发展综合调节器PPARs:当前的挑战和未来的机会

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鼠标PPARα基因的克隆在1990年由Issemann和绿色(1)刺激强烈的兴趣在这个家里的核受体,及未来十年研究成果建立了一个重要的角色的PPAR同形像在葡萄糖和脂蛋白代谢、炎症和动脉粥样硬化。尽管一类(PPAR -受体激动剂)被用于治疗血脂异常了近40年,发现insulin-sensitizing PPAR -的影响受体激动剂带来的发展和商业化thiazolidinedione (TZD)类药物口服anti-hyperglycemic: troglitazone, FDA批准的1997年,罗格列酮和吡格列酮,1999年FDA批准的。troglitazone撤出市场在2000年的一个早期指标PPAR药物的潜在的安全问题。即便如此,服用tzd一类的临床使用和允许一个更好的理解的安全性配置文件和安全问题PPAR -和PPAR -受体激动剂(2,3]。

在本世纪初,许多制药公司重点发展项目提供“新和改进”PPAR受体激动剂。例如,几个项目发展中PPAR -/双重受体激动剂(即。,glitazars) for the treatment of type 2 diabetes. Although preliminary data from various PPAR-/双重受体激动剂研究项目是有前途的,几乎所有这些研究项目中断是由于安全问题确定临床试验期间和/或临床前测试期间(4- - - - - -6]。最近,高调(有争议)罗格列酮的荟萃分析报告的Nissen和Wolski7)质疑服用tzd的安全,并促使改变标签罗格列酮和吡格列酮。

然而,PPAR药物的治疗潜力的承诺仍然存在。PubMed搜索使用术语“过氧物酶体proliferator-activated受体”获得1578年手稿(161的评论文章)1月1日至12月1日2008年。除了角色的PPAR同形像在脂质和脂蛋白/葡萄糖代谢,额外的角色在不同的生理过程和疾病状态目前正在调查中。作为额外的功能确定;PPARs仍将是重要的分子识别目标配体(药物)与潜在应用生殖和生育能力正常的发展;生殖功能、胃肠道、呼吸道、中枢神经系统;皮肤生物学和伤口愈合;和细胞周期控制和癌症。

报告强调PPAR药物开发中的机遇和挑战都包含在这个特殊的问题。例如,水肿、体重增加和减少骨量(尤其是妇女)是挑战极限的临床效用目前服用tzd销售。TZD-induced液体潴留的肾和血管机制综述了杨和Soodvilai和最近的临床数据描述施瓦茨服用tzd对骨的影响进行了综述。相比之下,一些报告强调PPAR药物开发的机会。Deeg和褐色比较罗格列酮和吡格列酮对脂类的影响,脂蛋白和载脂蛋白在肉搏战,报道,随机临床研究。两篇论文描述PPARs / PPAR配体的影响免疫/炎症反应;费尔南德斯评论PPARs的角色在调节免疫/炎症反应在动脉粥样硬化,在山下式评论receptor-independent PPAR -的影响和PPAR -配体在半胱氨酰白三烯在肥大细胞生产与发展的潜在的平喘的药物。技术和方法可能有助于识别和评估新的PPAR药物也报道。克拉克等人描述一个方法用来确定物种差异血浆蛋白结合到mbx - 102,一种新颖的PPAR -受体激动剂目前在2期临床开发,PPAR -和相应的差异激活跨物种。赵等人审查PPARs在代谢紊乱的作用以及各种策略和技术用于识别和评估PPAR药物。最后,Miyachi和桥本描述subtype-specific的合成和SAR PPAR激动剂来源于一个3,4-disubstituted phenylpropanoic酸万能模板脚手架,希金斯和Mantzoros审查的开发和安全性int - 131,一个强有力的non-TZD选择性PPAR调制器(SPPARM)目前在2期临床的发展。

总之,尽管PPARs的完整的治疗潜力尚未意识到,和严重的安全问题与当前销售PPAR药物(PPAR -和PPAR -),还有强烈的兴趣探索新的PPARs的生理作用和识别新的和改进的PPAR激动剂药物。

简答:Pinaire
安妮Reifel米勒
弗朗辛·m·格雷戈勒

引用

1. 即Issemann和美国绿色”,激活类固醇激素受体超家族的成员由过氧物酶体扩散,“自然,347卷,没有。6294年,第650 - 645页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Rubenstrunk r . Hanf d . w .哼,J.-C。Fruchart, b . Staels”,安全问题和未来的前景PPAR调节器,“Biochimica et Biophysica学报,1771卷,没有。8,1065 - 1081年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. b·g·希勒和a . n . Billin“下一代的PPAR药物:我们有工具来找到他们吗?”Biochimica et Biophysica学报,1771卷,没有。8,1082 - 1093年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . Fievet J.-C。PPAR Fruchart, b . Staels。$\alpha$和PPAR$\gamma$双重受体激动剂治疗2型糖尿病和代谢综合征,“当前舆论药理学》第六卷,没有。6,606 - 614年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c·r·威茨·m·a·多明尼克t·p·桑德森和b . e .先令PPAR muraglitazar的临床前安全性评价小说$\alpha$/$\gamma$受体激动剂”,毒理学,100卷,没有。1,第258 - 248页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . Balakumar m .玫瑰,s . s . Ganti p、m·辛格“PPAR双重受体激动剂:他们是打开潘多拉的盒子吗?”,药理研究、卷。56岁的没有。2、91 - 98年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s e·尼森和k . Wolski”,罗格列酮对心肌梗塞的风险的影响和死于心血管原因,“新英格兰医学杂志》,356卷,没有。24日,第2471 - 2457页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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