文摘
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是类固醇的成员/甲状腺核受体超家族的转录因子。目前有三个已知的PPAR亚型,,,。PPARs现在公认的参与者在许多生物学途径其中一些与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理。这些包括免疫调制、脂质调节和氧化剂/抗氧化途径重要“干燥”AMD的发病和进展,和血管内皮生长因子(VEGF)介导的通路刺激脉络膜新生血管(CNV),“湿”AMD的特征。PPAR -也存在于视网膜血管细胞重要的CNV的形成。在这个时候,然而,相对很少有人知道PPAR -的潜在贡献干和湿性AMD的发病机制。综述了当前文学潜在的PPAR -角色在AMD的发病机理和潜在的治疗强调预防和治疗湿性AMD。
1。介绍
年龄相关性黄斑变性(AMD)是西方世界的新失明的主要原因,目前负责超过半数的美国法律失明。大约有800万人在美国早期AMD或中间阶段。大约一百万人将在未来五年内发展先进疾病(1- - - - - -5]。据估计,目前AMD影响全世界约5000万人。与人口老龄化这一数字预计将在2020年翻倍。AMD的战略管理方法包括推迟发病和进展nonneovascular”(干)”疾病;防止转换干燥湿的湿疾病和治疗疾病。
而特定的抗氧化剂维生素配方目前已知延迟中间的病程,AMD的目前的治疗主要集中在提供治疗后中间的发展”(干)”疾病晚期”(湿)”的疾病。新生血管性(“湿”或“干瘪”)形式的AMD会导致视觉快速下降和占近90%的视力丧失。它的特点是病理脉络膜新生血管(CNV)的发展。早期的策略来切除CNV使用热激光或光动力治疗。这些现在都不经常用作治疗对抗血管内皮生长因子(VEGF)的影响,继续加强疗效,改善的结果。目前pegaptanib之初,贝伐单抗是相对安全,实现治疗效果可能包括抑制/ CNV的回归,减少血管渗漏、视网膜下液的吸收,改善视力6- - - - - -10]。
的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)不是,目前,称为直接治疗目标在AMD的管理。每个代表一个单独的核受体的配体激活转录因子诱导的类固醇super-family类固醇激素、甲状腺激素、维生素D和维生素a酸受体(11]。PPAR的配体依赖性转录因子三个组成一个家庭(α,β,γ),具有不同的功能,配体特异性和组织分布。PPAR转录因子调节转录的基因分化、增殖,凋亡,在多种细胞类型。在基因表达的PPAR形成了一个复杂的异质二聚体受体9-cis-retinoic酸受体(RXR)。PPAR / RXR异质二聚体与一个multiprotein辅阻遏物。当配体或受体激动剂受体结合,辅阻遏物复杂的能级。然后异质二聚体受体结合与过氧物酶体扩散国的反应元素刺激转录目标基因的启动子域(12]。
三个不同的PPAR已经确认在哺乳动物中,PPAR -αPPAR -γ和PPAR -δ(也称为PPARβ)。第一个PPAR实体识别是PPAR -α受体激动剂具有多重功能,导致改善血脂,增加高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、甘油三酯和游离脂肪酸减少,低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)转移到更大更少患粒子。这些改善血脂可能是有益的,在理论上可能导致延迟AMD发病和进展从而避免后期或“湿”疾病。
PPAR -α从染色体22 q12转录- 13.1,主要是组织中表达升高线粒体和过氧化物酶病脂肪酸β氧化率,如肝脏、心肌、肾、骨骼肌,视网膜,棕色脂肪(13- - - - - -15),可能有潜在作用在氧化/抗氧化途径现在强烈与干AMD的发病机制。PPAR -α也存在于动脉壁细胞与平滑肌细胞(16和内皮细胞17)和存在于单核细胞和巨噬细胞(18参与CNV)形成,湿性AMD的特征(19]。PPAR的被激活的配体包括类花生酸和脂肪酸。此外,合成治疗糖尿病药和降血脂一类可以激活PPAR -γ和PPAR -α,分别。PPAR -αfibrate药物的主要目标,一类两亲的羧酸(二甲苯氧庚酸、非诺贝特、氯贝酸)用于管理甘油三酯和胆固醇升高。PPAR -γ高度表达的脂肪组织和脂肪生成的关键中介(20.,21)和葡萄糖稳态(22]。人们很少知道PPAR -δ无所不在地表示,现在已经与肥胖有关。
