过氧物酶体Proliferator-Activated受体在糖尿病肾病

文摘

糖尿病肾病终末期肾病的主要原因,在世界范围内的发病率日益加大,尽管强化治疗方法(如糖尿病患者的血糖和血压控制。需要新的治疗策略来预防糖尿病肾病的发病。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核转录因子在脂肪和葡萄糖homeostases发挥了重要的作用。这些代理可能会防止糖尿病肾病的进展,因为PPAR激动剂改善血脂异常和胰岛素抵抗。此外,来自小鼠模型的数据表明,PPAR激动剂也有独立renoprotective影响通过抑制炎症,氧化应激,lipotoxicity,激活肾素-血管紧张素系统。本文从临床和实验研究总结了数据关于PPARs与糖尿病肾病的关系。的治疗潜力PPAR受体激动剂治疗糖尿病肾病也进行了讨论。

1。介绍

2型糖尿病的发病率和患病率(DM)增加全球自1980年代以来,这个估计在未来继续上升(1,2]。糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症,代表的一个主要挑战现代肾脏学作为终末期肾脏疾病的最常见原因,占大约40%的新病例(3,4]。日益流行的糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病已经成为全世界的一个主要卫生问题,和新的治疗策略迫切需要防止糖尿病肾病。

过氧物酶体proliferator-activated受体配体依赖性转录因子(PPARs)属于核激素受体超家族。他们最初是克隆从啮齿动物肝脏而筛查过氧物酶体增殖的分子介质(5,6]。三个亚型(PPAR克隆,PPAR/,PPAR)和特征。都有一个独特的表达模式和配体结合的特异性,以及独特的代谢功能(7]。PPARs调节不同的细胞功能,包括脂肪酸代谢,脂肪细胞分化、炎症、动脉粥样硬化,和细胞周期8- - - - - -11]。PPAR脂类代谢中起着重要的作用在几个组织包括肝脏和肾脏12]。PPAR/与结肠细胞生存和致癌作用[13)和最近涉及线粒体生物起源的重要调节器和随后在骨骼肌脂质代谢14]。PPAR在脂肪生成中起着关键作用,其激活的thiazolidinediones噻唑烷二酮类)改善胰岛素敏感性通过这个角色在脂肪细胞的分化15]。因此,服用tzd被广泛用作口服抗糖尿病的药物在2型糖尿病患者15,16]。很明显,还需要大量的实验和临床研究来澄清PPAR的角色全身生理和病理生理学的各种疾病,如糖尿病、肥胖、高血压、动脉粥样硬化和癌症。

除了证明生理角色,几个临床与实验研究涉及PPARs在糖尿病肾病的发病机制。本文总结了这些临床和实验数据与特定关注PPAR调节器在糖尿病肾病的治疗潜力。

2。PPARs结构

PPAR最初发现在老鼠cDNA图书馆1990年(6),此后三PPARs克隆:PPAR,PPAR/,PPAR(图1(一))[7]。PPAR信使rna有三个剪接形式来源于单个基因在人类[17]。没有PPAR的剪接变体或PPAR/信使rna。两个PPAR蛋白亚型源于三种PPAR的翻译信使rna产生PPAR1,2 (18),与PPAR1和PPAR3 mrna引起相同的蛋白质,PPAR1。PPAR2是较大的两个亚型,有额外30 n端氨基酸。由于不同的促进剂使用,PPAR1和PPAR2有不同的表达模式19]。

所有PPARs拥有四个领域类似发现在其他核激素受体(5,20.):一个NH2-terminal ligand-independent transactivation域(激活函数1 (AF-1)),负责监管PPAR活动(A / B域)21,22];70个氨基酸的dna结合域(两个锌指)(DBD C域);代数余子式的对接域(D域);COOH-terminal区域包含配体结合域(精神的小黑裙)和AF-2域(E / F域)。DBD和小黑裙是三PPARs中大约有70%同源。

