过氧物酶体监管Proliferator-Activated E6-Associated受体的蛋白质

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是核受体(NRs)参与脂质和糖代谢调节基因。PPAR活动是由感兴趣的互动与代数余子式和代数余子式的泛素连接酶的活动。E6-associated蛋白(E6-AP)是一种E3泛素连接酶影响其他关系的活动,尽管其影响PPARs没有检查。E6-AP抑制PPAR的ligand-independent转录活动和PPAR,对PPAR的边际影响,PPAR的基底mRNA水平下降目标基因。抑制PPAR活动要求E6-AP的泛素连接酶功能,但发生在proteasome-independent方式。PPAR与E6-AP,老鼠PPAR处理氯贝酸受体激动剂,信使rna和蛋白质水平的E6-AP增加在野生型,但不是PPAR的指示PPAR零老鼠,端依赖监管。这些研究表明协调E6-AP和PPAR的监管,有助于我们理解PPARs在细胞新陈代谢的作用。

1。介绍

过氧物酶体扩散国激活受体(PPARs)核激素受体调节脂质和糖代谢,并维护细胞能量体内平衡的关键。此外,他们调节一些生物过程如炎症、分化、凋亡和伤口愈合1,2]。三种不同亚型的PPARs调解这些反应:PPAR,PPAR,PPAR。PPAR被激活的脂肪酸,脂肪酸代谢产物、过氧物酶体扩散者,一群多样化的外源性物质,包括fibrate hypolidemic药物,邻苯二甲酸酯类,和除草剂3]。由PPAR调节基因表达遵循古典ligand-dependent转录因子的机制。在配体结合,PPAR结合PPAR-response元素(ppr)在目标基因的启动子作为一种异质二聚体类维生素a X受体(RXR)。多个protein-PPAR交互发生在适当的目标基因调控的转录复合体是重要的(4]。这些蛋白质,通常被称为coregulators,可以增加(辅活化因子)或抑制(辅阻遏物)转录活动。一些coregulators具有酶活性,如组蛋白乙酰转移酶或组蛋白脱乙酰酶和调节染色质结构来调节基因的转录5]。几个蛋白质泛素连接酶活性特征已经在过去的几年里为coregulators核受体。招聘ubiquitin-proteasome组件的核受体靶基因启动子的转录调控的建议额外的层ubiquitin-proteasome通路(6- - - - - -8]。

本研究检视PPAR的监管通过E6-associated蛋白(E6-AP),蛋白质与如Angelman综合征和E3泛素连接酶,属于HECT(同源E6-AP糖基)家族(9]。消融的E6-AP老鼠与类固醇激素抵抗和生殖缺陷(10]。E6-AP coactivates核受体如雌激素受体(ER)和孕激素受体(11]。此外,它调节蛋白酶体降解的蛋白质如核受体共激活剂AIB1 [12),和肿瘤抑制Rb(视网膜母细胞瘤蛋白),和p53 [13- - - - - -15]。这里介绍的研究表明作用在调节PPAR E6-AP的泛素连接酶功能活动。

2。材料和方法

2.1。质粒

原生质pBKRSV-E6AP, pBKRSV-E6AP-C833S, pM-E6AP一种礼物从征服者纳瓦兹博士(贝勒大学医学院细胞生物学系,休斯顿,德克萨斯州,美国)。pVP16-PPAR的建设质粒被描述之前(16]。pFR-luciferase (UAS荧光素酶)质粒是购自BD生物科学Clontech(美国加州Palo Alto),而pRL / TK和pRL /巨细胞病毒来自Promega(美国威斯康星州麦迪逊)。过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE)记者帕科(-581/-471)G。卢克是由乔纳森Tugwood博士(英国阿斯利康Maccelsfield)和一直在前面描述的17]。pcDNA3.1 / V5-His-PPAR质粒被描述之前(16]。pcDNA3.1 / FLAG-PPAR和pcDNA3.1-PPAR质粒是一种礼物柯蒂斯博士Omiecinski(兽医部门和生物医学科学,宾夕法尼亚州立大学,宾夕法尼亚州,美国)。