2。PPARs在脉管系统
除了良好的角色的PPAR在代谢途径中,最近的工作表明,PPAR的可能参与血管的监管。几组已经确定了PPAR -γ和PPAR -α表达单核细胞/巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞(16- - - - - -18]。在内皮,PPAR -γ确定了PCR反应(23),免疫印迹和免疫沉淀反应。PPAR -α已经证明在血管内皮细胞的免疫组织化学技术24]。虽然PPAR -γ被广泛研究的抗血管新生属性(25),最近的研究表明,PPAR -α也可能具有抗血管新生属性(26,27),湿性AMD的发现与潜在的治疗意义。PPAR -α受体激动剂最近被证明能够抑制表达VEGF受体2 (VEGFR2) upregulation在新血管形成26]。Varet等人证明了非诺贝特,PPAR -α配体,抑制血管生成在体外和体内。他们还表明,非诺贝特减少内皮细胞增长率,内皮细胞介导的伤口修复、毛细管的形成。有趣的非诺贝特已表现出抑制[bFGF-induced体内血管生成27]。同时抑制VEGFR2、bFGF和VEGF在病理性血管生成理论产生深远影响的眼睛。
PPAR -α和PPAR -γ与抗炎和抗氧化活性28- - - - - -30.和有antiatherogenic影响31日]。每种途径被认为是重要的早期AMD的发病和进展和发展晚期脉络膜新生血管形成。PPAR -α激活物抑制血管的内皮细胞粘附分子的表达是重要的发展的新血管和血管硬化32]。实验证据表明,PPAR活化剂防止体外血管肌细胞生长(33),限制炎症反应(16),proapoptotic表明潜在作用在血管重建(34]。此类活动理论上可以抑制过渡从干到湿性AMD。PPAR -α受体激动剂也抑制interleukin-1-induced白细胞介素- 6和前列腺素的生产16]。此外,Delerive等人已经证明了长期炎症反应和增加PPAR -的白细胞介素- 6在主动脉移植组织生产α有缺陷的小鼠(35)强调潜在的抗炎PPAR -α。
3所示。PPAR -α在血管生成
病理性血管生成导致脉络膜新生血管形成是“湿”AMD的特异性表现。血管生成新血管的形成从先前存在的血管和包括内皮细胞增殖、迁移和组织进入新的毛细管。病理性血管生成是不可或缺的流行眼部疾病的特点是眼部新生血管形成的发展包括但不限于湿性AMD,糖尿病性视网膜病变,角膜新生血管形成,闭塞的视网膜血管病变,视网膜病变的早产。眼部血管生成抑制剂,因此具有广泛的治疗这些疾病对患者的影响。
Varet等人表现出抑制血管生成的PPAR -α配体非诺贝特(27]。抗血管新生的属性表现出的特点是剂量依赖性降低内皮细胞增殖和细胞凋亡。非诺贝特也减少体外内皮细胞迁移和毛细管形成基底膜基质试验。迈斯纳等人也报道减少内皮细胞增殖、迁移和管形成与非诺贝特治疗后也PPAR -α受体激动剂Wy14643 [26]。进一步支持的反血管增生明显效果观察,一些PPAR -α受体激动剂降低表达VEGF受体2 (VEGFR2)在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) [26]。
VEGF受体VEGFR2是最有效的。当激活VEGFR2启动信号,导致内皮细胞增殖并表达cytoprotective凋亡分子(36]。VEGFR2只检测到成人的脉管系统在相对较低的水平;它明显受血管慢性炎症过程中,缺氧,肿瘤生长,伤口修复。VEGFR2和VEGF表达增加作为血管生成反应的一部分,这个坐标响应中观察到湿性AMD以及其他眼部疾病的特点是病态的新血管形成(37,38]。确定了VEGF在成纤维细胞的细胞和transdifferentiated RPE细胞手术切除脉络膜新生血管性膜(CNV) [39,40]。VEGF表达也增加了AMD患者的黄斑RPE细胞(41]。玻璃在AMD CNV患者VEGF水平明显高于健康对照组相比(42]。RPE细胞VEGF的产量也在增加,视网膜血管内皮细胞、视网膜的周(43- - - - - -45),Muller细胞(46]。视网膜血管的内皮细胞拥有众多的高亲和性VEGF受体。
