PPAR的作用受体和白三烯受体在介导LY293111在胰腺癌的影响

文摘

胰腺癌是一种毁灭性的疾病,目前治疗是不够的。单独的研究已经确定了5-lipoxygenase /白三烯B₄受体途径和PPAR通路作为预防或治疗这种疾病的潜在目标。LY293111最初的设计作为一个强有力的白三烯B₄受体拮抗剂治疗炎症条件。LY293111也是已知对5-lipoxygenase抑制性影响,上游的白细胞三烯的生产。LY293111被证明有强有力的抗癌作用在胰腺癌和其他几个可靠的恶性肿瘤,它引起细胞周期阻滞和细胞凋亡。随后,它曝光LY293111 PPAR展出受体激动剂活动除了对5-lipoxygenase通路的影响。这就提出了一个问题的两个目标是最重要的对于这个代理的抗癌效果。迄今为止的证据并不确凿,但表明LY293111的影响可能是由两种受体和PPAR。

1。介绍

胰腺癌是一种毁灭性的疾病有超过80%的患者提供手术肿瘤)。它仍然是癌症死亡的第四大原因在美国男性和女性。生存中值通常是甚至不到6个月的化疗(1- - - - - -3]。手术切除是唯一有效的治疗选项,但很少有长期幸存者即使明显治疗切除(1- - - - - -3]。选择这个疾病有效的治疗策略是迫切需要的。

1.1。脂肪酸和人类癌症

流行病学和动物实验表明,高脂肪消费与更高的肿瘤发病率和经济增长在几个特定的器官网站包括乳腺癌、胰腺、前列腺(4- - - - - -11]。最近的研究表明,饮食中含有高比例的多不饱和ω- 6脂肪酸(FA),比如亚油酸(花生四烯酸的前体)关联到一个更先进的疾病阶段的几种癌症的诊断(4- - - - - -6,8,10,11]。相比之下,长链脂肪酸,如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸(EPA)抑制多种癌症包括胰腺癌的生长和转移(7,9]。ω- 3脂肪酸抑制肿瘤生长的机制包括抑制cox - 2的表达,至少在EPA,替代基质产生不同的环氧酶(铂族元素₃)和脂氧合酶(LTB₅)产品具有抗炎和抗癌效果。

1.2。类二十烷酸途径

花生四烯酸是三个明显不同的底物酶通路。其中,前列腺素内过氧化物合成酶(环氧酶)催化导致前列腺素生物合成的关键步骤(12- - - - - -14]。第二个途径是epoxygenase途径似乎没有在癌症中的作用。第三种途径代谢花生四烯酸,脂氧合酶途径催化一个氧气分子的结合多不饱和脂肪酸产量1-hydroperoxy-2, 4-trans cis-pentadiene产品(14- - - - - -16]。哺乳动物脂氧合酶具有regiospecificity期间与底物相互作用,在此基础上被指定为花生四烯酸5 - 12 -,15-lipoxygenase (5-LOX、12-LOX 15-LOX) (14- - - - - -16]。三个不同的酶插入氧碳5、12或15的花生四烯酸,主要产品是5 s - 12 s -,或15 s-hydroperoxyeicosatetraenoic酸(5 - 12 -,或15-HPETE),可以进一步减少谷胱甘肽过氧化物酶羟基形式(5 - 12,15-HETE),分别为(14- - - - - -16]。5-LOX是值得注意的,因为它是唯一的途径,可以把花生四烯酸转化为白细胞三烯(15,17]。5-LOX取决于活动的第二个因素称为5-LOX-activating蛋白质(瓣)15,17]。花费了相当大的努力拍打的制药行业生产抑制剂,5-LOX白三烯拮抗剂,因为5-LOX产品,白细胞三烯(LTB₄LTC,₄有限公司₄,LTE₄)牵扯炎症介质和直接过敏反应,特别是人类支气管哮喘(18,19]。