2.2。转染和记者化验

粮农组织细胞在DMEM /营养F-12含8%血清和100单位的青霉素和链霉素)转染使用Lipofectamine RNAiMAX试剂(美国表达载体,加州卡尔斯巴德),制造商的指示。Lipofectamine(英杰公司)被用来使转染293 t细胞(维护HG-DMEM 8%血清和100单位的青霉素和链霉素)根据制造商的指示。对于记者化验检查瞬态PPRE活动,包括所有转染pRL /巨细胞病毒(Promega)控制转染效率和ACO-luciferase。当表示,转染后,细胞治疗0.1% DMSO溶液或5M MG132 6小时。对于记者化验检查瞬态Gal4响应元素活动,包括所有转染pRL /巨细胞病毒转染效率和pFR-Luciferase控制。Gal4响应元素化验,细胞治疗与0.1% DMSO溶液或6小时50王寅- 14643在溶解之前。细胞是细胞溶解,renilla和萤火虫荧光素酶活动是使用双荧光素酶检测化验设备(Promega)。荧光素酶活性是纠正转染效率(pRLTK / pRLCMV)和萃取率(通过总蛋白测定)。

2.3。实时聚合酶链反应

总RNA分离使用三试剂(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)根据制造商的协议。总RNA是反向转录使用ABI高容量cDNA归档工具(美国应用生物系统公司,加州福斯特城)。标准曲线用从池cDNA序列稀释样品。实时PCR进行使用SYBR绿色PCR板牙混合(应用生物系统公司)根据制造商的协议和放大7300年ABI棱镜序列检测系统。信使RNA水平的基因都是标准化的肌动蛋白mRNA。引物序列(- - - - - -)E6-AP转发:gaaatgaggcctgcacgaat E6-AP相反:gaagaaaagttggacaggaagca,肌动蛋白转发:ggctctatcctggcctcactg,肌动蛋白逆转:cttgctgatccacatctgctg。引物对酰基辅酶a氧化酶(ACO)细胞色素P450 IV A10 (CYP4A10) Angiopoietin-like蛋白4 (Angplt4),一直在前面描述的(16]。序列(- - - - - -)其他基因测定脂肪酸结合蛋白1 (FABP1)转发:ttctccggcaagtaccaagtg, FABP1相反:tcatgaagggctcaaagttctctt, Enoyl辅酶a水合酶转发:cccgcaggatctttaacaagc Enoyl辅酶a水合酶相反:cactgtccatgttgggcaag。

2.4。西方墨点法

小鼠肝脏中均质裂解缓冲包含50毫米三羟甲基氨基甲烷(pH值8)液,120毫米氯化钠,0.5%诺乃清洁剂p 40,和1:100稀释的蛋白酶抑制剂鸡尾酒(σ)后微粒被离心分离去除。肝脏溶菌产物进行SDS /页面。蛋白质被转移到Immobilon-PVDF膜(微孔),其次是西方使用anti-E6AP抗体(h - 182,圣克鲁斯生物技术)。带强度量化使用Optiquant采集和分析软件。

2.5。老鼠

八岁的男性野生型和PPAR空鼠(18被安置在一个光(12小时/ 12小时黑暗)和温度()控制环境在microisolator的笼子里。老鼠强饲法每日与车辆控制氯贝酸(玉米油)或500毫克/公斤体重为14天。小鼠安乐死,肝脏重和均质,核糖核酸或蛋白质分离分析如上所述。

3所示。结果

3.1。E6-AP抑制PPAR的转录活动,PPAR,PPAR

PPAR的转录活动,PPAR/,PPAR同形像在E6-AP的检查,通过测量活动的报告基因的控制下自然PPRE。见图1越来越多使转染E6-AP抑制PPAR transactivation剂量依赖性的方式为所有三个PPAR同形像。在观察transactivation PPAR却减少了40%和PPAR,显著减少观察第一比率为1.5:1,E6-AP: PPAR1、2:E6-AP: PPAR。在transactivation被PPAR却减少了30%,显著降低首先观察到的比例3:1为E6-AP: PPAR。ligand-induced活动没有观察到变化的受体的存在E6-AP(数据没有显示)。

