两个成员PPAR的识别和PPAR(2,3]。每个PPARs同种型是由一个单独的基因编码和展品不同组织分布模式。例如,PPAR主要表现在组织表现出较高的脂肪酸代谢率(例如,褐色脂肪组织、肝脏、肾脏、和心脏)的主要目标,是fibrate类药物(4]。PPAR是广泛表达在许多组织中,其生理角色多,包括但不限于贩卖脂质(5,6],胚泡植入[7),伤口愈合8),脂肪酸分解代谢和能量的调节体内平衡(9,10]。PPAR丰富的脂肪组织中表达,肠道上皮细胞(11,12),和巨噬细胞。低水平的PPAR也被发现在骨骼肌13]。

像其他核受体(NRs),所有PPARs共享类似的模块结构和功能不同的域,称为a / B (ligand-independent激活域),C (DNA结合域)、D(铰链域),E / F(配体结合域,小黑裙)(欧文et al。14])。n端结构域A / B相对守恒通过进化,而C域是最保守的功能域。越保守域D函数之间的柔性铰链C和E / F域和包含一个序列被运输的蛋白质。一些氨基酸参与附近的活动领域,导致目标的二聚作用和识别DNA序列(欧文et al。14])。最大的领域是小黑裙位于糖基(15),负责绑定特定的配体的受体,和随后的激活PPAR通过绑定过氧物酶体扩散反应元素(ppr)基因的启动子区域目标。因此,小黑裙PPARs域的主要功能相关。

PPARs似乎通过两种机制来调节基因的转录:transactivation与其他转录因子和蛋白质交互。Transactivation PPARs是依赖dna的机制,包括绑定的PPAR配体和heterodimerization PPARs和RXR(视黄素X受体)16]。之间的异质二聚体PPARs然后RXR PPRE结合,导致转录的刺激。相比之下,蛋白质相互作用机理涉及到其他目标基因通过转录因子的激活,如AP1、NF -B Smads统计,NFATs。建议PPARs抑制性的影响大多由这种机制(17,18]。

在本文中,我们只关注PPAR的有争议的角色人类胃肠道癌症。

2。PPAR

在人类,PPAR基因位于染色体3在位置3 p25.2 [19]。两种亚型的PPAR已确定:PPAR1和PPAR2。这两个亚型不同N末端序列:PPAR2蛋白质包含一个额外的30 n端氨基酸,但PPAR否则是相同的1。两个PPAR1和PPAR2 N末端功能平移发起者,但PPAR的活动2是高于PPAR1,这表明PPAR1和PPAR2 N末端有不同的激活能力,或许可能有不同的功能。PPAR2主要表达的脂肪组织,它已经表明,PPAR2 N末端的过程中更重要的是脂肪细胞的分化和代谢20.,21]。相比之下,PPAR1是相对稳定的,并表示胃肠道上皮细胞(在非常高的水平12,22,23),而低水平观察在许多其他组织(24]。

PPAR的功能依靠其共激活剂或辅阻遏物的相互作用。绑定的PPAR共激活剂影响染色质结构,通过组蛋白的乙酰化作用而PPAR的绑定辅阻遏物改变染色质结构通过组蛋白脱乙酰作用。辅活化因子和辅阻遏物多种多样,而且不是特定于特定PPAR亚型(25]。绑定的PPAR与辅活化因子可能ligand-dependent或ligand-independent。大部分辅活化因子相互作用关系,利用LXXLL螺旋图案的小黑裙ligand-dependent方式(26,27]。相比之下,PPARcoactivator-1(PGC-1)结合PPAR的铰链域ligand-independent的方式(28]。除了ligand-dependent和PPAR ligand-independent激活,这个转录因子的活动也可能是调制通过转录后的修改,如磷酸化(29日- - - - - -31日]。

3所示。PPAR配体

在过去的几年中,各种天然和合成PPAR新配体配体已确定,正在快速发展之中。

在广义上说,这些配体包括特定的PPAR受体激动剂(32),PPAR部分受体激动剂(33],PPAR双重受体激动剂(34]。合成PPAR受体激动剂能调节脂肪细胞的分化,因此被作为潜在的抗糖尿病的药物(20.,32,33]。最常用的PPAR受体激动剂是Thiazolidinediones噻唑烷二酮类),其中包括Troglitazone (Rezulin)、吡格列酮(Actos)和罗格列酮(文迪雅)。