1.3。白三烯受体拮抗剂和LY293111的发展

制药行业都集中在几个目标抑制白三烯在炎症条件下活动如支气管哮喘(18,19]。一种方法是直接抑制5-lipoxygenase活性,从而阻止所有白细胞三烯的分泌。最广泛的临床研究抑制剂5-lipoxygenase与,抑制活性部位的5-lipoxygenase atconcentrations不抑制环氧酶,12-lipoxygenase或15-lipoxygenase [18- - - - - -22]。另一个途径抑制白三烯的形成是通过阻断皮瓣活动,从而防止细胞质膜易位和激活5-lipoxygenase [16- - - - - -18]。mk - 0591是一种广泛使用的5-lipoxygenase-activating蛋白抑制剂对生物医学研究(16- - - - - -18]。即使它强烈抑制白三烯代5-lipoxygenase活动和街区,其使用在临床上受到明显的副作用。最后药理方法抑制白三烯是选择性地阻止actionsof LTB₄使用特定的受体拮抗剂或sulfidopeptide白细胞三烯。

几种合成LTB₄受体拮抗剂已经开发出来。早期的化合物包括sc - 41930;ono - 4057,这是口头活跃;LY223982,苯甲酮二羧酸;和LY255283 hydroxyacetophenone [23- - - - - -27]。这两种化合物的莉莉研究实验室有说服力地阻止LTB₄绑定到其受体在纳米范围内,抑制LTB的生物功能₄在体外(28,29日]。不幸的是,他们显示口腔生物利用度(28]。1995年,调查人员在礼来公司研究实验室新LTB报道₄拮抗剂,LY293111。这种化合物是一种新型的导数LY255283,但作为LTB口头稳定和更有效₄受体拮抗剂(28,29日]。与其他LTB相比₄受体拮抗剂,LY293111优越挡住了LTB引起的细胞功能₄(28,30.]。

1.4。炎症,环氧酶、脂氧合酶和癌症

流行病学数据显示一个明确的和强大的慢性炎症性疾病和癌症之间的联系发展,即使条件导致炎症可能会有所不同(31日- - - - - -36]。它可以是由于慢性感染引起的病毒,细菌,寄生虫或它可能是由于noninfective,物理或化学刺激物(31日- - - - - -36]。例如,慢性感染细菌幽门螺杆菌导致萎缩性胃炎,从而导致发育不良和腺癌37]。乙肝和丙肝病毒占全球肝癌病例的80%以上34]。和炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病,使大肠肿瘤的发展和/或回肠末端,尽管诱发传染病从来没有最终确定(38]。非感染性炎症,慢性胃酸和胆汁回流到远端食管引起化学伤和长期会导致最终巴雷特食管和食管腺癌(35]。因此,很明显,是一种常见的慢性炎症发展的潜在主题不同的恶性肿瘤。

虽然炎症和癌症之间的联系机制并不完全理解,生长因子,细胞因子和趋化因子释放到炎性环境与肿瘤发展和进展(32,36]。高浓度的自由基,一氧化氮能引起DNA损伤,促进癌症发展(32,36]。在过去的十年中,已经受到了人们足够的重视在癌症发展环氧酶的作用,特别是其诱导同种型环氧酶2 (cox - 2)39- - - - - -41]。发炎和恶性组织中cox - 2激活(37- - - - - -39]。cox - 2的表达和cox - 2代谢物增加多级过程中肿瘤(39- - - - - -41]。通过前列腺素代谢花生四烯酸,cox - 2细胞凋亡细胞抵抗,调制的细胞粘附和能动性,促进血管生成和免疫抑制42- - - - - -47]。流行病学数据与cox - 2在许多上皮恶性肿瘤的发病机制,特别是大肠癌(48,49]。酶的抑制COX抑制剂与一个戏剧性的减少发病率,结直肠癌的发病率和死亡率(48- - - - - -51]。最近的注意力还集中在5-LOX的角色,12-LOX, 15-LOX癌症(52- - - - - -60]。在胰腺癌,5-LOX和12-LOX通路的激活增强癌症细胞增殖,而15-LOX途径是预防癌症发展61年- - - - - -64年]。

