禁食上调PPAR目标基因在大脑和PPAR影响垂体激素的表达依赖的方式

文摘

PPAR是一个lipid-activable转录因子,介导禁食的适应性反应。最近的数据表明大脑PPAR的一个重要的角色在生理功能。然而,它还没有被证明是否PPAR在空腹状态大脑可以被激活。在这里,我们表明,禁食大鼠增加典型PPAR的信使rna浓度目标基因与脂肪酸的氧化(酰coa氧化酶、肉碱palmitoyltransferase-1、中链酰coa脱氢酶)和酮生成(线粒体3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA合成酶)脑下垂体和部分还在额叶皮层和间脑nonfasted动物相比。这些数据强烈表明,禁食激活PPAR在大脑和脑下垂体。此外,垂体催乳激素和促黄体激素-信使rna浓度增加在禁食野生型老鼠老鼠但不缺乏PPAR。proopiomelanocortin和促甲状腺素观察,genotype-specific垂体信使rna浓度的差异。因此,PPAR似乎是参与转录调节垂体激素。

1。介绍

剥夺动物的生存能力在食品需要生化和生理反应缺乏食物。整体代谢反应禁食运作在众多的水平,和过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -属于核激素受体介导的家庭一个禁食的适应性反应。PPAR直接激活nonesterified脂肪酸(NEFAs) [1,2]从脂肪组织中解放出来进入等离子体的分解脂肪的刺激和充当营养状态传感器通过刺激基因的转录参与脂肪酸吸收通过细胞膜,细胞内脂肪酸绑定,过氧化物酶病和线粒体脂肪酸氧化,酮体合成肝糖分解和糖质新生(3]。所有的这些代谢反应是至关重要的将身体燃料利用率从碳水化合物和脂肪在美联储几乎只在禁食脂肪和酮体,维持血糖水平为大脑等组织提供足够数量的葡萄糖。

PPAR表达主要在组织脂肪酸氧化和酶代谢率高的褐色脂肪组织、肝脏、肾脏和心脏3),但也表达了在大脑的不同区域4]。几项研究表明存在大脑PPAR的一个重要的角色在神经保护等生理功能(5禁食期间)和全身葡萄糖稳态的控制(6]。此外,在垂体催乳素基因的特定upregulation PPAR细胞系显示(7)表示一个可能的PPAR的角色在转录调节垂体激素的生产。

直到现在尚不清楚是否PPAR禁食期间大脑确实是激活的。结果表明,PPAR的政府典型PPAR激动剂环丙贝特上调(目标基因如线粒体3-hydroxy-3-methylglutaryl) - mHMG辅酶a合成酶,某种程度上,酰coa氧化酶(ACO)和中等链酰coa脱氢酶(MCAD;(8]),增加脂肪酸氧化的速率在脑匀浆9]。

因此,本研究旨在测试禁食是否会导致PPAR的激活老鼠的大脑。PPAR激活测量典型的PPAR的信使rna浓度测定目标基因如华,肉碱palmitoyltransferase (CPT) 1,中链酰coa脱氢酶(MCAD)和mHMG-CoA合成酶。clofibrate-treated组包括比较禁食与PPAR的影响合成配体激活。进行分析,我们选择额叶皮质,间脑的一部分,和脑下垂体表达PPAR在检测到(4]。我们可以显示重要的PPAR upregulation目标基因尤其是脑下垂体的老鼠。考虑到,PPAR催乳素基因的描述监管在垂体细胞系(7),我们分析可能大脑PPAR的角色在禁食期间垂体激素的调节。为此,我们分析了mRNA的泌乳素浓度,proopiomelanocortin (POMC)、促黄体激素(LH) -:促卵泡激素(FSH)生长激素(GH)和促甲状腺素(TSH)在禁食和美联储PPAR脑下垂体敲除和相应的野生型老鼠。获得的数据显示一个PPAR的参与在转录调节垂体激素。