3所示。PPAR配体

PPARs ligand-activated转录因素属于核激素受体超家族,即调制目标基因的转录取决于配体受体的绑定。PPARs形式形成与9-cis视黄酸受体,X受体(RXR类维生素a)。激活的PPAR: RXR形成了PPAR配体和/或RXR配体受体的构象变化。这反过来允许形成结合PPAR负责元素包含序列AGGTCANAGGTCA在目标基因的启动子区域,从而调节基因转录(图1 (b))。

许多配体包括天然和合成化合物已确定为每个PPAR同种型功能(细胞transactivation效率)和体外相互作用分析(8,23]。不同的氨基酸序列在每个PPAR的小黑裙配体特异性提供分子依据。每个PPAR可以容纳几个结构不同的配体由于配体结合的大口袋(24]。PPAR不饱和脂肪酸结合亲和力最高的三个亚型(25- - - - - -28]。天然配体PPAR还包括油酸等不饱和脂肪酸、亚油酸酯,eicosapentaenori和花生四烯酸,15 dpgj2 [8,23,29日,30.]。TZD化合物如troglitazone(是第一个代理市场上的这门课,但由于肝毒性)取消了,ciglitazone,吡格列酮,罗格列酮作为合成PPAR配体通过激活的受体,促进脂肪细胞的分化23,31日- - - - - -35]。Termisaltan,血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂(ARB),最近被PPAR绑定和降低血糖水平36,37]。

4所示。PPARs分布在肾脏

表达的三个PPAR亚型已经检查了在许多物种包括非洲爪蟾蜍,老鼠,老鼠,兔子,和人类。PPAR主要表现在组织表现出高分解率的脂肪酸如脂肪组织、肝脏、心脏和骨骼肌38,39]。PPAR/是广泛表达,而PPAR吗白色和褐色脂肪组织中高度表达,存储大量的脂肪酸,和其他选定的组织在低水平,如心脏,肝脏,免疫细胞(单核细胞和巨噬细胞),胎盘和结肠40- - - - - -42]。

所有三个PPARs表达在肾脏38,41- - - - - -43]。PPAR信使rna已经证明肾髓收集管和盆腔膀胱上皮的(44),以及在孤立的肾小球和培养的系膜细胞45,46]。PPAR和1,但不2、蛋白质在肾组织中发现了免疫印迹分析,而免疫组织化学分析显示PPAR和1蛋白在细胞核肾小球系膜细胞和上皮细胞的近端和远端小管,亨利循环,髓收集管道,和肾血管的内膜/媒体47]。大量的PPAR也被发现在近端肾小管细胞,肾脂质代谢被PPAR高度管制(48]。相比之下,PPAR,PPAR蛋白高表达在肾元段,主要在收集管,暗示PPAR在系统的水、钠潴留49,50]。

5。实验研究(动物)

PPAR是最好的特征的PPAR亚型在糖尿病动物模型。第一个证据可能renoprotective PPAR的效果受体激动剂是15年前,TZD复合troglitazone降低尿白蛋白排泄,降低血压在肥胖Zucker老鼠(51]。之后进一步研究还显示TZD的有益影响化合物在1型和2型糖尿病肾损伤动物模型,总结如表1(50,52- - - - - -60]。一些实验研究还显示PPAR相似或更好的防止糖尿病肾病受体激动剂如TZD、结果与其它renoprotective剂如肾素-血管紧张素系统阻断剂。

PPAR肾近端小管中高度表达,有助于保持持续的能源生产和消耗平衡肾脏(61年]。PPAR的作用在肾皮质脂质代谢时展示了PPAR的激活由氯贝酸诱导的表达氧化的酶(62年]。在db/db2型糖尿病小鼠(63年和Zucker糖尿病大鼠64年),PPAR治疗催化剂,非诺贝特,改善尿白蛋白排泄率和肾小球系膜扩张。这些实验研究表明PPAR受体激动剂作为糖尿病肾病可能有用的治疗药物。