1.5。5-Lipoxygenase /白三烯途径和癌症

越来越多的证据表明,5-LOX通路具有深远影响的开发和发展人类癌症(61年- - - - - -64年]。5-LOX在胰腺癌组织中,但不是在正常胰腺导管细胞中表达65年]。此外,这个途径已经上调胰腺上皮内瘤(PanINs)的前体病变胰腺腺癌(66年]。封锁5-LOX活动的抑制增殖和诱导细胞凋亡在胰腺癌细胞在体外和体内67年- - - - - -69年]。胰腺癌细胞分泌LTB₄和LTB₄诱导这些细胞增殖(62年]。两个G-protein-coupled LTB₄受体(BLT1和BLT2)已被克隆和特征。BLT1和BLT2高和低亲和力LTB₄受体,分别形成一个人类基因簇。BLT1和BLT2都上调胰腺癌组织和表达被认为在所有的检测胰腺癌细胞系(65年,70年]。与其他蛋白质5-LOX / LTB₄通路,BLT1和BLT2已经上调胰腺上皮内瘤(PanIN病变)胰腺腺癌的前兆70年]。这表明,他们可能有价值的化学预防的目标。

1.6。PPARγ和胰腺癌

过氧物酶体扩散者激活受体-γ(PPARγ)是一种配体依赖性转录因子核受体超家族的成员。PPARγ表达高水平的脂肪组织,在脂肪细胞分化中起着核心作用和能量体内平衡。最近的研究涉及PPARγ几位人类恶性肿瘤的发病机制71年- - - - - -74年]。先前的研究已经表明PPARγ上调在胰腺癌75年]。我们自己的研究中,使用两个单独的商用抗体,表明PPARγ胰腺癌的表达,但表达的癌细胞似乎并不不同于正常胰腺导管细胞(图1)。相比之下,PPARγ染色的小岛周围的癌症,但不是在胰岛细胞从正常胰腺组织获得multiorgan捐助者(图1)。在动物模型中,PPARγ配体有预防作用对化学致癌作用(76年]。多项研究表明,PPARγ受体激动剂,包括天然配体15-deoxy-Δ12 14-prostaglandin J2,和thiazolidinedione抗糖尿病的药物,如citiglitizone rosiglitizone,抑制生长和诱导细胞凋亡在胰腺癌75年,77年- - - - - -81年]。相比之下,一篇论文表明没有凋亡诱导分化(82年]。细胞凋亡似乎之前更加分化细胞形态学变化类型时可能发生细胞凋亡DNA修复是不可能的(80年]。在一些研究中,PPARγ受体激动剂也阻止入侵和血管生成83年,84年]。然而,这是有争议的因为PPARγ受体激动剂诱导血管内皮生长因子的分泌,这将对转移性肿瘤的生长有促进作用(85年]。

