过氧物酶体Proliferator-Activated受体受体激动剂:他们增加心血管疾病的风险?

文摘

心血管疾病发病率和死亡率的主要原因有2型糖尿病的人。的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)受体激动剂对葡萄糖和脂肪代谢有重要作用。噻唑烷二酮类)主要是PPAR受体激动剂,它们的主要好处似乎是糖尿病并发症的预防改善血糖控制和血脂。最近,罗格列酮的心血管安全性问题被带到中心舞台在元分析和临时的分析试验记录。目前的证据表明罗格列酮在心肌缺血的风险大于安慰剂,二甲双胍或磺酰脲类药物。本文探讨PPAR激动剂的作用机制和相关临床和实验室结果出版的文献。此外,这个评论文章试图讨论一些服用tzd有关关联的分子机制治疗和非传统的心血管风险。

1。介绍

糖尿病已成为全球负担,世界卫生组织(世卫组织)估计患病率超过3亿人到2025年。糖尿病是与2 - 4倍的风险增加发展中不稳定性心绞痛和心肌梗死(MI)后续增加死亡率和发病率1,2]。内皮炎症、血脂异常、液体潴留、水肿等发挥作用的重要因素增加糖尿病患者的心血管风险。

PPAR受体激动剂有几个代谢活动可以显著影响心血管疾病的风险。罗格列酮和吡格列酮是PPAR受体激动剂,改善血糖控制和已被证明对可能的心血管益处。然而,最近研究表明罗格列酮与心衰的风险增加有关,急性心肌梗死(AMI)心血管并发症和死亡的结果(3,4]。PPARs属于核受体超家族。他们配体依赖性转录因子是调节目标基因的转录形成与类维生素a X受体(RXR)形成和绑定到特定的PPAR响应元素(ppr)在目标基因的启动子区域5]。三个已确定受体亚型,PPAR,PPAR和PPAR。他们协调不同的对血管壁的影响,肝脏、脂肪组织和骨骼肌(表1)[6- - - - - -8]。

服用tzd减少胰岛素抵抗,增加外周葡萄糖的使用,减少肝脏葡萄糖输出结果改进总体血糖控制。此外,PPAR配体对血浆脂质产生有益的影响。罗格列酮和吡格列酮增加血清高密度脂蛋白(HDL)水平和反向胆固醇运输。吡格列酮也会降低血浆甘油三酯水平显著(6- - - - - -9]。吡格列酮比罗格列酮对甘油三酸酯有更有利的影响,尽管这一发现的临床影响尚不清楚,似乎无关紧要的临床实践10,11]。吡格列酮的微分作用机制和罗格列酮对血清脂质PPAR可能来自不同程度的选择性。罗格列酮作为PPAR行为更多的选择性吡格列酮受体激动剂,有一些额外的PPAR受体激动剂活性(12- - - - - -14]。吡格列酮之间的差异和罗格列酮仍然未知,可能由于机制相关的动力学特性和基因多效性的分子。还需要进一步的研究来更好地理解机制差这些药物对脂质代谢的影响,这些影响的意义而言,预防心血管疾病。PPAR“脱靶”信号仍有可能,需要进一步说明。

2。PPAR受体激动剂对心血管疾病的影响

吡格列酮影响回归的血管内超声冠状动脉阻塞前瞻性评估(潜望镜)旨在比较Glimepride的影响与吡格列酮对2型糖尿病患者动脉粥样硬化。它表明,吡格列酮显著降低这些患者的动脉粥样硬化的发展速度(15]。同样,积极研究吡格列酮(前瞻性临床试验在macroVascular事件)是一个大规模的前瞻性临床试验检查服用tzd对心血管的影响结果。5238年的安慰剂对照研究2型糖尿病患者在基线和重大macrovascular疾病,病人被随机分为pioglitazone-treated或安慰剂组。在这项研究中,吡格列酮显著降低次要终点(全因死亡率、非致死性心肌梗死(MI)和中风;风险比,0.84;)[16]。pioglitazone-treated组血脂也显示出显著变化(增加高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯下降)。然而,在前瞻性研究中,吡格列酮增加心力衰竭的发病率相对风险的1.5% ()。因此,潜在的不必要的心脏影响进一步需要谨慎和严格的临床评估,因为它们可能掩盖了任何受益于行动对血脂和炎症。同样,一个临时的结果分析评价罗格列酮对心脏的结果和调节血糖的糖尿病(记录)的研究旨在评价罗格列酮对心血管发病率和死亡的影响大约有4500患者显示出了极大的心力衰竭的风险(风险比2.15;从1.30到3.57,95%置信区间)在那些分配给罗格列酮组与二甲双胍和磺酰脲类相比。它并没有显示出任何提高AMI (17,18]。

