文摘

胎盘是一个暂时的结构必不可少的适当的哺乳动物的胚胎和胎儿在妊娠期的发展。与核受体家族的其他成员一样,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是已知参与生理和病理的事件发生在胎座。这胎盘参与最近回顾关注胎盘发育的早期阶段(植入和入侵,等等),鼠标PPARs击倒表型和细胞滋养层生理机能。在本文中,我们描述了胎盘PPARs的参与(如脂肪运输和代谢,等等)在妊娠晚期羊膜,强调他们的角色在炎症过程中(例如,绒毛膜羊膜炎),代谢疾病(如糖尿病),和分娩。

1。的过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)

1.1。命名和结构

发现于1990年,PPARs著称的生物作用诱导的过氧化物酶体增殖啮齿动物(1]。他们是属于ligand-activated核激素受体的转录因子超科(2),已确定在不同的物种,如非洲爪蟾蜍,老鼠,老鼠,和人类。在所有这些物种,PPARs呈现三个同形像由不同的单份基因编码:PPARα(NR1C1), PPARβ/δ(也称为NUC1或NR1C2),和PPARγ(NR1C3),位于染色体15日,17日,6在鼠标和染色体22日6日分别为3人。的PPARγ基因替代促进剂产生三种不同的亚型γ1,γ2,γ3,在他们的不同 结束(见图1(一))[3]。PPARα,β,γ1 /γ3,γ2翻译产生蛋白质的468、441、475和505个氨基酸,分别与分子量的49位56 kDa [4]。通过执行多个PPAR核苷酸/蛋白质比对PPARs在不同的物种,一个强大的种间身份(人类,老鼠,老鼠,牛, 建立了90%),说明一个强大的进化中保护物种从共同祖先(表推导1)。PPARγ显示了最高保护互补脱氧核糖核酸和蛋白质。

表1
比例的核苷酸和氨基酸身份之间的人类,老鼠,老鼠,牛PPAR序列。没有PPARγ3对齐是由于缺乏数据在不同的物种。来自运用不同的序列,并与Genomatix软件。
(一)
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(b)
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图1
(一)PPAR的示意图表示γ基因、信使rna和蛋白质。的 外显子A1, A2, B可以产生不同的PPAR或者拼接γ亚型。盒1到6对应于外显子PPAR是常见的γ1,γ2,γ3基因。ATG转录起始站点。这些亚型的分子量范围从49岁到56 kDa。(b)典型的核受体结构的示意图表示。AF1:激活函数1 (ligand-independent函数),AF2:激活函数2 (ligand-dependent函数),NLS:核信号本地化。

像其他几个核受体超家族的成员,PPARs拥有典型的组织结构在六域命名为F(见图1 (b))[5]。域C (DBD: DNA结合域)包含两个锌指和允许启动子目标基因交互和二聚其优惠的核受体:视黄素X受体(RXR)。PPAR / RXR异质二聚体结合到目标基因启动子响应元件命名过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE)是由两个半网站AGGTCA隔开一个或两个核苷酸(也称为根据DR1或DR2直接重复1或2)和一个 扩展(A / T) CT。域E / F允许配体结合和包含一个ligand-dependent transactivation函数AF2(激活函数2)。它是与代数余子式参与二聚作用和交互。

1.2。PPAR配体

与其他核受体配体结合的控制是一个关键的一步PPAR转录活动。在缺乏配体、辅阻遏物和组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)绑定到PPARs和抑制靶基因的转录激活。PPAR配体能够分离的辅阻遏物复合物PPAR / RXR异质二聚体,允许绑定辅活化因子的启动和激活转录。