PPAR -α受体激动剂与降低VEGF水平有关OVCAR-3肿瘤以及DISS-derived腹水(47]。他们还减少这些肿瘤的微血管密度。其他的研究也同样表明,减少PPAR -α消息和活动是与缺氧有关48]。低氧诱导VEGF表达导致脉络膜和视网膜新生血管形成。的影响的相对重要性PPAR -α在VEGFR2和VEGF表达的设置AMD还不知道。
4所示。PPAR -α和湿性AMD
非诺贝特和其他PPAR -α据报道,受体激动剂降低VEGF的表达和VEGFR2核心VEGF / VEGFR信号级联,AMD的重要病理CNV的发展。通过激光实验诱导CNV的增长,布鲁赫膜破裂在老鼠模型中,由intravitreous PPAR -治疗抑制γ受体激动剂(49]。在撰写本文时,PPAR -类似的数据还没有被报道α。评估这个问题但是PPAR -的支持证据α减少VEGFR2表达内皮细胞(26和报告组织VEGF水平降低47]。PPAR -α催化剂也被证明限制血管内皮细胞粘附分子的表达,与动脉粥样硬化的发生提前一步迈出的重要一步发展的新血管(32]。的发生和早期发展抑制CNV CNV因此PPAR -理论的好处α受体激动剂治疗。描述proapoptotic效果还建议在早期CNV治疗角色开发或后期回归CNV (34]。
与媒体报道的PPAR的限制炎症以及氧化反应,改善血脂水平(16,28,29日,35,37,50),人们很容易推测nonneovascular的潜在作用,推迟发病和进展”(干)”的疾病,从而可能阻止后者“湿”阶段的疾病。有大量文献氧化损伤与干AMD发病机理(51]。PPAR -α理论上可以抑制AMD发展通过对氧化途径的影响。之前报道,PPAR -α激活诱导抗氧化酶的表达和激活,如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(29日]。它也被报道,PPAR -α受体激动剂在中枢神经系统神经,神经保护与降低脑氧化应激有关。消费的直接作用的抗氧化剂提供保护视网膜和RPE火鸟”支持的临床试验,添加抗氧化剂配方干AMD的日常保健。的抗氧化效果是否PPAR -α激活相媲美的火鸟配方是未知的。
因为非诺贝特是口头和有建立安全管理档案治疗动脉粥样硬化,调查有关口服疗法对氧化应激的影响,VEFGR2, VEGF, CNV增长是很重要的。同样重要的是要考虑检查潜在的有利影响的发病和进展nonneovascular”(干)“从干到湿病疾病和转换。这些和其他因素支持一个假说,询问是否PPAR -α可以发挥治疗作用,预防或治疗湿性AMD。
5。总结
AMD是新失明的主要原因在65岁以上的人,西方世界的新失明的主要原因。干AMD湿性AMD的转换是最相关的服务员视觉下降。目前各种抗血管新生治疗针对CNV停止增长和泄漏的主要疗法。最频繁注入剂之初(Lucentis)导致的视力稳定预处理水平对大多数病人和结果在改善视力的三行或多行约1/3的治疗。治疗不但是视力恢复到正常水平在大多数的治疗。此外,治疗之初和其他现有VEGF拮抗剂需要频繁intravitreous注射和与重要的相关费用,一些风险,对于大多数,不完全恢复视力。
口服治疗的安全性建立良好修改VEGF / VEGFR信号,增加了抗氧化能力可以显著影响湿性AMD的疗法。总的来说,PPAR的展示良好的生物活性在病理生理途径相关的发病和进展nonneovascular和新生血管性年龄相关性黄斑变性。的相对重要性PPAR -α通路在AMD还不知道。然而,足够的初步证据支持进一步研究PPAR -一个潜在的作用α通路调制作为辅助或AMD的初级处理。
确认
这项工作由詹基金会资助(身为);一种无限制的补助金从研究防止失明(威尔默眼科研究所)和防止失明职业发展研究奖(身为);威廉Weis奖(身为);杰克和盖尔Baylin慈善基金;JHU医疗基金发现(身为)和肯尼斯•理查森和布伦达的礼物(身为)。