文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR)和视黄酸x受体(RXR)异质二聚体,调节细胞生长和分化,压制TGF1基因编码的蛋白质参与癌症生物学。本文将介绍小说TGF的机制与抑制1基因PPAR激活,调节Zf9脱磷酸作用的转录因子。药理操纵TGF1×PPAR治疗TGF活化剂可以应用1-induced病理生理的疾病比如癌症转移和纤维化。在本文中,我们将讨论对方TGF的影响在肿瘤的生长和转移,解决信号通路由PPAR监管肿瘤进展和抑制。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR)配体依赖性转录因子作为一个属于核激素受体超家族的成员。PPAR是涉及多种细胞功能调节基因表达的网络所需的细胞增殖、分化、形态发生和代谢体内平衡。转化生长因子亚型(TGF1,2,3)TGF的成员总科广泛表达细胞因子(1,2]。TGF与微分表达式模式发挥多种功能器官:每个TGF形式也有类似的生物活性(3]。TGF中TGF形式,这是公认的1起着非常重要的作用在调节细胞增殖和分化。综述论文中,我们将讨论PPAR的角色在TGF基因的表达。
积累的证据表明,PPAR的相互作用和TGF有助于调节细胞增殖、分化及其相关的细胞功能。例如,PPAR之间的交互信号与蛋白质TGF激活的影响受体决定乳房肿瘤恶化的结果(4]。许多研究表明agonist-induced PPAR的激活干扰TGF/ Smad-dependent或Smad-independent信号在不同的细胞类型5- - - - - -12]。PPAR之间的串扰和TGF不仅被PPAR能够实现什么TGF端依赖传播的调制/ TGF受体介导的信号通路,还按规定TGF1表达本身和TGF1-inducible目标基因。因此,抑制TGF信号被PPAR可以中和TGF的抑制作用在PPAR介导的信号(13- - - - - -15]。
的TGF1表达是在不同层次监管。不同的转录因子参与TGF的转录调控基因表达和翻译修饰使体细胞与TGF绑定1结合蛋白成熟TGF分子(16,17]。PPAR的作用激活TGF1基因镇压已经被实验研究使用thiazolidinedione PPAR受体激动剂(18,19]。这些研究TGF的监管1基因和分子间相互作用ligand-activated核受体的激活转录因子(s)负责洞察了转录控制机制。研究结果表明,PPAR激活可能transrepress TGF基因,干扰TGF信号,从而改变TGF的表达诱导靶基因(18),充实PPAR的配体激活的事实调节TGF受体介导的基因调控。
2。TGF和癌症细胞生物学
TGF1产生不同的生物效应,作用于不同的受体I型和II型的组合和招募下游信号传感器包括Smads,因此目标基因表达调节的一组负责一个特定的生物活性。Smad蛋白质分为R-Smads (receptor-regulated Smads: Smads 1, 2, 3, 5, 8), Co-Smads(常见的中介Smad: Smad 4),和I-Smads(抑制Smads: Smad 6和7),而这些游戏角色作为总科的TGF转录监管机构1-inducible目标基因(1,2,20.- - - - - -22]。Smad 2和Smad 3 TGF的具体介质1,而Smad 1, Smad 5, MADH6 / Smad 9成骨蛋白的关键信号(22]。特别是,Smad 3是参与TGF1基因调控,对TGF的自分泌功能是至关重要的1 (23]。
TGF的激活1受体通过转化生长因子1、TGF1-induced受体激酶激活快速磷酸化Smads蛋白质和启动功能性低聚物的复合物的形成。合成低聚物的复杂把原子核调节目标基因的表达。简单地说,我TGF类型1受体激酶磷酸化丝氨酸残基在MH2 c端SSXS主题域Smad 3(或Smad 2) [24]。磷酸化Smad 3(或Smad 2)形式的低聚物的复杂Smad 4,这是最大的关键转录的多样化的TGF1-inducible目标基因(25,26]。Smad 3的低聚物的复合物(或Smad 2)和Smad 4识别DNA tetranucleotide绑定元素(CAGA)或GC-rich序列,和几个副本出现在许多TGF的启动子区域1-responsive基因如纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1),2(我)原骨胶原,和第七型胶原蛋白(25,27]。众所周知,从这些基因编码的蛋白质产物的积累促进细胞外基质,异常蛋白质的积累可能导致纤维化,代表一种上皮间充质转变(EMT)。