有两种配体PPARs:天然和合成。天然配体中单不饱和脂肪酸(FA)(如油酸)和多不饱和脂肪酸(PUFA)(如亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸)是PPAR称为配体α,PPARβ,PPARγ。他们的行为与浓度符合在人体血清中发现的(6]。不同的PUFA代谢物:8 (S) -和15-hydroxyeicosatetraenoic酸(8 (S) -和15-HETE),白三烯B4 (LTB4), 9 -和13-hydroxyoctadedienoic酸(9-HODE和13-HODE)和15-deoxy-Δ12日,14日前列腺素J2 (PGJ2) PPAR的有力选择性催化剂α和PPARγ。一些氧化低密度脂蛋白(检测),氧化alkyphospholipids, nitrolinolenic酸,和前列腺素代谢产物也可以激活PPARγ(7]。最近,它已经表明,强有力的PPAR P450二十烷类α和PPARγ配体(8]。事实上,Ng et al。8)表明,对P450酶催化花生四烯酸代谢物如20-hydroxyeicosatetraenoic酸(20-HETE)或11日12-epoxyeicosatrienoic酸(11 12-EET)可以激活PPARα和PPARγ。这些配体诱导PPAR PPRE绑定,可以修改PPAR的表达α以同样的方式响应基因apoA-I或apoA-II比合成配体。因此欧米伽的精细调节转换类花生酸通过脂肪氧合酶,环氧酶、细胞色素P450单氧酶通路可能会提供一个PPAR的微分调节的机制α和PPARγ和各自的靶基因。PPARβ可以通过不同类型的类花生酸包括激活prostaglandinA1 (PGA1)和前列腺素D2 (PGD2)。许多合成配体存在,用于PPAR工作。这些配体包括12前列腺素类似物、pirinixic PPAR酸(王寅- 14643)α、降血脂和血糖过低的代理(PPAR nonthiazolidinedione)β和thiazolidinediones(例如,rosiglitasone troglitazone) PPARγ(2]。

2。PPAR表达模式

成人PPAR表达模式被广泛建立在几个种类的mRNA和蛋白水平(表2)[8,9]。几项研究哺乳动物妊娠期间进行建立了胎盘作为一种重要的表达的不同PPARs亚型。我们的审查将只关注词胎盘表达和羊膜/胎儿膜。胎盘的动态表达式3 PPARs在早期和midgestation(老鼠,老鼠和人类)是描述在弗尔涅et al ., 20074]。在大鼠胎盘,所有三个PPAR亚型广泛表达于11天postcoitum (dpc) [10]。两个PPARβ/δ和PPARγ表达8.5 dpc后鼠标胎盘。通过免疫组织化学和rt - pcr, PPAR的三个亚型中是表达人类术语胎盘绒毛滋养层细胞和合胞体滋养层(4]。扩展以前公布的结果(11)和评估的潜在重要性PPAR在胎膜蛋白质,rt - pcr和免疫组织化学实验进行人类胎盘样品。总共三个PPARs存在胎盘、羊膜、绒毛膜和amnion-derived希望上皮细胞系mRNA(见图2(一个))和蛋白质水平(见图2 (b))。PPAR的表达α和PPARγPPAR似乎弱于观察β/δ。此外,更大的PPAR的放大γ互补获得在绒毛膜羊膜,PPARγ几乎检测不到。

表2
总结PPAR表达模式。
(一)
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(b)
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图2
胎盘和羊膜膜PPARs表达术语。(一)PPAR的rt - pcr检测α,PPARβ,PPARγ信使rna在羊膜、绒毛膜胎盘,希望细胞。PCR分析了产品1.8%琼脂糖凝胶和溴化乙锭染色。36 b4对应于看家基因。羊膜,C:蛋壳,A + C: Amnino +绒毛膜,P:总胎盘,W:希望细胞。(b) PPARs羊膜和绒毛膜组织化学染色。注意所有PPARs细胞核中表达。放大:x200型。