2。材料和方法

2.1。动物实验

动物都被单独在房间温度控制(Macrolon笼子里C)、相对湿度(50 - 60%),与光(光/暗周期12小时)。所有实验过程描述之后建立实验动物保健和处理指南委员会批准的萨克森-安哈尔特州。男性Sprague-Dawley老鼠,平均初始体重258克(17;SD),被随机分配到三组()。所有的老鼠被喂食商业标准基础饮食(altromin GmbH“altromin 1324年”,拉赫,德国)。标准化食物摄入,饮食限制每日喂食大量的每天22 g。水是可以随意从乳头饮酒者在整个实验。动物服用250毫克/公斤的安妥明1毫升葵花籽油(安妥明组)或同等体积的车辆葵花籽油(对照组和禁食组)每天填喂法一次2小时后光周期的开始。动物禁食组的前36小时禁食杀人。在食物不足,他们获得的水而不是向日葵油填喂法。在第四天的治疗,动物收到最后一个剂量的氯贝酸、向日葵油、和水,分别和7 g的饮食(除了禁食组)和被斩首杀害4小时后在光与乙醚麻醉。血液被收集到肝素化聚乙烯管。大脑被移除和解剖。 For analysis, the pituitary gland, frontal cortex, and the ventral part of diencephalon were used. The liver was excised. Brain and liver samples for RNA isolation were snap-frozen in liquid nitrogen and stored atC。

女性PPAR基因敲除小鼠(129 s4 / SvJae -/ J)和控制相应的野生型小鼠(129 s1 / SvImJ)从杰克逊实验室购买(美国巴尔港)。老鼠从基因型平均初始体重27.4克(1.4;SD)被随机分配到两组。对照组的老鼠(野生型老鼠和PPAR基因敲除老鼠)随意喂食商业标准基础饮食(altromin 1324)。老鼠的禁食组(野生型老鼠和PPAR基因敲除小鼠)前禁食48小时内杀死。老鼠被斩首下光与乙醚麻醉。RNA分析,肝脏和脑下垂体切除,snap-frozen在液态氮,并存储C。

2.2。rt - pcr分析

从组织总RNA隔离和互补脱氧核糖核酸的合成进行了描述(10]。RNA与垂体腺的老鼠,两只动物的组织样本汇集。基因的mRNA表达测量通过实时检测PCR使用SYBR绿色我和转子基因2000系统(Corbett研究,莫特,澳大利亚)中描述(11]。所有引物退火温度对(操纵子生物技术,科隆,德国;表1)是C(例外:鼠标mHMG-CoA合成酶、TSH,C;鼠标肌动蛋白,C)。测定信使rna浓度阈值周期(从每个放大曲线)和扩增效率得到使用软件转子基因4.6 (Corbett研究)。计算相对mRNA使用放大效率和浓度值(12]。管家基因β肌动蛋白是用于规范化。

2.3。NEFA浓度

NEFA在等离子体的浓度决定使用一个酶试剂盒(Wako化学品GmbH,诺伊斯,德国)。

2.4。统计数据

所有实验的数据进行了分析使用一款统计软件统计软件(美国一款统计软件、州立大学、PA)。老鼠实验的治疗效果进行评估的单向方差分析。为重要的F值(),意味着治疗(禁食、氯贝酸)与对照组学生的两两比较以及。治疗效果的老鼠实验分析双向方差分析与分类因素是治疗(空腹),基因型和治疗(禁食)和基因型之间的交互。在所有的实验中,意味着被认为是明显不同的。

3所示。结果

3.1。最后身体重量的老鼠和老鼠

最后老鼠的体重显著影响空腹但不是安妥明治疗(控制:26518 g;禁食:24112 g;氯贝酸治疗:26617 g;的意思是SD,)。最后身体重量的禁食老鼠低于nonfasted(控制)大鼠()。最后老鼠的身体重量显著影响禁食和基因型(野生型控制,26.41.4克;野生型禁食,23.51.5克;PPAR淘汰赛控制,27.81.4克;PPAR淘汰赛禁食,24.41.4克;的意思是SD;)。最后身体重量的禁食老鼠低于non-fasted老鼠();PPAR的最后身体重量基因敲除小鼠高于野生型小鼠()。禁食和基因型之间的相互作用没有影响最终身体重量。

3.2。浓度的NEFA老鼠的等离子体

禁食老鼠NEFA的等离子体浓度高于控制老鼠而安妥明治疗大鼠持平(控制:23437mol / L;禁食:676162;安妥明:21632mol / L;为每个组;)。