此外,TGF1-activated激酶1,MAPK激酶激酶家族中的一员,激活其MAP激酶通路(28,29日]。TGF被接受1-activated ERK通路协同增强Smad TGF信号1受体之间由于积极的相声ERK和Smad通路(22,30.]。丝氨酸的磷酸化Smad 3/2,但不是c端主题的磷酸化,是减少了mek erk抑制剂(31日]。Smad 3/2由TGF不同激活1在肝星状细胞的微分Smads的磷酸化。在TGF Smad 3起着关键的作用的观测信号,加强Smad 3干扰TGF的损失1-mediated诱导靶基因(32,33]。此外,激活CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)也参与了抑制TGF吗1表达[34]。
在致癌作用的过程中,TGF行动可以是肿瘤抑制或促进肿瘤,根据发展阶段的肿瘤(35- - - - - -37]。在一个实验细胞模型,TGF逮捕可以诱导细胞生长,促进细胞凋亡的细胞癌(1]。TGF的抗增殖作用在上皮细胞,例如,本质上是由于细胞周期阻滞和细胞凋亡诱导并存。众所周知,细胞周期阻滞TGF引起的发生在G1期通过增强转录的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,p和p,而抑制原癌基因的诱导,progrowth转录因子和的分化的抑制剂(38- - - - - -43]。TGF胃adenocarinoma的典范介导细胞凋亡导致肿瘤抑制,这都是因为TGF全身caspase-8激活(44]。此外,它已被证明,TGF减少的表达在前列腺癌细胞凋亡bcl - 2家族成员(45]。
相比之下,TGF也可能导致肿瘤细胞增殖EMT过程的结果(46- - - - - -48),这是一个细胞极化上皮表型的现象表现为损失过渡间充质或多个迁移表型。研究表明,不同的TGF信号通路参与端依赖EMT过程。TGF EMT的起始受体的激活是由Smad-dependent或Smad-independent通路(1,49,50]。下游的TGFTGF受体激活,Smads激活受体激酶促进转录的基因,最终EMT过程中也起到关键作用。负责任的转录因子主要包括蜗牛、蛞蝓,LEF-1 [1]。此外,TGF也激活non-Smad通路,包括Ras、磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和Par 6。这些分子调节蜗牛的表达和糖原合成酶激酶3的活动(GSK3分别)和RhoA [51,52),从而提高EMT的过程。现在接受了EMT的现象主要癌症细胞促进了TGF的行动可能会增加癌症转移。
TGF直接作用于肿瘤细胞,发挥了作用在癌症细胞迁移和入侵。多样化的TGF介导的信号通路负责这个过程。在胶质母细胞瘤细胞中,核TGF击倒1、TGF2导致细胞活性的抑制或侵袭性(53]。同样,TGF从肿瘤组织释放可能促进神经胶质瘤细胞迁移和入侵通过自分泌信号(54]。几行TGF的证据也支持这一概念全身Smad信号负责肿瘤细胞的侵袭性55- - - - - -58]。这是部分的TGF解释道已知矩阵metalloproteases端依赖感应,负责细胞迁移和入侵55,59- - - - - -62年]。TGF激活ERK和物及其与焦复合物也可能导致细胞迁移,如乳腺癌的情况下所示(63年]。此外,它已被证明,TGF p38 MAPK途径的激活促进入侵头颈鳞状上皮细胞(61年]。