3所示。PPARs的胎盘和胎膜的影响

3.1。胎盘和羊膜PPARs配体的存在

人类羊膜和绒毛膜的脂质丰富的必需脂肪酸花生四烯酸,这是所有的前列腺素的前体2系列[13]。百分之六十六的人类胎儿的花生四烯酸膜可用glycerophospholipids这些组织和可以很容易地转换成PGD2(14]。胎盘产生大量PGD2 [15]。必要的酶将PGD2为前列腺素J2 (PGJ2)存在和PPAR coexpressedγ在胎盘。15-Deoxy-Δ12日,14日-PGJ2 (15 dpgj2)及其前体PGD2在羊水存在浓度不超过3 nM (16]。然而,这羊水的浓度不能精确表示生理PPARs配体胎盘现实,因为核浓度测量。母体的血液也可能的来源PPAR配体的人类胎盘和胎膜。它已经建立了一个热稳定化合物(不是蛋白质,而是一种前列腺素类或脂肪酸),孕产妇血清检测,能够激活PPARγ(17]。古典和新PPARs配体(如P450二十烷类、PUFA代谢物)在胎盘和胎膜表明他们可以激活PPAR,诱发PPAR PPRE绑定,并修改PPAR目标基因的表达;但必须进一步分析证实了这一假设,基于PPARs激活其他器官。例如,欧米伽,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA), PPAR增加γmRNA表达和绑定PPRE在肾小管上皮细胞系(HK-2)。此外,他们表达下调LPS-induced激活NF -κB通过PPARγ端依赖途径HK-2细胞(18]。表明PGD2另一个例子是最大量生产前列腺素滑液的滑膜成纤维细胞(19]。它可以转换成PGJ2。它已经表明,PPARγ配体(15 dpgj2)抑制il - 1β全身的一氧化氮(NO)的生产和矩阵metalloproteinase-13 (MMP-13)软骨细胞。这种抑制是PPARγ端依赖和发生在转录水平,通过镇压NF -κB信号(20.]。这两个例子支持PPAR配体在胎膜中的作用。

3.2。在早期的胎座式PPARs的基本含义

作为一个确定的结果,PPAR的淘汰赛γ在老鼠21)取得了第一个发现表明这个因素的重要性在早期胚胎和围产期的发展。这些结果与代RXR获得的相伴α或βnull老鼠(PPARγ合作伙伴功能异质二聚体),也显示胚胎杀伤力解释为缺乏代功能复杂的区域(22]。此外,互补PPAR的失活所做的研究γ辅活化因子或coregulators,如过氧物酶体扩散激活受体结合蛋白(PBP)和过氧物酶体proliferator-activated receptor-interacting蛋白质(PRIP),还导致严重的胎盘功能障碍,如vascularisation不足的结构23- - - - - -25]。最近,巴拉克等人也证明了PPAR的失活β/δ导致异常差距的形成和薄但完全分化血管结构placentodecidual接口(26]。这些结果建立nonredundant PPAR的角色γ和PPARβ/δ在小鼠胎盘早期发育。相比之下,PPAR的失活α对胎盘的形成没有影响或可能对发育中的胎儿顺便说一下他们的角色在怀孕期间必须澄清(2]。在人类,几乎只关注PPAR研究γ在早期的胎座式的角色。已经明确,所有三个PPARs可以刺激或抑制绒毛细胞滋养层的分化和/或扩散到合胞体滋养层和绒毛膜促性腺激素的合成,并可能阻碍extravillous滋养层细胞入侵(更多细节,请参见弗尔涅et al ., 20074])。

3.3。角色的PPARs滋养层的脂类的吸收和运输

作为PPAR的第一功能描述γ在其他组织,滋养层的脂质吸收和积累也部分监管这个因素(27]。的PPARγ配体似乎会增加脂肪酸的吸收和积累在人类胎盘(28]。本条例有关的一个增强表达adipophilin(脂肪droplet-associated蛋白质)和脂肪酸运输蛋白(1和4)在人类滋养层(28- - - - - -30.]。这些结果证实了最近PPAR的体内激活γ受体激动剂罗格列酮在小鼠身上,这也会导致前面的描述基因的增强+两个新的参与脂质运输:S3-12(等离子体相关蛋白)和心肌脂滴蛋白/ MLDP [27]。综上所述,这些研究结果证实PPAR的结果γ零突变体:缺乏胎儿血管周围的脂滴通常出现在野生型胎盘(21]。