6。人体临床试验

几个PPAR的临床试验受体激动剂进行了在过去的十年里,一起确认renoprotective PPAR的行动(表2)[65年- - - - - -79年]。PPAR受体激动剂、TZD、获得批准用于治疗代理人在2型糖尿病患者血糖控制,从而有效预防2型糖尿病肾病。吡格列酮的有益作用在尿白蛋白排泄也演示了在大型、多中心的干预研究,相比一般的有效性和安全性的TZD代理其他口服抗糖尿病的代理在2型DM患者1年。二甲双胍吡格列酮或治疗糖尿病药是给639 -随机患者已经收到磺酰脲类(72年]。虽然两方案可比对血糖控制的影响,尿白蛋白排泄组中降低了15%吡格列酮和二甲双胍组增加了2%。在另一项研究来自同一个小组drug-naive 2型DM患者,吡格列酮显著降低尿白蛋白排泄,而二甲双胍没有效果。吡格列酮的类似的随访研究表明,政府在这些患者曾接受二甲双胍治疗与尿白蛋白排泄减少10%,而另一个TZD化合物,格列齐特,导致增加了6%74年]。综上所述,这些数据来自两个大型和小型临床研究表明,PPAR受体激动剂在糖尿病肾病产生有益的影响相对于其他抗糖尿病的代理。

应该注意的是,PPAR受体激动剂可能造成心脏衰竭由于水潴留有关。最近的临床试验患者的糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG)显示,罗格列酮,降低糖尿病的发病,也减少了肾脏疾病的发展;然而,增加心脏衰竭的不利风险,相比,雷米普利(79年]。因此,PPAR受体激动剂应该使用只有密切监测量保留患者的心脏危险因素。

临床证据也表明PPAR的有益作用配体在糖尿病肾病。治疗2型糖尿病危害血脂异常与二甲苯氧庚酸、antidyslipidemic代理和PPAR催化剂,稳定尿白蛋白排泄率(80年,81年]。此外,在2005年的一次大型随机对照试验确定长期非诺贝特治疗显著降低蛋白尿的进展率2型DM患者(82年]。虽然不广泛,这些临床数据表明PPAR的治疗效果受体激动剂预防糖尿病肾病。

6.1。PPAR的影响配体在糖尿病肾病

但是。改善高血糖

糖尿病控制和并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究表明)认为高血糖对代谢途径的副作用的主要原因长期并发症如糖尿病肾病(83年,84年]。服用tzd的新类口服抗糖尿病的药物广泛应用改善胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖在2型糖尿病患者85年- - - - - -87年]。因为改善高血糖的患者可以预防糖尿病肾病的发展和进步,服用tzd潜在保护剂在2型糖尿病肾病患者和动物模型由于其insulin-sensitizing行动66年]。

6.1.2。降低血压有或没有改善胰岛素抵抗

高血压是常见的导致肥胖和胰岛素抵抗88年]。服用tzd有可能的抗高血压效应通过改善胰岛素抵抗,因为胰岛素敏感性与血压水平在糖尿病动物和病人(50,89年- - - - - -92年]。另一方面,PPAR配体可以直接影响血管功能,因为它们表达内皮细胞和血管平滑肌细胞(VSMCs) [93年- - - - - -95年]。事实上,吡格列酮降低5/6进行肾切除手术高血压大鼠的血压,和与胰岛素抵抗相关的效果不96年,97年]。服用tzd的证明抗高血压效应可能涉及血管舒张药的释放一氧化氮和前列腺素等(98年),减少脂肪酸的水平,和/或修改的血管活性的多肽合成包括endothelin-1 [47]。最近,PPAR表达下调血管紧张素ⅱ1型受体的表达和血管平滑肌张力降低,从而减少血管收缩性(99年]。虽然底层功能的机制尚不清楚,PPAR表达可能导致血压调控通过多种机制。

6.2。Renoprotective PPAR的影响配体由于机制除了血糖水平的变化

TZD治疗改善肾功能异常链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠,一个1型糖尿病模型,在不改变血糖水平(54,56]。这些发现表明,PPAR的保护作用配体在diabetes-induced肾功能不全是独立的insulin-sensitizing财产。多个生化机制被提出,试图解释在糖尿病、高血糖的副作用和PPAR的影响配体在每个这些机制是下面讨论。