除了TGF双重影响TGF癌细胞可能改变肿瘤生长抑制多种免疫细胞的增长,妥协的整体免疫功能。研究表明,T细胞的增殖和活动是由TGF镇压生产和T细胞的表达- 2的封锁效应分子(64年- - - - - -68年]。此外,TGF变弱的活动自然杀伤(NK)细胞通过抑制NK生产干扰素-(IFN -)[69年,70年]。另一项研究表明,TGF通过抑制抑制树突状细胞的抗原呈递功能的表达MHC II类和costimulatory分子(71年]。所有这些结果支持TGF的改变在免疫功能,这将损害免疫监视或攻击癌细胞。
总之,TGF的行动1在肿瘤细胞从肿瘤抑制切换到肿瘤推广,根据肿瘤恶化阶段。例如,在乳腺肿瘤发生的早期阶段,TGF信号通过细胞生长抑制原发肿瘤生长逮捕和促进细胞凋亡。然而,在随后阶段,癌细胞获得能力逃离TGF的肿瘤抑制作用1通过EMT的感应。有趣的是,上述矛盾的TGF的函数可能会经历相同的TGF受体复杂的和相关的信号通路,涉及Smad转录因子(1]。也许,应该有某些stage-dependent修改在细胞信号系统包括受体功能的变化和下游Smad信号级联。综上所述,得出TGF不仅可以诱发的癌细胞的生长被逮捕,但也会增加癌症传播(1),支持细胞因子的概念具有双重功能在肿瘤发展和进展(图1)。
3所示。PPAR和癌症生物学
PPAR一直得到广泛的研究在临床前和临床抗癌目标设置(72年]。似乎是癌症特异性抗癌效果。PPAR淘汰赛或丧失功能变异可以是一个重要的风险因素,癌症的发病率(73年- - - - - -75年]。从这个意义上讲,PPAR被视为一种新颖的目标为设计新的抗癌药物化疗。这是进一步发现PPAR的支持催化剂产生强力的抑制肿瘤活性对各种人类癌症细胞(76年- - - - - -78年]。事实上,PPAR活化剂troglitazone和ciglitazone等发挥抗增殖活动在上皮肿瘤细胞系或动物模型,这大概是源于PPAR的激活受体和PPARreceptor-dependent通路(76年,79年- - - - - -83年]。然而,其他抗癌途径也被认为与PPAR协会,这可能是PPARreceptor-independent [84年,85年]。多个PPAR独立的抗癌PPAR的目标受体激动剂已被建议在一些癌症细胞类型。可能的机制包括封锁等多种途径G1-S相变通过抑制翻译起始(86年),激活JNK-dependent细胞死亡通路(87年),诱导早期的增长response-1 (Egr-1)基因88年),抑制Bcl-xL和bcl - 2函数85年),抵消TGF由肿瘤细胞释放(54),诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p(89年]。然而,精确的PPAR的抗增殖的机制受体激动剂仍有待进一步研究。相反,也有其他报告显示PPAR在相反的影响信号提升致癌作用[90年,91年]。
应该注意的是,PPAR的抗肿瘤效应可能至少在两种不同的方式来解释。一种机制包括细胞生长调节(4),这应该进一步澄清,而其他机制包括癌症chemopreventive由诱导抗氧化酶的影响92年]。认识到,PPAR影响细胞的生存、生长和分化的作用于过氧化物酶病proliferator-response元素(PPRE),从而调制的一种表达一组基因控制细胞生长和分化通路(93年,94年]。的PPAR为和PPAR视黄酸X受体(RXR)异质二聚体的特异性DNA结合蛋白与优惠根据DR1绑定的,这是一个PPRE DNA结合位点。SRC-1是PPAR的共激活剂(95年]。绑定的ligand-activated PPARrxr异质二聚体的DNA结合位点刺激PPAR之间的交互rxr和p160 / SRC-1 [95年]。