3.3。信使rna浓度在老鼠大脑和脑下垂体

说明一个可能的PPAR激活在老鼠大脑通过禁食,我们测量了典型PPAR mRNA的浓度目标基因在额叶皮层、间脑和脑垂体的禁食和non-fasted老鼠。信使核糖核酸的浓度较高的脑下垂体禁食大鼠相比,控制大鼠(;参见图1)。口腔治疗的第三组有合成PPAR的老鼠氯贝酸受体激动剂并没有改变的信使rna浓度在所有大脑区域检查和脑垂体而控制老鼠(图1)。

CPT1A mRNA的浓度代表CPT1[的肝脏广泛表达对碘氧基苯甲醚13),高在禁食大鼠垂体控制老鼠(相比;参见图1)。氯贝酸在治疗大鼠,在额叶皮层CPT1A信使rna浓度较高而控制大鼠(;图1)。信使rna浓度CPT1C,大脑特定的同种型CPT1 [14),高在禁食大鼠垂体控制老鼠(相比;图1)。安妥明治疗并没有改变mRNA的浓度相比,所有的大脑区域检查和脑垂体CPT1C控制老鼠(图1)。MCAD信使rna浓度较高的脑下垂体禁食大鼠相比,控制大鼠(;图1)。安妥明治疗并没有改变mRNA MCAD浓度在所有研究组织(图1)。在禁食和氯贝酸处理老鼠,信使rna LCAD浓度较高的额叶皮层和脑垂体比控制大鼠(;图1)。

mHMG-CoA合成酶信使rna浓度更高的额叶皮质,间脑,脑垂体的禁食和安妥明治疗相比,控制大鼠(;图1)。

禁食倾向于增加PPAR的信使rna浓度相比,脑垂体nonfasting (;图1)。氯贝酸治疗没有改变mRNA PPAR的浓度在所有的大脑区域检查和脑垂体而控制老鼠(图1)。

3.4。信使rna浓度在大鼠肝脏

在肝脏,mRNA的浓度,CPT1A LCAD, PPAR在禁食高于在控制大鼠(;图2)。安妥明治疗大鼠的肝脏,信使rna浓度的配电网,CPT1A, MCAD, LCAD mHMG-CoA合成酶是高于控制大鼠(;图2)。

3.5。信使rna浓度PPAR的脑下垂体敲除小鼠和野生型

阐明PPAR的可能作用在野生型和PPAR垂体激素的表达基因敲除小鼠禁食48小时。在脑下垂体,PPAR目标基因算法中没有显著增加小鼠禁食而non-fasted老鼠的基因型(图3)。禁食导致增加mHMG-CoA合成酶信使rna浓度在野生型小鼠垂体(;参见图3)。禁食还增加PPAR mHMG-CoA合成酶信使rna基因敲除小鼠,但这种效应小于观察野生型小鼠(;图3)。为垂体mHMG-CoA合成酶,倾向于相互作用的基因型和禁食()。相比之下,mRNA水平的配电网和mHMG-CoA合成酶也以小鼠的肝脏。肝脏在PPAR ACO信使rna浓度较低比野生型小鼠(淘汰赛),但并没有增加在禁食两基因型(图48小时3)。肝脏mHMG-CoA合成酶增加在禁食野生型老鼠但不是PPAR的基因敲除小鼠,PPAR较低比野生型小鼠基因敲除小鼠(;参见图3)。有显著交互作用的基因型和禁食肝脏mHMG-CoA合成酶mRNA ()。

接下来,我们分析了mRNA的泌乳素浓度,POMC, LH,FSH、GH和TSH脑垂体禁食和non-fasted野生型和PPAR基因敲除小鼠。mRNA在脑下垂体催乳素的浓度比non-fasted高禁食野生型小鼠(;参见图4)。在PPAR基因敲除小鼠,禁食导致减少泌乳素mRNA浓度(;参见图4)。催乳素mRNA野生型和PPAR的浓度敲除小鼠控制(美联储)没有差别。脑下垂体催乳素mRNA浓度,有一个相互作用的基因型和禁食()。

信使核糖核酸的浓度在禁食的脑垂体是高于POMC non-fasted老鼠的基因型(;参见图4)。POMC mRNA在禁食PPAR浓度较高基因敲除小鼠比禁食野生型小鼠(;参见图4)。POMC mRNA水平没有区别non-fasted群体间基因型。