3.2。E6-AP过度影响PPAR目标基因

进一步检查的影响E6-AP PPAR的转录活动,E6-AP被瞬时转染表达在粮农组织细胞,其次是PPAR治疗配体王寅- 14643。E6-AP效果超表达内源性PPAR的mRNA水平目标基因进行了测量。基因检测(4或Angplt4 angiopoietin-like蛋白质,脂肪酸结合蛋白1或FABP1酰基辅酶a氧化酶或配电网和enoyl辅酶a水合酶)在PPAR选择基于他们的角色介导的脂质代谢,或者以前在粮农组织细胞中基因表达微阵列(19]。见图2,E6-AP表达导致显著Angplt4 mRNA水平变化(下降24%)和FABP1(下降28%),在配体的缺失。正如前面看到PPRE-driven记者化验(图1),没有改变被PPAR ligand-induced mRNA水平目标与E6AP基因表达。

3.3。E6-AP与PPAR

检查如果E6-AP对PPAR的转录活动的影响是由于两个蛋白质之间的直接交互,mammalian-two-hybrid化验使用质粒表达PPAR执行吗融合的pVP16激活域和E6-AP点向量。记者Gal4响应元素(pFR-luciferase)被用来评估E6-AP之间的交互和PPAR。见图3感应,PPAR受体激动剂王寅- 14643被认为只有当E6-AP coexpressed PPAR,表明两个蛋白质之间的相互作用。

3.4。所需的E6-AP E3泛素连接酶的作用是抑制PPAR转录活动

为了确定E6-AP在PPAR的效果活动是由E6-AP E3泛素连接酶的功能,E6-AP C833S,泛素连接酶的突变有缺陷的功能使用。与记者活动的变化与野生型(WT) E6-AP(图1),使转染越来越多的E6-AP-C833S没有导致任何活动(图的变化4(一)),这表明E6-AP的泛素连接酶功能需要调节PPAR的转录活动。这些差异并不是由于不同的转染效率,因为E6-AP WT E6-AP-C833S表达了同样在这些细胞(数据没有显示)。如果E6-AP-mediated抑制PPAR进一步评估transactivation是通过蛋白酶体降解,PPRE-dependent记者试验进行的蛋白酶体抑制剂MG132。使转染越来越多的E6-AP导致减少记者活动的存在和缺乏MG132(图4(b)),这表明E6-AP-mediated PPAR的抑制通过proteasome-independent transactivation发生机制。

3.5。PPAR E6-AP调控体内端依赖的方式

自从NR-mediated转录调节E3连接已经证明在一些研究[20.- - - - - -22),监管E6-AP对PPAR的回应配体是研究体内。野生型和PPAR零老鼠维持安妥明或控制饮食两周,之后分析了其肝脏E6-AP mRNA和蛋白水平。正如所料,已知PPAR的mRNA水平目标基因(酰基辅酶a氧化酶或配电网和细胞色素P450 IV A10或CYP4A10)诱导安妥明和这个反应是PPAR的缺陷零老鼠(图5(a))。E6-AP mRNA(图5(一))和蛋白质(图5(b))水平显著增加在野生型小鼠安妥明,但不是PPAR的指示PPAR零老鼠,端依赖监管。