患者TZD单一疗法或结合其他代理在慢性心力衰竭(CHF)的风险增加。这与罗格列酮仅被风险增加。明显与瑞士法郎风险仍与罗格列酮治疗的患者即使在患者没有瑞士法郎的历史。此外,服用tzd治疗,似乎仅限于罗格列酮,与风险增加有关AMI与其他口服降血糖药的用户组合。罗格列酮单药治疗和联合治疗增加死亡的风险与其他口服降血糖药的联合疗法相比(图1)[19]。同样,糖尿病进展结果试验结果(采用)显示不同的不良事件与罗格列酮在接受单药治疗的患者;二甲双胍;格列本脲虽然在总体死亡率没有显著差异在三组之间。罗格列酮组也显著相关的水肿和循环比是利尿剂的使用二甲双胍格列本脲和更高水平的低密度脂蛋白胆固醇虽然死亡率相似,还有其他在统计上有显著差异的三种药物内的不良结果。罗格列酮与瑞士法郎相关显著,水肿,低密度脂蛋白相比,二甲双胍和格列本脲(图2)。各种研究相比,罗格列酮和吡格列酮治疗结果的差异(表2)[19- - - - - -23]。广泛地说,吡格列酮有更好的整体临床和实验室结果与罗格列酮相比。然而,一个常见的限制是一个高退出率的病人在这些研究中。

完整的PPAR的不利影响受体激动剂强化需要识别额外的治疗,改善胰岛素敏感性,治疗高脂血症除了降低血压。在这方面,几行临床证据支持使用两个血管紧张素受体阻滞剂(arb)、替米沙坦和irbesartan,治疗高脂血症和胰岛素抵抗24]。仅在持续的替米沙坦,结合雷米普利全球端点试验(ONTARGET),主题与增加心血管事件的风险被随机分配接受替米沙坦,雷米普利,或替米沙坦和雷米普利,在同伴替米沙坦ACE-Intolerant随机评估研究对象与心血管病(超越)试验中,受试者不能容忍ACE抑制剂是随机替米沙坦或安慰剂(25]。这项研究包括5926名参与者被随机分配到替米沙坦80毫克/天()或安慰剂()。的复合主要终点是心血管死亡、心肌梗死、中风或因心力衰竭住院治疗。次要结果排除心力衰竭。平均随访是56个月26]。没有差异的主要复合终点心血管死亡、心肌梗死、中风,或进入医院心脏衰竭。这些研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)可能仍是首选由于更大的支持证据。

3所示。PPAR和心血管事件

PPAR通过调节蛋白质的表达参与运输和β游离脂肪酸的氧化(远期运费协议)中起着举足轻重的作用在调节脂质和糖代谢(27]。广泛用于治疗高甘油三酯血症,一类是弱PPAR的活化剂。他们降低甘油三酸酯水平循环通过增加脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性水解甘油三酸酯(28]。PPAR受体激动剂增加LPL基因表达和调控Apo -ⅰ和A-II合成高密度脂蛋白的主要载脂蛋白分数在肝脏,导致增加血清HDL水平(29日,30.]。大型临床试验的数据表明,一类减少心血管疾病的风险,尤其是高危人群。退伍军人事务部的高密度脂蛋白InterventionTrial (VA-HIT)、二甲苯氧庚酸显著降低冠心病(CHD)相比死亡率降低41%,糖尿病患者接受标准治疗(31日]。在赫尔辛基心脏研究(美国卫生和公众服务部)、二甲苯氧庚酸在整个研究人群冠心病的风险减少了34%。冠状动脉疾病(CAD)事件发生在3.4%和10.5%二甲苯氧庚酸和安慰剂治疗的糖尿病患者,分别,但这种差异没有达到统计学意义(32,33]。类似地,非诺贝特干预和事件降低糖尿病(领域)研究中调查了9795年非诺贝特对心血管风险的影响2型糖尿病患者。非诺贝特引起心血管事件总数减少11%。这些研究表明,PPAR受体激动剂可能是有益的在临床情况下(34]。