禁食导致mRNA的LH浓度的增加在野生型垂体(老鼠但不是PPAR基因敲除小鼠(图4)。对韩信使rna浓度,倾向于相互作用的基因型和禁食()。FSH信使rna浓度在禁食的脑垂体是高于non-fasted老鼠的基因型(;参见图4)。对GH信使rna浓度,观察所有四组之间无显著差异的老鼠(图4)。

禁食导致TSH的显著下降信使rna在野生型和PPAR脑下垂体基因敲除小鼠(;图4)。此外,TSH信使rna在PPAR水平较低基因敲除小鼠比相应的野生型小鼠(集团;参见图4)。

4所示。讨论

本研究旨在探讨空腹PPAR的表达的影响目标基因的老鼠的大脑。正如所料,食物不足36个小时导致相当大的老鼠的体重损失。从脂肪组织动员甘油三酯禁食而且造成NEFA在等离子体的浓度的增加而降固醇酸治疗并没有改变等离子体NEFA浓度的老鼠。

在这项研究中,我们可以首次证明36小时禁食大鼠移植mRNA的浓度,CPT1, MCAD, LCAD,在脑垂体和mHMG-CoA合成酶,部分,也在大脑的额叶皮层和间脑。所有的酶是典型的PPAR目标基因或PPAR响应基因(LCAD;综述了在3]),这些基因在禁食期间的观察upregulation强烈表明PPAR激活大脑在食物不足。这一发现支持可耐福的假说等。6],PPAR禁食期间激活大脑是至关重要的。

它已经表明,PPAR也表示在不同的大脑区域,而且也与ACO表明,与脑组织中过氧化物酶病β氧化被PPAR监管(4,15]。虽然人们普遍认为肝脏供应大脑和酮体glucose-replacing燃料,例如,禁食期间,它已经表明,脂肪酸氧化的大脑和孤立的星形胶质细胞(9,16)和培养的星形胶质细胞能够合成酮体从脂肪酸16)假设星形胶质细胞可能为神经元提供glucose-replacing燃料体内酮体。支持这个假设我们发现基因参与β脂肪酸的氧化(ACO, CPT1 MCAD, LCAD)和mHMG-CoA合成酶与酮生成调节在禁食在老鼠大脑和脑下垂体。

中PPAR目标基因在大脑分析,mHMG-CoA合酶被禁食调节最强。关于大脑不同区域测试,upregulation PPAR在脑垂体响应基因一般是强于在额叶皮层和间脑。mHMG-CoA合成酶和LCAD唯一PPAR响应基因被安妥明治疗显著调节大脑,与额叶皮层的强烈影响脑下垂体和间脑紧随其后。这些不同的相对强度upregulation大脑的三个区域观察到禁食和安妥明治疗表明,额叶皮质的不同反应,间脑,脑下垂体在禁食可能不是由于PPAR的不同表达水平。

一般来说,在PPAR禁食的效果响应基因在大脑明显强于安妥明治疗。相反,在肝脏,upregulation安妥明这些基因是强大得多的比禁食大鼠治疗。这种差异可能反映了不同的PPAR访问受体激动剂到大脑。它已经证明了一类可以访问大脑,但他们慢慢地穿过血脑屏障9,17]。在禁食期间,水解甘油三酯的脂肪组织刺激导致增加等离子NEFA然后激活PPAR的浓度在肝脏。我们建议PPAR的观察到激活禁食是通过在大脑的强劲增加NEFA禁食大鼠的血浆浓度。它已经证明了循环NEFA中央神经系统的访问通常是他们的血浆浓度成正比18]。因此,尽管,PPAR安妥明,NEFA有效受体激动剂(19),PPAR激活的NEFA发布在禁食比口头管理安妥明。

发布在禁食也上调PPAR NEFA在肝脏转录(20.),也可以观察到大鼠禁食36小时在这个研究。在大脑中,PPAR略而不显著()差异只有在脑垂体与upregulation模式对应的目标基因也是最强的。氯贝酸治疗大鼠并没有改变mRNA PPAR的浓度在协议与其他研究表明,PPAR吗激活PPAR的一类不一定上调表达(21,22]。