1.7。LY293111和癌症

正如所料的growth-stimulatory LTB的影响₄在胰腺癌,LTB₄受体拮抗剂,LY293111抑制癌症生长和凋亡在体外和体内86年- - - - - -89年]。LY293111抑制增殖和诱导细胞凋亡在范围广泛的胰腺癌细胞系以及其他类型的肿瘤细胞,如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌细胞(86年- - - - - -89年]。这些对生长和凋亡的影响时间和浓度依赖性,与影响体外(在100 - 500纳米86年,87年]。确认LTB介入₄受体在介导LY293111 humanpancreatic癌症细胞增殖的影响,另一个选择性LTB₄受体拮抗剂,U75302相比,使用选择性₄拮抗剂,LY171883 [86年]。U75302抑制胰腺cancercells的扩散;但它不如LY293111强有力的期望从这种药物受体亲和力较低28,29日,90年]。相比之下,选择有限公司₄拮抗剂,LY171883对胰腺癌细胞生长没有显著影响。LY293111引起细胞周期阻滞在S期的细胞周期与细胞周期蛋白的表达,抑制细胞周期素E, cdk2。在生长抑制的同时,LY293111诱导细胞凋亡在所有癌症细胞系测试(86年,87年]。LY293111诱导戏剧性的不人道的胰腺癌细胞形态学变化后短时间内治疗(86年,87年]。治疗细胞变得圆润,表现出膜起泡,染色质缩合、和核分裂,最后他们脱离微型板块。证实了诱导的DNA碎片LY293111 TUNEL分析(终端原位尼克结束标记)和细胞凋亡也建立了膜联蛋白V绑定(86年,87年]。触发细胞凋亡的线粒体途径,改变proapoptotic比例的蛋白质,如伯灵顿凋亡蛋白(如bcl - 2和mcl1,细胞色素C的释放、激活半胱天冬酶(但不是半胱天冬酶8),以及随后的激活下游半胱天冬酶级联激活半胱天冬酶3和7半胱天冬酶和半胱天冬酶3衬底的乳沟,保利ADP-ribose聚合酶(PARP) [87年]。

LY293111明显放缓的增长在无胸腺的小鼠皮下异种移植的人类胰腺癌的剂量250毫克/公斤/天(86年]。确认antipancreatic癌症LY293111效果,胰腺癌细胞稳定表达的增强型绿色荧光蛋白(GFP)是orthotopically植入的胰腺十二指肠叶无胸腺的老鼠。我们的数据表明,LY293111显著抑制orthotopically植入胰腺癌细胞的生长与阻断转移扩散到肝脏和其他器官91年]。LY293111 TUNEL阳性细胞的数量也显著增加胰腺肿瘤在无胸腺的小鼠皮下移植实验的收获(86年,91年]。

1.8。LY293111作为PPARγ受体激动剂

披露LY293111的抗癌效应后,莉莉研究实验室的研究人员发现,LY293111也是PPARγ受体激动剂(92年,93年]。这一发现最初是基于结构分析和功能研究的支持。的PPARγ结果表明受体激动剂活性LY293111[体外诱导脂肪形成的分化能力92年]。循环葡萄糖水平正常化的LY293111 ZDF大鼠糖尿病模型进一步表明LY293111是治疗糖尿病药,PPARγ受体激动剂(92年]。进一步的研究表明,LY293111可能介导的抗癌效果,至少部分由PPARγ(92年,93年]。更广泛的后来的研究显示,LY293111 5-lipoxygenase也是一种抑制剂,虽然这种影响不如LTB。强有力的₄和PPARγ目标。

1.9。在癌症机制LY293111功能

因为我们的研究结果表明,PPAR所有胰腺癌细胞表达γBLT1,可能LY293111的抗癌作用可能通过受体或受体介导的。据报道,PPARγnegative-expressing癌细胞不响应LY293111-induced生长抑制(92年,93年]。然而,也有证据支持BLT1作为主要目标。首先,LY293111增殖和凋亡的影响是非常强大的。比较LY293111和PPAR的影响γ受体激动剂,ciglitazone如图2。如该图所示,LY293111大约是50倍比ciglitazone强抑制Panc-1的扩散和s2 - 013年人类胰腺癌细胞。比另一个PPAR LY293111也更有效γPPAR激动剂罗格列酮和α受体激动剂,王寅- 14643。抗增殖作用和诱导细胞凋亡在250 nM LY293111,远低于IC₅₀PPAR的药物γ受体(~ 4μ米)(92年,93年]。事实上,它对肿瘤细胞的影响比几个PPAR更有效γ受体激动剂,包括ciglitazone和罗格列酮。其次,LY293111 LTB能够完全抑制的影响₄胰腺癌细胞增殖和MAP激酶激活(62年]。然而,初步研究表明,抗增殖效果LY293111 PPAR在胰腺癌不抑制γ拮抗剂,GW9662体外(图3)。最后,数据来自我们自己的和他人的研究显示,PPARγ受体激动剂诱导细胞周期阻滞于G0 / G1期,而LY293111诱发S期细胞周期阻滞(82年,87年]。甚至可能LY293111的抗癌效应也可能部分地由其他未知的机制。然而,基于当前数据,白三烯B₄受体和PPARγ很可能参与LY293111的抗肿瘤活性。