多项研究表明,吡格列酮增加血清脂蛋白胆固醇和降低甘油三酯,有利的血脂水平和吡格列酮比罗格列酮对2型糖尿病患者(13,35]。值得注意的是,斯扎帕里等人表明,吡格列酮治疗12周显著增加Apo-AII 7.7% (35]虽然秦等人表明,吡格列酮刺激Apo-AI通过PPAR在HepG2细胞的生产α激活(12]。他们还表明,吡格列酮增加apoA-II合成和mRNA表达HepG2细胞。这些发现支持这一概念,吡格列酮增加apoA-I apoA-II PPAR绑定。

4所示。服用tzd和非传统的心血管危险因素

建立一个可能的吡格列酮的作用和罗格列酮在预防心血管疾病在临床实践中出现的主要问题。小说兴趣发展非常规心血管风险因素,包括炎症、同型半胱氨酸(HCT)和脂蛋白(Lp (A))。近年来它已经被证实在动脉粥样硬化炎症有致病作用。几项研究PPAR的抗炎特性描述和PPAR受体激动剂最终抑制动脉粥样硬化通过减少多种炎症介质的表达参与激活巨噬细胞和血管平滑肌细胞增殖(表(VSMCs)3)。再次,PPAR的可能性“脱靶”信号存在于这些研究的几个描述PPAR的抗炎症作用。明确区分这些属性是否通过PPAR介导或PPAR不是建立在这些研究中所描述的表3。几项研究已经提出了一个可能的预测Lp (a)之间的联系,胸主动脉粥样硬化和中风。半胱氨酸atherothrombotic事件似乎是一个独立的因素在糖尿病和非糖尿病的患者。吡格列酮治疗2型糖尿病和代谢综合征在12个月内提供Lp (a)浓度明显下降,尽管相当中立的罗格列酮+二甲双胍组合;HCT罗格列酮+二甲双胍组显著减少后12个月(36]。同样,罗格列酮减少Lp (a)尽管在纤维蛋白原显著增加(37]。

5。未来的研究

心血管其个人PPAR激动剂的比例是不完全清楚。记录的数据分析研究的结果显示,增加心脏衰竭的风险相比,罗格列酮组与二甲双胍和磺酰脲类。它并没有显示出任何提高AMI (17,18]。这些结果表明增加心脏毒性作用与罗格列酮的使用。此外,任何潜在的antiatherosclerotic好处必须加以权衡瑞士法郎的风险增加。一些正在进行的研究可能提供更多的信息包括旁路血管成形术2血管再生调查糖尿病(BARI-2D)这是一个随机试验研究比较insulin-stimulating药物和药物,糖分会让身体在2型糖尿病患者使用胰岛素和冠状动脉疾病59]。另一个正在进行的研究是控制糖尿病心血管风险行动研究(协议)。这是一个临床试验的2型糖尿病患者的基线糖化血红蛋白水平低于7.5%,高危心血管疾病事件由于心血管疾病的危险因素或以前的心血管疾病。协议研究是检查是否积极血糖降低使用各种策略防止心血管疾病事件在2型糖尿病患者为了支持未来老年人糖尿病管理临床指导方针。目前,没有PPAR受体激动剂临床批准在当下,但是他们可能是有益的治疗心血管疾病和提高总体心血管风险评估。

正在进行二期临床试验的gw - 501516, PPAR受体激动剂的潜在的治疗血脂异常由葛兰素史克和配体很快被释放。gw - 501516可能是一个合适的替代治疗心血管疾病和提高总体心血管风险评估。有趣的是,GW501516抑制IL-6-mediated肝细胞通过抑制STAT3(急性期反应60]。

6。结论

本文研究结果综述表明,PPAR激动剂的机制有一个优秀的葡萄糖和脂质控制对血管的影响,肌肉和脂肪组织。体外研究也显示其影响通过改善血脂,维持正常,抑制多种炎症介质,HCT, Lp (a),防止动脉粥样硬化的进展。然而,当临床试验进行了综述,并不能反映非常有益的行动在细胞和动物模型。罗格列酮表明影响心脏衰竭,死亡率和血脂异常。吡格列酮与由于水肿增加心脏衰竭的风险。此外,吡格列酮可以减少心血管疾病的风险建立了动脉粥样硬化血管疾病患者。吡格列酮也有利对血脂的影响通过刺激apoA1生产,因为它有一些额外的PPAR活动。一个更大的人口研究需要了解PPAR激动剂antiatherogenic属性。然而,他们的负面影响应该纳入考虑。

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