服用tzd广泛应用于动物实验和临床试验研究PPAR的角色。PPAR的角色配体是多个。一些许可使用噻唑烷二酮类药物用于2型糖尿病(T2DM)病人体内患者(35),有些人可能有益心血管参数,如脂类、血压、炎症生物标记,内皮功能,和纤溶状态36,37]。此外,他们已经成功地用于非糖尿病患者胰岛素抵抗的条件,如多囊卵巢综合征(38,39]。合成PPAR然而,配体与不同的副作用,如增加肥胖、水肿、肝毒性、心脏肥大。因此,部分PPAR配体较弱的副作用如LSN862开发(33,40),和新的PPAR服用tzd的配体不属于正在积极发展及其生物活性测试在各种癌症细胞。例如,角色的LY293111 (Eli Lilly), cs - 7017(制药),Spirolaxine (Sigma-Tau)和TZD-18(默克公司)一直在研究各种体外系统,和一些正在临床试验(41- - - - - -45]。

除了合成配体,一些内源性化合物(或自然)是PPAR强有力的催化剂。自然中PPAR配体是cyclopentone 15-deoxy-E12, 14-prostaglandin J2 (15 d-pgj2)。这个代理内生PPAR可能是最有效的配体(46,47),已被广泛用于研究PPAR的角色激活肿瘤细胞(48]。

4所示。PPAR的作用在胃肠道肿瘤发生癌症

正如前面所讨论的,PPAR是正常胃肠道上皮细胞中表达丰富。相当高的PPAR的水平已经观察到在高度分化的近端结肠上皮细胞11,12)和小肠(12,49]。在小肠,PPAR尤其表示在地下室/绒毛结小肠上皮细胞停止增殖并接受功能性绒毛上皮细胞分化成熟。这些观察表明PPAR可能发挥重要作用的调节胃肠道上皮细胞的分化。事实上,PPAR表示在一个更高的水平在近端结肠远端结肠意味着PPAR吗可能在结肠发挥复杂的作用。PPAR的机制调节人类胃肠道上皮细胞的分化是不清楚,但可能包括PPAR的协作与转录因子的transactivation Hic5 Hic5 PPAR展示了在胚胎发育促进肠上皮细胞的分化(50]。

PPAR的表达模式在结肠癌之前已经报道过了。丧失突变,PPAR已报告有关人类结肠癌的增加倾向(51尽管PPAR的突变是非常罕见的(52]。许多体外研究表明,PPAR的激活抑制增殖和诱导凋亡的结肠癌细胞株(53- - - - - -60]。兼容这些发现,heteroxygous PPAR的损失会增加结肠癌的易感性和胃为carcinogen-induced结肠癌和胃癌,分别,61年- - - - - -63年]。Biallelic PPAR的淘汰赛在结肠上皮细胞导致肿瘤发生率增加,肿瘤大小老鼠(64年,吡格列酮抑制结肠肿瘤的增长老鼠在剂量依赖性的方式65年- - - - - -67年]。类似的结果在其他动物模型在研究报告。Troglitazone抑制肿瘤出现前的结肠异常的隐窝的形成焦点(ACF)在大鼠治疗中耳炎或急性中耳炎的组合与右旋糖酐suflate (DSS) (68年,69年]。几个PPAR罗格列酮配体包括吡格列酮,已报告RS5444抑制ACF形成AOM-mediated结肠癌模型(12,67年]。所有这些研究表明,PPAR函数作为一个肿瘤抑制基因可能参与癌症抑制在生理条件下。

致癌作用通常是一个不平衡的细胞增殖和细胞凋亡的结果。PPAR的抑制作用激活在结肠癌可能归因于几种机制。例如,ligands-induced PPAR的激活发现抑制磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt信号和视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白去磷酸化70年细胞周期蛋白D1(的),诱导表达71年)和Bcl-xl / bcl - 2 (72年),移植p21和p27 [73年- - - - - -75年],与XIAP [76年],上调PTEN [77年,增强肿瘤细胞的敏感性肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体——(小路)诱导细胞死亡78年]。抑制高脂血症,一种结肠癌的致癌因素,也被建议作为一个机制负责PPAR的抑制作用配体在结肠癌65年,66年]。