6.2.1。改进DGK-DAG-PKC通路的激活

的甘油二酯- (DAG)蛋白激酶C (PKC)细胞外signal-regulated激酶(ERK)途径是增强high-glucose条件下和肾小球系膜细胞培养中孤立从链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠(One hundred.- - - - - -103年]。在这些动物中,troglitazone改善糖尿病危害在肾小球滤过率增加,尿白蛋白排泄,mRNA的表达细胞外基质(ECM)蛋白质(纤连蛋白和IV型胶原蛋白)和转化生长因子-(TGF -)不改变血糖水平(56]。这些发现提供了第一个证据,PPAR配体可以保护肾小球功能独立于insulin-sensitizing行动。high-glucose条件下和在孤立系膜细胞培养中从糖尿病大鼠肾小球,这是证实,服用tzd抑制DAG的积累及其后续PKC-ERK通路的激活。此外,另一个TZD,吡格列酮,也防止DAG-PKC-ERK通路upregulation系膜细胞暴露于高葡萄糖(56]。最后,服用tzd和强有力的PPAR配体,15 dpgj2,增加DGK阻止DAG-PKC信号的蛋白表达内皮细胞(103年]。

6.2.2。衰减的氧化应激

增加氧化应激中观察到肾肾小球和各种血管和nonvascular组织暴露于高血糖(104年- - - - - -106年]。Troglitazone有强大的抗氧化效果,明显抑制磷酸烯醇丙酮酸基因表达在体外和体内清除活性氧(107年]。它还可实现降低等离子体氢过氧化脂质浓度,提高超氧化物歧化酶活性的大冢Long-Evans德岛肥老鼠,2型糖尿病动物模型,提高了皮肤血流量减少STZ-induced糖尿病大鼠(98年,108年,109年]。吡格列酮也会降低肾脏的氧化应激alloxan-induced糖尿病兔(110年,111年),减少肾脂质过氧化物,尿isoprostane排泄,p47的表情phox和gp91phox在高脂肪食源性肥胖大鼠(112年]。

6.2.3。抑制炎症反应

高血糖和糖尿病状态可以诱导细胞因子在某些组织生产。在糖尿病肾病,巨噬细胞浸润出现在肾小球和肾之间的空隙113年,114年]。两个PPAR和有强大的抗炎作用在巨噬细胞115年,116年]。PPAR内生和有效15 dpgj2配体,是一种天然代谢物来源于前列腺素(PG) D2,最丰富的前列腺素在正常组织PPAR最高的亲和力J-series前列腺素(117年]。几项研究表明,服用tzd 15 dpgj2或抗炎效应似乎是通过转录抑制由PPAR监管端依赖(115年,116年,118年)和PPAR独立的机制(119年- - - - - -121年]。核因子-B (NF -B),一个著名的炎症转录因子,PPAR由15 dpgj2压抑独立的方式(122年]。有报道称,15 dpgj2抑制interleukin-1——(il - 1-)诱导cyclooxygenase-2表达和产生PGE2 PPAR的独立系膜细胞活化,抑制ERK和c-Jun NH2-terminal激酶(物)通路和AP-1激活(123年]。另一个TZD代理,ciglitazone,抑制血小板源生长因素系膜细胞增殖而不改变ERK激活,通过直接抑制血清反应的活化元素(124年]。

6.2.4。修改的动脉粥样硬化改变

肾动脉粥样硬化性改变,如肾血管的狭窄和atheroemboli是常见的老年糖尿病患者的发现和已知加速肾脏功能障碍(125年,126年]。PPAR激活也可能修改动脉粥样硬化的进展通过多种机制包括泡沫细胞分化、炎症反应、细胞增殖(127年]。浸润的单核细胞吸收氧化低密度脂蛋白(OxLDL)通过清道夫受体,导致胞内脂类的积累和一代的泡沫细胞(127年]。OxLDL清道夫受体CD36, PPAR的直接控制之下(29日,30.]。OxLDLs包括自然PPAR受体激动剂如9-hydroxyoctadecadienoic酸(蚯蚓)和13-HODE。此外,OxLDL诱发PPAR的表达(115年在单核细胞),抗炎效果减少促炎细胞因子的生产(115年)通过抑制促炎NF等转录因子B AP-1和统计数据116年]。PPAR还有其他对动脉粥样硬化的影响包括单核细胞的诱导凋亡[128年),抑制VSMC增殖的94年,129年,抑制矩阵metalloproteinase-9表达式(130年]。