在大鼠的肝脏,弱甚至没有upregulation PPAR响应基因后36小时内禁食。这是与数据显示,信使rna的PPAR浓度一致目标基因在大鼠的肝脏调节禁食24小时以后,但降低后更长的禁食时间控制水平(23]。在初步实验中,我们分析了PPAR的表情目标基因在大脑的大鼠禁食24小时。有趣的是,upregulation PPAR目标基因在大脑禁食24小时以后远远弱于36小时后禁食(数据未显示)表明PPAR的激活大脑是延迟相比,在肝脏。关于这一次的PPAR依赖进一步的实验激活的大脑和肝脏可能有助于解释这一现象。

如前所述,PPAR的催乳素基因被激活证明了在大鼠垂体瘤细胞系和报告基因化验(7]。因此,我们的研究结果与禁食大鼠促使我们调查是否PPAR激活后禁食参与监管在脑垂体激素的生产。禁食导致upregulation脑垂体mHMG-CoA合成酶的指示PPAR野生型老鼠激活。然而,PPARmHMG-CoA合成酶基因敲除小鼠信使rna浓度增加后禁食强大,但在野生型老鼠。相比之下,upregulation mHMG-CoA合成酶的野生型小鼠的肝脏空腹不能观察到PPAR的肝脏基因敲除小鼠PPAR指示端依赖监管mHMG-CoA合酶在肝脏。因此,额外的机制似乎参与upregulation mHMG-CoA合成酶mRNA的脑下垂体在禁食。它已经表明,在骨骼肌PPAR/可以弥补缺乏PPAR在脂肪酸体内平衡调节饥饿(24]。自从PPAR/在大脑中表达的也是无所不在地4)是可能的,它可以补偿至少部分PPAR的缺乏介导upregulation mHMG-CoA合成酶的PPAR的大脑基因敲除小鼠禁食。这一事实没有upregulation,观察到肝脏和脑下垂体的老鼠禁食48小时是一致的边际upregulation配电网中观察到老鼠后36小时禁食,归因于增加禁食时间23]。

几个基因的信使rna浓度分析垂体激素在野生型和PPAR基因敲除小鼠显示,催乳素基因mRNA调节1.3倍于野生型老鼠在斋戒禁食PPAR下调约50%基因敲除小鼠。因此,我们的数据显示,首次被PPAR催乳素基因转录调控体内和支持的结果Tolon et al。7]。他们表明,大鼠泌乳素启动子被PPAR刺激通过一种机制不同于一般PPAR的描述目标基因涉及PPAR的交互/ RXR异质二聚体与PPRE复杂(7]。

除了催乳激素,也LH观察mRNA genotype-dependent回应禁食。LH的up-reguation 1.5倍信使rna浓度在野生型小鼠禁食PPAR没有被观察到基因敲除小鼠(值交互的治疗(禁食)和基因型:.053)。这表明PPAR也可能参与调节LH吗表达在脑垂体禁食。禁食也导致垂体FSH的增加1.4倍信使rna浓度;然而这种效应观察在野生型和PPAR基因敲除小鼠表明PPAR没有参与FSH的监管信使rna在禁食期间老鼠。

POMC信使rna浓度更高的PPAR在脑下垂体淘汰赛比野生型老鼠并诱导的基因型在禁食。POMC,多功能前体蛋白的生物活性肽,在垂体和下丘脑产生。有趣的是,最近在美联储状态描述,下丘脑POMC mRNA在PPAR浓度也高比野生型小鼠基因敲除;然而这是表达下调两基因型(在24小时禁食6]。这个POMC mRNA在禁食的不同的行为可能是由于POMC表达式在下丘脑和垂体由独立的控制增强剂(25]。

在禁食期间,信使rna的TSH浓度减少在脑下垂体的野生型和PPAR吗基因敲除小鼠。Downregulation TSH的是一个系列的一部分hypothalamic-pituitary-thyroid轴的变化(26]。有趣的是,TSH信使rna浓度较低的老鼠缺乏PPAR比野生型老鼠指示PPAR的角色TSH的监管应该在未来的研究分析。

5。结论

总之,本研究的数据显示,首次禁食大鼠移植典型PPAR目标基因在额叶皮层、间脑和脑下垂体。这强烈表明,释放游离脂肪酸从脂肪组织激活PPAR在能量限制不仅在肝脏还在大脑。除了大脑PPAR的可能作用监管的酮体合成似乎也参与控制垂体激素的生产。因此,对于众多的基因受PPAR,不仅PPAR激活的肝,还PPAR的激活大脑似乎是一个重要的步骤在采用禁食。

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