一些研究支持癌症化学预防的概念是通过抗氧化酶的感应。从我们的实验室结果表明oltipraz和类黄酮作为潜在癌症chemopreventive代理激活C / EBP在抗氧化基因等谷胱甘肽S-transferase A2(销售税)(96年,97年]。此外,治疗与PPAR的细胞催化剂诱导的核易位NF-E2-related因子2 (Nrf2)和C / EBP,激活Nrf2和C / EBP抗氧化反应元素绑定()和C / EBP响应元素,分别是(92年]。此外,Nrf2和C / EBP基因包含PPRE网站,占PPAR的目标抗氧化蛋白的诱导活化剂。是和C / EBP结合位点有至关重要的作用在PPAR transactivating GSTA2基因和RXR配体(92年]。因此,Nrf2和/或C / EBP通过PPAR诱变(s)和RXR异质二聚体结合靶基因的启动子区域的ppr (s)有助于细胞的抗氧化能力(例如,GSTA2)。
我们之前研究的结果表明,这些核结合位点的特定突变GSTA2启动子,这是目前three-PPRE集群,使其响应能力的完全丧失PPAR催化剂(92年]。所有的假定的PPRE网站包括根据DR1功能活跃。因此,激活PPAR的绑定rxr异质二聚体所有PPRE网站似乎是至关重要的诱导基因激活,显示PPAR绑定网站集群功能活跃PPRE-responsive增强器模块(PPREM) [92年]。这项研究由PPAR在基因表达的调控rxr异质二聚体在包含多个根据DR1元素的启动子的转录控制机制带来了额外的洞察抗氧化酶。所确定的分子机制不仅有助于阐明细胞生存能力的贡献和癌症化学预防因此PPAR的抗氧化剂目标基因的诱导活化剂。
4所示。TGF监管,PPARrxr和细胞信号
激活的PPARTGF rxr异质二聚体压制1基因通过转录因子的脱磷酸化称为锌指转录factor-9 (Zf9),它已被证明是磷酸酶和tensin同族体染色体上删除(PTEN)介导p70核糖体S6激酶1 (S6K1)抑制[18]。因为rxr模块化与高度保守的蛋白质中央DNA结合域,守恒的配体结合域(98年),PPAR的激活和RXR异质二聚体导致了基因调控。PPAR的作用TGF镇压的1基因thiazolidinediones的影响,进一步证明了这一点,也由TGF的逆转显性负突变体1镇压,支持PPAR的小说方面激活有助于TGF1基因镇压和RXR完整的响应是必要的基因镇压。事实上,TGF的抑制PPAR 1基因和RXR异质二聚体可能占肿瘤抑制或促进肿瘤(18]。同时,作为一个努力识别TGF的分子基础1镇压PPAR活化剂,PPAR的影响和RXR TGF激活1基因transactivation,由近端DNA响应元素,一直检查(18]。负责TGF潜在管理网站1基因表达已经探索了用荧光素酶报告基因检测,这确定了假定的ppr位于多个站点−453个基点的上游启动子区域(18]。启动子缺失分析表明,假定的ppr和激活蛋白1 (AP-1)结合位点被PPAR直接监管催化剂为基因镇压。
S6K1,无处不在的丝氨酸/苏氨酸激酶,通过磷酸化的核糖体蛋白S6(控制转化效率99年]。S6K1功能的多功能激酶的磷酸化核糖体蛋白S6 (99年],CREM [One hundred.,坏的101年)和真核延长因子2激酶(102年]。雷帕霉素,著名的哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂,抑制肝纤维化和TGF1的表达与毒物(大鼠胆汁duct-ligated或挑战103年,104年),顺便还能减少S6K1活动。我们认识到,雷帕霉素抑制通过抑制mTOR S6K1活动(105年]。然而,其他药物调节S6K1活动尚未报道。PPAR的机制TGF rxr heterodimer-mediated镇压1基因已经阐明的调制S6K1活动(图2)。
PI3K-mTOR通路调节S6K1转录因子参与调节的TGF1基因transactivation。一项研究发现PPAR S6K1活动的抑制作用有助于TGF rxr1基因镇压[18]。另一个信号分子,PTEN对抗PI3-kinase-mTOR-S6K1-mediated信号级联(106年,107年]。因此,它已被阐明,PPAR活化剂上调PTEN, S6K1抑制,因此导致TGF1镇压[18]。
5。负责TGF转录因子镇压的PPARrxr