6.3。PPAR的影响配体在管状组织

糖尿病肾病患者经常表现出肾病状态,即大量的白蛋白进入肾小管系统和携带沉重的脂肪酸。Albumin-bound脂肪酸可以激活PPAR和近端小管细胞的诱导细胞凋亡。PPAR受体激动剂可能抑制肾小管细胞增殖,而激活albumin-bound脂肪酸伴随着增加扩散(131年]。特别是,吡格列酮增加了管状细胞吸收白蛋白和逆转的表达炎性和profibrotic标记,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和TGF -(132年]。

7所示。PPAR的参与和PPAR/在糖尿病肾病

PPAR受体激动剂有renoprotective影响如上所述。一个可能的机制PPAR系膜基质生产的行动可能与高血糖或TGF信号(133年]。氯贝酸直接抑制氧化应激TGF系膜细胞中表达(133年),而非诺贝特TGF使之抑制和TGFII型受体表达和降低糖尿病肾小球,IV型胶原蛋白积累和抑制PAI-1糖尿病动物的生产63年,64年]。

PPAR/表达同样在肾皮质和髓质,虽然PPAR的作用/在肾脏仍然了解甚少41]。过度的同种型保护培养骨髓间质细胞hypertonicity-induced细胞死亡,这表明PPAR/生存是一个重要的因素在高渗条件下在肾髓质134年]。然而,没有报告关于PPAR的效果/糖尿病肾病。进一步的证据从临床和实验研究有必要澄清PPAR的治疗潜力/和PPAR受体激动剂在糖尿病肾病。

最近的一些研究提出lipotoxicity从肾脂质积累作为一个可能的致病机制某些形式的肾损伤包括糖尿病肾病(135年- - - - - -137年]。PPAR调节脂质代谢在肾脏48],PPAR基因敲除小鼠发展严重脂肪酸过载引起的间质病变(138年]。PPAR因此,受体激动剂可能减少lipotoxicity和,因此,抑制糖尿病肾病的进展。PPAR/也调节脂质代谢,尤其是在多个组织脂质氧化,尽管其肾脏确切作用尚不清楚。因此,两个PPAR/和PPAR受体激动剂可以实现在新的治疗策略旨在通过减少肾lipotoxicity防止糖尿病肾病。还需要进一步的研究来证明这种可能性。

8。结论和观点

糖尿病肾病的发病率的上升已经成为全世界的一个主要卫生问题。正如本文所讨论的,PPARs组成的亚核受体和转录因子在调节胰岛素抵抗方面起关键作用,高血压、血脂异常、肥胖、高血压、和炎症。鉴于PPAR活动之间的密切关系,这些代谢变化,PPAR激动剂是有前途的治疗药物疾病,包括2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症和动脉粥样硬化。Fibrate PPAR受体激动剂和TZD PPAR受体激动剂已经成功地用作临床有效的降血脂药药物和胰岛素增敏剂。PPAR/受体激动剂可能会提供额外的胰岛素和血脂调节器通过对骨骼肌的影响。此外,有越来越多的证据表明这三个PPARs导致肾功能的代谢控制和参与糖尿病肾病的发病机制。PPAR受体激动剂作为可选的治疗提供代理在2型糖尿病肾病。在不久的将来,PPAR和PPAR/受体激动剂可能被添加到策略进一步证明,这些代理证明renoprotective影响糖尿病动物和病人。

承认

这项工作是支持的武田科学基金会(d . Koya)。

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