虽然被PPAR诱导细胞凋亡受体激动剂已经常建议的机制负责他们的抗癌效果,目前还不太清楚,也许有争议的PPAR是否全身的细胞凋亡是受体介导,或细胞凋亡发生偏离目标PPAR的效果受体激动剂。

进一步使问题复杂化的是PPAR的抑制作用激活结肠癌形成没有一个普遍的支持。例如,两个PPAR受体激动剂,已报告troglitazone rosigliatzone,促进胃肠道肿瘤发生在C57BL / 6 j老鼠(11,79年),提高严重担忧的可能性,人在服用tzd 2型糖尿病可能是结肠癌的风险。这些结果被其他研究[无法复制65年,66年]。相反,长期服用tzd高浓度的药物被发现会增加治疗的频率盲肠的肿瘤在野生型C57BL / 6 j和C57BL / 6 j/双突变小鼠(80年]。部分原因是在这些小鼠模型的研究,使用的剂量服用tzd远远大于人类的剂量,可以容忍。此外,增加的复杂性PPAR的角色在结肠致癌作用,据报道,许多服用tzd可能激活PPAR独立的PPAR受体(72年,76年,81年- - - - - -84年),但可能需要APC基因的存在(61年]。

矛盾的结果在这些研究报告清楚地反映了PPAR的角色的复杂性在结肠致癌作用。大规模的使用不仅PPAR体内研究活化剂或抑制剂也在基因敲除小鼠,尤其是结肠PPAR的特定基因敲除会产生更多的有价值的数据。

5。PPAR的作用抗炎过程中

近年来,炎症和癌症之间的联系已经吸引了相当大的关注。慢性炎症的机制和分子途径导致CRC发展更详细地讨论在最近的一个评论(85年]。公认,在CRC的发展,炎症性肠病(IBD,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)是主要的危险因素之一。这些风险因素尤为重要的儿童和年轻人不到30岁(86年,87年]。

有充足的证据表明PPAR的角色在炎症过程。PPAR表达式是减少在溃疡性结肠炎(88年]。PPAR已被确认为抗炎分子在炎症性肠病(89年]。老鼠有针对性的中断或PPAR的消除基因在肠道上皮细胞显示增加对葡聚糖硫酸酯钠- (DSS)诱导炎症性肠病(90年]。

巨噬细胞在抗炎效应发挥重要作用在结肠,与PPAR的相关性一直积极研究。它已经表明,小鼠有针对性的PPAR的中断基因在肠道上皮细胞的巨噬细胞也显示增加易感性DSS-induced炎症性肠病(90年,91年),这表明PPAR的一个重要的抗炎作用。

然而,5-aminosalicylic酸(5-ASA)是一种抗炎药广泛用于治疗炎症性肠病。据报道,5-ASA可以绑定并激活PPAR(92年]。绑定5-ASA PPAR受体被发现类似的晶体取向TZD头的罗格列酮组。这些观察表明,通过激活PPAR 5-ASA发挥其抗炎效果途径。基于这些观察,PPAR配体被认为是一群潜在有用的治疗药剂CRC和炎症性肠病93年,94年]。在临床试验中,发现了罗格列酮产生临床和内窥镜缓解溃疡性结肠炎患者的大多数病人尽管本研究受限于其低的患者数量(95年]。

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)也是一群PPAR活化剂。这些代理是一种广泛使用的消炎药和止痛药。这些药物可以抑制环氧合酶(COX)酶[96年),和有chemopreventive效应在各种癌症,包括CRC和胃癌97年,98年]。据报道,非甾体抗炎药在胃肠道癌症的机械化的chemopreventive效应归因于他们激活PPAR的能力。