TGF的启动子区域1基因(图3),PPAR的假定的结合位点rxr似乎既不积极也不负责基因激活PPAR镇压和RXR异质二聚体。它一直声称PPAR的影响或类维生素a TGF配体1基因表达可能是介导的AP-1抑制(108年,109年]。然而,这样的结果,删除的DNA区域包含AP-1网站仍有能力抑制PPAR的基因活化剂表明AP-1结合位点可能不是一个主要的TGF监管目标1基因镇压。相反,目标分子被PPAR改变rxr激活手机信号可能参与AP-1 DNA与蛋白质招募的交互复杂。看来TGF1基因镇压可能不是导致AP-1的直接抑制作用,但其他机械的基础(18]。
另一项研究表明,TGF的机制与抑制1×PPAR催化剂包括c-Fos[的规定108年]。在这项研究中,thiazolidinediones抑制high-glucose-induced TGF1启动子活动。建议机制是基于这样的观察:治疗thiazolidinediones减少high-glucose-induced,激活PKC和c-Fos-mediated TGF1基因表达在系膜细胞(108年]。
Zf9立即早期基因减少细胞增殖与p的感应和增强c-Jun退化(110年,111年),因此功能作为一个潜在的肿瘤抑制基因。与已知的DNA的转录因子结合位点的下游地区−TGF的323个基点1基因包括Zf9 NF1和SP1。值得注意的是Zf9激活诱导TGF1在肝星状细胞的激活(112年]。同时,Zf9调节TGF受体和胶原蛋白1 (I),促进细胞外基质(积累113年]。研究表明,Zf9磷酸化增强其核本地化和转录活动111年]。Zf9作为转录因子诱导TGF起着至关重要的作用1 (113年]。因此,磷酸化状态Zf9可能有助于促进其目标基因表达(114年]。识别Zf9或合作伙伴的磷酸化Zf9 TGF1基因调控和分子的相互作用将会是很有趣的。的本构Zf9磷酸化S6K1加强S6K1作为多功能激酶的重要作用靶基因的转录因子调节(One hundred.- - - - - -102年]。
的TGF1基因包含DNA反应与Zf9交互元素(16],调节多种基因参与组织分化。激活Zf9包括其磷酸化丝氨酸或酪氨酸残基(114年]。因此,磷酸化Zf9导致目标基因的转录(111年,114年]。虽然激酶催化Zf9磷酸化尚未完全确定,Zf9磷酸化的抑制雷帕霉素通过抑制mTOR抑制S6K1活动支持S6K1在Zf9磷酸化的作用18]。更重要的是,在调节TGF S6K1的角色1基因和相关的分子机械的基础已经澄清的Zf9脱磷酸作用[18]。针对以前的观测,Zf9作为TGF转录因子是至关重要的1诱导肝星状细胞(113年),一种磷酸化Zf9 transactivation发挥作用的靶基因启动子(114年),PPAR的潜在能力转录因子的激活物抑制丝氨酸磷酸化也被调查。因此,它已经证明了TGF的抑制1基因PPAR的激活rxr包括Zf9脱磷酸作用[18]。因此,TGF1基因被PPAR镇压Zf9活化剂似乎与脱磷酸作用,支持PPAR的结论TGF rxr异质二聚体原因1通过S6K1镇压抑制,抑制S6K1活动提供了一个中央机制,PPARrxr调节Zf9-dependent TGF1基因表达(图2)。
此外,它已被证明,PPAR活化诱导PTEN作为π(3、4、5)脂质磷酸酶和对抗PI3-kinase-mediated细胞信号(106年]。功能性ppr位于PTEN启动子已经认可(115年]。由PPAR PTEN的感应催化剂可能导致TGF1基因镇压S6K1抑制。此外,PPARAkt激活物抑制磷酸化,ERK1/2, p90核糖体S6激酶1 (RSK1)和mTOR PTEN的下游,这表明PTEN PPAR感应催化剂会导致S6K1抑制通过ERK1/2-RSK1以及Akt-mTOR的途径。总之,结果表明PPAR激活上调PTEN也被卷入tumor-inhibitory或PPAR的抗炎作用(106年,115年),给人PPAR的概念催化剂诱导PTEN在S6K1抑制,从而导致TGF1镇压。因此,PPAR的抑制肿瘤扩散催化剂的部分原因可能是PPAR端依赖TGF1镇压(图2),支持PPAR的概念催化剂可以控制TGF申请1-induced癌症转移和纤维化。
承认
这项工作是由韩国科学与工程基金会(KOSEF)授予由科学技术部(大部分),韩国政府(no.r11 - 2007 - 107 - 01001 - 0)。