3.4。PPARs分娩的胎盘炎症反应和信号

PPARs现阶段我们的知识,取得了最有趣的结果与他们的参与炎症过程的研究,这可能与劳动期限和胎膜早破(见图3)。期限劳动与促炎的增加蛋白质和细胞因子如摘要意思β白细胞介素6、IL8 IL10, TNF -α。促炎的增加蛋白质和细胞因子诱发子宫收缩。PPARγ配体被证明抑制分泌白细胞介素6、IL8, TNF -α在羊膜和绒毛膜[31日),突出的角色PPARs监管的炎症反应在人类妊娠组织和细胞(32- - - - - -35]。甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白(呈现cytokine-like行动)是参与许多过程在正常和病理妊娠,并减少了PPARγ刺激(36),也块促炎细胞因子释放的脂联素和瘦素(37]。生产前列腺素的子宫内膜、子宫肌层和胎膜诱发子宫肌层的收缩在劳动。这一代的子宫收缩剂前列腺素与增加prostaglandin-endoperoxide合酶2型/环氧酶2 (cox - 2)的活动类型和增加分泌磷脂酶A2-IIA sPLA2信使rna,蛋白质和活动。通过抑制cox - 2的生产和sPLA2胎膜,PPARγ促进子宫妊娠期间的静止34]。15 dpgj2似乎涉及到相互作用的分子作用的nf -κB信号通路,诱导减少PGF2α、PGE2和MMP9在胎盘环境(31日]。PPAR的抑制作用γ在怀孕期间炎症明显时间。的PPARγ在妊娠期的表达水平保持稳定,除了劳动之前,当其在胎膜表达下降。这是巧合与cox - 2表达相对增加38]。进一步的研究表明这个简单的计划更复杂。虽然PPAR的表达α不会改变在羊膜的术语,在绒毛膜减少。PPAR的增幅还演示了β/δ在绒毛膜和羊膜区(11]。最后这两个发现增加的参与的问题α和β在这一过程中亚型。没有一个真正的cox - 2和PPAR之间的联系γ提出了Lindstrom和班尼特(39]。最后,PPAR行动似乎浓度。少量的15 dpgj2 (< 0.1 通过PPAR M)行为γ信号通路,在高浓度(1 米)其行动最有可能通过其他途径介导:PPARβ/δ和/或抑制NF -κB PPARs(独立的35]。此外,15 dpgj2和troglitazone也展示了一些抗炎或PPAR apoptosis-induction特定的影响γ独立的途径。这是由Lappas等人的工作对人类妊娠组织,证明这种效果可以通过对手15 dpgj2 NF -的效果κtroglitazone B通路和抗氧化效果,PPAR的合成配体γ(31日]。


图3
PPAR的示意图表示γ暗示在怀孕维护和劳动。摘要意思β:白介素1β;白细胞介素6:白介素6;IL8:白介素8;IL10:肿瘤坏死因子白介素10日α:肿瘤坏死因子α;COX2: Cyclo-oxygenase 2型;中国人民解放军2:磷脂酶A2;NF -κB:核Factor-Kappa B;MMP9:基质金属蛋白酶9;15 dpgj2: 15-Deoxy-Δ12 14-prostaglandin J2。
3.5。PPARs在胎盘和羊膜病态