现在人们普遍认为,PPAR的激活抗炎,可能是一个重要机制和抗癌作用的大多数,如果不是所有Cox抑制剂。例如,姜黄素,一个被普遍认可的饮食代理能力强抑制NF -B和cox - 2,发现激活PPAR在结肠癌通路(99年]。其他cox - 2抑制剂,如吲哚美辛和硫化苏灵大也显示激活PPAR通路(One hundred.]。此外,抑制cox - 2和PPAR的激活可能协同效应抑制某些癌症如胰腺癌的生长(101年]。

考克斯的机制抑制导致PPAR激活不明确,但可能是可能由于得罪NF -B活性,抑制引发和伊诺表达式,或增加生产前列腺素等derivertives 15 d-pgj2 [102年,103年]。

总的来说,这些数据表明,PPAR的激活会产生一个抗癌效应部分通过抗炎作用。

6。PPAR的作用在上皮间充质转变(EMT)和肿瘤入侵

所有恶性肿瘤的转移是一个后续行为,并且经常癌症死亡率的原因。EMT在肿瘤转移中发挥着重要作用。一些蛋白质参与EMT可以利用潜在的预后标记或治疗的目标。

EMT是由多个信号通路(104年]。这个过程从ligand-induced激活酪氨酸激酶受体。的重要配体激活酪氨酸激酶受体可能包括表皮生长因子(EGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(ILGF)和肝细胞生长因子(HGF)。绑定这些配体受体改变加的一些目标基因的功能:downregulation钙粘蛋白基因通过转录因子蜗牛通路;或直接影响细胞粘附和/或细胞骨架动力学。切口、刺猬和NF -还发现了B信号通路参与EMT。

据报道,PPAR促进EMT的ρGTPase-dependent激活ERK1/2在肠道上皮细胞(105年]。RS5444(一种新型第三代thiazolidinedione导数)造成巨大的变化在细胞形态、增加的能动性和减少细胞粘附是非大鼠肠道上皮细胞(里斯)。这些数据表明PPAR小说的影响在信息和cell-matrix交互49]。然而,精确的PPAR的作用和机制调节EMT和癌症转移尚未明确。

7所示。PPAR的作用在血管生成

血管生成中发挥着重要作用的开发和转移所有固体癌症。PPAR的监管作用血管生成已被证实在体外和体内,详细综述了其他地方(48,106年]。PPAR的影响配体在血管生成是双向的,可能取决于细胞类型和具体途径。大多数研究表明,PPAR配体抑制血管生成,但相反结果的报告。例如,15通过upregulation d-pgj2抑制血管生成的胶质瘤,VEGF, Flt-1 (VEGF receptor-1)和Flk / KDR (VEGF受体2)。同一代理也可能通过诱导血管生成刺激血红素oxygenase-1 (HO-1),内皮一氧化氮合酶和低氧factor-1a (HIF-1) [48]。进行的大规模研究将揭示PPAR的角色配体在血管生成在一个特定的癌症。

8。目前临床试验

尽管许多体外和体内数据展示了PPAR的潜在治疗作用配体在许多癌症的临床试验的结果是有限的,PPAR的功效配体在大多数癌症并不令人满意。穷人的结果可能部分与这些临床路径的大多数是负面对患者的治疗效果进行了耐火材料和先进的实体肿瘤,这是出了名的耐火材料大多数可用的治疗方法。

表1列出了一些临床试验的治疗被PPAR不同的人类癌症配体。从这些数据,它可能是更可信的指定PPAR生物改性剂的配体作为一个群体在人类癌症而不是治疗药物。

PPAR受体激动剂一般耐受性良好。主要的不良反应是胃肠道毒性,包括腹泻、呕吐和腹痛44,45]。某些服用tzd、如troglitazone被移除的临床使用,因为严重的副作用。总体来说,这仍然是不确定状态PPAR的一个明确的治疗作用受体激动剂在胃肠道癌症。

9。结论

总之,PPAR的角色CRC是相当有争议的。PPAR配体可能通过PPAR对结肠癌起到治疗作用端依赖和PPAR独立的途径。当前的PPAR的治疗效果配体在结肠癌最优。因此,新PPAR配体是目前正在发展。探索使用PPAR组合疗法配体和其他治疗药物应该受到鼓励。

承认

研究报道综述文章部分支持的香港大学种子基金项目(授予代码:10208191.49710.20600.301.01)。

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