2。LY293111效果结合其他代理在癌症

几项研究已经表明,LY293111提高吉西他滨的抗癌效果,广泛用于胰腺癌患者的标准治疗佐剂和姑息治疗的设置(89年,91年,94年]。吉西他滨在几周只改善生存,但临床数据显示改善胰腺癌患者的生活质量。LY293111结合吉西他滨的影响研究在一个原位胰腺癌模型在无胸腺的老鼠91年]。该模型优于皮下移植,因为它不太可能修改胰腺癌细胞的生物学特征,为他们提供一个有利的发展环境。它还允许容易监测肝与稳定表达GFP细胞和淋巴结转移。在这个模型中,动物没有任何治疗GFP-expressing植入后,S2-O13胰腺癌细胞发达终末期疾病侵袭性癌症妨碍十二指肠和胆管91年]。动物发展肝、肺和淋巴结转移,最终腹膜癌与恶性腹水和恶病质(91年]。吉西他滨或独自LY293111显著抑制肿瘤的生长,减少肝转移的发生率。然而LY293111和吉西他滨是更有效的比治疗仅在阻止肿瘤的生长91年]。联合治疗也显著缓解肿瘤导致恶病质和维护稳定的身体重量较单独用药,并显著降低胆道梗阻的发生和转移91年]。这些实验结果表明,联合吉西他滨治疗和LY293111强有力地抑制生长和转移的快速增长和积极的胰腺腺癌和表明这可能是一个宝贵的胰腺癌患者的治疗方式。LY293111也已被证明能够提高吉西他滨在结肠癌模型的有效性89年]。的体外影响LY293111一直与其他经典化疗药物测试。伊立替康的活性代谢物的影响,SN-38或卡培他滨的活性代谢物,5^′-DFUR被LY293111增强多种细胞系,包括乳腺癌、膀胱,肉瘤细胞(94年]。

3所示。临床试验与LY293111

三期临床试验LY293111单独或结合吉西他滨或伊立替康的报告。LY293111是一般耐受性良好95年- - - - - -97年]。副作用是轻度至中度;主要的与腹泻和胃肠疼痛。这些初始阶段我试验了承诺和LY293111可以安全的口服药物95年- - - - - -97年]。例如,与吉西他滨相结合,三个患者局部反应(96年]。人胰腺癌之前接受吉西他滨,之前与胰腺癌接受5-flurouracil和辐射,和一个与非小细胞肺癌治疗之前的方案之一。两个二期试验已经完成,初步数据报告以抽象的形式(98年,99年]。其中一个将LY293111的组合与吉西他滨与安慰剂相比,吉西他滨在胰腺癌98年]。第二个LY293111顺铂和吉西他滨与安慰剂相比后者结合两种药物在非小细胞肺癌患者99年]。不幸的是,LY293111没有改善无进展生存在这两个试验98年,99年]。

4所示。结论

LY293111是一个有趣的化合物,生物效应在不同目标。它作为LTB拮抗剂₄受体,PPARγ受体激动剂和5-lipoxygenase抑制剂。事实上,一些调查人员称LY293111为多个类二十烷酸通路抑制剂(94年,99年]。自从LY293111抗癌对多种肿瘤类型的影响,目标参与调解的影响药物显然是感兴趣的。迄今为止的证据并不确凿,但显示效果可能是由两个LTB₄受体和PPARγ。关于二期临床试验初步报告不幸的是令人失望。现在仍不知道是否这种化合物最终会找到一个用于癌症治疗的诊所;然而这也许最近的临床经验使现在不太可能。

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