与不同的角色描述PPARs在人类胎盘形成,只有少数PPARs和胎盘病理进行了研究。的差别在绒毛膜癌和hydatiform摩尔,一个对这些PPARγ表达式是观察到的但这需要阐明真正的影响(40]。潜在的PPAR的参与γ在子痫前期提出的事实这一病理增加过氧化反应在滋养层(41,42]。生产过剩的15-HETE还指出,这表明PPAR的放松管制γ(43]。这可能会导致强烈的PPAR transactivationγ在怀孕早期,导致减少extravillous滋养层的入侵,一个细胞的解释常常引用的生理病理学子痫前期(44,45]。其他异常transactivation PPARs可能假设来解释胎盘病理。15 dpgj2可以诱导细胞凋亡的胎盘(JEG-3)和羊膜确立细胞株(希望),(46,47]。过度的15 dpgj2生产可以胎盘功能障碍的来源与滋养层的死亡的增加。也建立了PPAR的删除γ,PPARβ/δ和他们的一些辅活化因子(PBP、PRIP RAP250)诱发胎盘异常表型(分离,减少fetomaternal交流,改变滋养层的分化)在零突变体21,23,24,26,48,49]。染色体或基因改变(点突变或缺失)可能发生这些基因,诱导人类胎盘的改变。胎盘11 hydroxysteroid脱氢酶2型是PPARs的目标基因(50]。这种酶在胎儿发育中发挥着关键作用通过控制胎儿暴露于母亲的糖皮质激素。由PPARs异常监管可能导致胎儿保护的缺失。大鼠胎盘HRP-1确立细胞株,邻苯二甲酸酯和衍生品transactivate PPARs (α和γ)诱发胎儿必需脂肪酸的吸收速率的增加和花生四烯酸的运输和二十二碳六烯酸(51]。如果这样的机制可以诱导的邻苯二甲酸盐在人体胎盘形成,这可能会强烈影响胎儿必需脂肪酸含量在生长。

妊娠期糖尿病与脂质代谢受损(52]。减少15 dpgj2糖尿病母亲的血也与胎盘PPAR减少γ表达式。PPAR的抑制γ导致胎盘促炎的感应环境与一氧化氮增加生产和释放,从而损害胎儿胎盘发展(53,54]。

的PPAR调节炎症可能是非常重要的在另一个人羊膜的产科病理学:绒毛膜羊膜炎。这病理学,通常由于上升的殖民病原微生物的阴道子宫,密切与早产和胎膜早破(绒毛膜和羊膜)。这些胎膜破裂似乎来自管制促炎因子的合成。已经在这个病理报告摘要意思β白细胞介素6、IL8 TNF -α,prostaglandinE(2)显示浓度在膜胎盘和羊水不足(55- - - - - -58]。PPARs可能参与炎症反应的发生和控制,还需要进一步的研究来评估在这一过程中其重要性,并寻找新的可能的治疗策略来防止这种损害病理。

更普遍的是,使用天然和合成PPAR配体看起来是一个有前途的方法预防子宫内膜异位或子痫前期胎盘病理学。一个有趣的研究也表明,降低LPS诱导细胞因子减少PPARγ配体在胎膜。然而,一些研究已经进行了几乎只在动物(老鼠)模型,对疾病有积极影响(审查看到托斯et al。59])。直到现在,使用的主要问题,例如,TZD PPAR (thiazolidinedionzes)连接γ通路仍然大量这种治疗的副作用(如体重、贫血、白血球减少症,等等)。这些事实和潜在的胎盘的影响提出的问题使用这些医疗药物来治疗妊娠糖尿病。也许,在临床实际知识,PPARγ及其配体可用于第一次,只有好怀孕的早期标志候选诊断疾病,例如,子痫前期。

4所示。结论

自发现PPARs,显著增加在可用数据参与哺乳动物发展。关于胎盘,所有PPARs,特别是PPARγ多种生理功能,是很重要的滋养层的和羊膜部分,导致主要PPARs参与妊娠疾病的病理生理学。然而,必须采取特别注意当这个特殊的PPAR信号级联,因为监管可能涉及PPAR配体的一部分信号(自然15 dpgj2配体或troglitazone合成配体)但可能被转导由独立的核受体途径(例如,通过对NF -得罪的影响κB通路15 dpgj2 troglitazone和作为一种抗氧化剂)。这最后一点PPAR生物学中引入了一个新的水平的复杂性。并不关闭阻止PPARs最终使用的治疗治疗怀孕期间,但是未来的医学应用似乎仍有很长的路要走。我们可以合理期待看到一些产科使用PPARs诊断(PPARs突变的检测在宫内生长迟缓,子痫前期的倾向)和治疗(chorioamniotis表现意涵或治疗)。