4所示。讨论

由泛素化的规定PPARs已经有限的调查的主题。然而,最近的研究表明通过ubiquitin-proteasome ligand-mediated PPARs监管系统,尽管没有泛素连接酶已被确认。PPAR和PPAR受体配体影响泛素化和蛋白质含量23- - - - - -26]。配体结合诱发PPAR的转录激活紧随其后的是退化(27]。本研究确定了E3泛素连接酶E6-AP, PPAR活动的监管机构。所有三个PPAR的转录活动同形像被E6-AP抑制。没有观察到变化在E6-AP ligand-induced转录活动。PPARE6-AP在哺乳动物两个混合化验互动,通过使用一个E6-AP突变缺陷在泛素连接酶的活动,我们证明PPAR的抑制活动要求E6-AP的E3泛素连接酶功能。有趣的是,存在的蛋白酶体抑制剂MG132 PPAR的抑制作用没有影响transactivation,说明所需的蛋白酶体降解不是E6-AP-mediated受体转录活动的监管。这一发现点在调制PPAR nonproteolytic泛素化的函数活动。泛素调节的蛋白质的多方面的角色定位、招聘coregulators,和修改染色质结构现在公认7,8,28]。它将检查这些感兴趣的可能性PPAR的监管由E6-AP函数。

PPAR的抑制转录活动E6-AP与先前的发现与孕激素受体,在E6-AP coactivated受体功能,和泛素连接酶活性是可有可无的coactivating能力(11]。这些观察表明不同的核受体E6-AP-mediated监管机制。E6-AP招募到ER-responsive pS2启动子,优先与E2-liganded ER(29日]。感兴趣的是确定E6-AP招募PPAR的倡导者目标基因的转录调控机制。证据也存在NR-mediated E3连接酶的转录调控。雌性激素激活呃导致两个泛素连接酶的表达,MDM2和Siah220.- - - - - -22]。MDM2也受甲状腺激素受体(30.]孤儿受体古墓[31日),而本构雄烷受体(汽车)32]。乳腺癌相关基因(BCA2)被确认为一个E3泛素连接酶和BCA2表达与积极的ER在乳腺肿瘤,建议BCA2和ER可能coregulated [21]。我们的研究表明,E6-AP mRNA和蛋白水平增加老鼠对PPAR的回应配体在野生型但不PPAR安妥明空的老鼠,表示PPAR之间的协调监管模式和E6-AP。与ligand-independent PPAR下降转录活动由E6AP在粮农组织细胞中,配体治疗导致增加E6-AP表达式PPAR在老鼠身上端依赖。这些结果暗示PPAR之间的反馈回路的存在和E6-AP中PPAR消极的表达增加了监管机构的控制转录活动。

我们实验室的研究已确定,MDM2 PPAR的另一个泛素连接酶(未发表的结果)。MDM2监管PPAR的转录活动被招募PPAR的推动者目标基因在配体,它与PPAR的A / B域。各种生物过程受PPARs控制至关重要的疾病如糖尿病,炎症,和心血管疾病,和泛素连接酶如E6-AP和MDM2可能存在有用目标药理干预和改进PPAR-based疗法。

除了有助于理解PPAR监管通过泛素化,其他有趣的连接可以E6-AP-PPAR的意义交互。E6-AP介导泛素化和退化的丙型肝炎病毒(HCV)核心蛋白,它在与丙肝肝脏疾病中起着至关重要的作用[33]。丙肝病毒感染与肝PPAR减少有关表达式[34- - - - - -37],PPAR与丙肝病毒核心protein-mediated肝脂肪变性和脂质代谢[特异表达37]。PPAR的规定由E6-AP HCV-induced肝病的进展可能会提供一个基础,并值得调查。

5。结论

本研究确定E6-AP, E3泛素连接酶,PPAR相互作用的蛋白质,抑制ligand-independent PPARtransactivation和PPAR的基底mRNA水平下降目标基因。的E3泛素连接酶功能需要E6AP PPAR的抑制转录活性,抑制发生在proteasome-independent方式。E6-AP是PPAR诱导体内的反应配体,PPAR监管端依赖的方式。更好的理解E6-AP和其他泛素连接酶的作用在调节PPARs有助于提高对代谢疾病治疗策略。

确认

这项工作是由国家卫生研究院ES07799授予j.p. Vanden Heuvel。作者感谢切丽•安德森帮助老鼠实验。

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