文摘

在一些物种,一个家庭的核受体,在过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)组成的三个同形像,表示在体细胞和生殖细胞的卵巢和睾丸。失效的这些受体在小鼠或刺激这些受体在体内或体外显示每个受体的生理角色成熟配子或胚胎的发展。此外,合成PPAR配体是最近使用诱导排卵女性多囊卵巢疾病。这些结果揭示了积极行动的PPAR繁殖。另一方面,外源性物质分子(除草剂、增塑剂或个人护理产品的组件),激活PPAR的能力,可能会扰乱正常的PPAR功能在卵巢或睾丸,影响配子和胚胎的质量。尽管最近获得的数据在繁殖PPARs的生物学行为,相对很少有人知道PPARs配子和胚胎。本文总结了当前知识的表达和功能PPARs以及他们的伴侣,视黄素X受体(rxr),在生殖细胞和胚胎植入前的胚胎。天然和合成PPAR配体的影响也将讨论从生殖毒理学和辅助生殖技术。

1。介绍

过氧化物酶体是真核生物细胞器,去除有毒物质和分解脂肪酸。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)被发现在搜索一个化合物,增加了过氧化物酶体在小鼠肝细胞的增殖1]。随后,两个额外的同形像,PPAR(也称为PPAR)和PPAR,被发现。三个PPARs由不同的基因编码。变异引起的可变剪接和使用不同的启动子在所有三个PPARs已报告(2]。他们联合起来,组成一个亚科内类固醇受体超家族。到目前为止,PPARs已确定在许多物种,包括非洲爪蟾蜍、海鞘、斑马鱼埃及伊蚊(黄热病蚊子),冈比亚疟蚊(一个物种复杂包含六个向量疟疾),老鼠,老鼠,仓鼠和人类(http://www.ensembl.org/index.html)。

由于他们的发现,已经了解了PPAR,PPAR,少一个程度上,PPAR。知识被应用到临床实践:合成PPAR配体和PPAR(一类)分别配体(TZD),被广泛用于治疗血脂和血糖紊乱。相比之下,PPARs提高生育率的使用是受到我们的相对贫乏的知识关于PPARs和繁殖。PPAR活化剂最近被用于诱导排卵女性多囊卵巢疾病,排卵功能障碍与胰岛素抵抗相关的一个条件。本文将关注的角色PPARs发展和生理学的配子和胚胎植入前的胚胎。还包括在讨论是天然或合成的潜在影响PPAR配体合成PPAR配体繁殖和前途的好处在于在提高辅助生殖技术的成功。

2。PPARs和rxr

PPARs,类似于类固醇和甲状腺激素受体ligand-activated核转录因子。与类固醇和甲状腺激素受体,PPARs被发现之前,他们的功能是完全理解。多年来,组织分布和合成配体,它绑定到特定的PPAR,有助于阐明PPARs的生物功能。

PPARs形式与另一个核受体,形成类维生素a X受体(RXR)。这种交互发生在存在和缺乏PPAR配体。PPAR-RXR复杂招募其他代数余子式绑定PPAR响应要素(PPRE) PPAR-responsive基因的启动子区域。除了PPARs, RXR还与其他形成核受体。RXR有三个同形像:RXRRXR,RXR9 -,所有这些被激活独联体视黄酸(但不是所有反式视黄酸)[3]。9 -独联体视黄酸最初被视为rxr体内内源性配体;但最近的报告(4,5相当大的怀疑,这是如此。虽然rxr存在三个同形像,但他们不赋予不同的功能PPAR-RXR复合物。PPAR-RXR复合物被PPAR或RXR配体激活,但同时绑定由配体引出活动更有效(6]。PPAR的一个独特的特征在PPAR未见或PPAR,是其抑制PPAR的转录活动的能力和PPAR。这个活动是由辅阻遏物被PPAR介导的(7]。

PPRE的DNA序列通常是直接重复1(根据DR1)核受体AGGTCA PPRE DNA序列包含两个重复的核苷酸(AGGTCA N AGGTCA)隔开。本机ppr的详细分析表明,该共识PPRE序列-AACTAGGNCA AGGTCA -(6]。扩展的一半的网站,一个不完美的根据DR1核心,腺嘌呤核苷酸的间距可能会带来额外的选择性PPAR-RXR复杂的绑定。

3所示。PPAR的分布和生物功能

PPARs的功能可以从组织外推(s)表达特定的PPAR同形像或从受特定的PPAR的功能基因。PPAR表达最丰富的棕色脂肪组织和肝脏,其次是肾脏、心脏、骨骼肌。PPAR主要表达于脂肪组织,一个较少的程度,在结肠内,免疫系统和视网膜。两个PPAR和PPAR参与脂质稳态响应基因。因此,毫不奇怪,PPAR的主要功能和PPAR在葡萄糖和脂质稳态(6,8]。

另一方面,无处不在的PPAR的分布(尽管肠、肾脏和心脏表达水平高于其他组织)很难PPAR联系起来与特定的生物功能(8]。PPAR的多种功能揭示了不同的基因受PPAR吗,如家族(9),11ßhydroxysteroid脱氢酶II (10),PTEN [9),14-3-3(11]。值得注意的是,14-3-3函数作为一种伴侣蛋白的蛋白质。因此,PPAR间接相关的更多的各种各样的功能。事实上,PPAR已经涉及到胚胎植入(12),肠道腺瘤(13],结肠癌[14)、皮肤伤口愈合(15],毛囊发育[16],cytoprotection [11]。

4所示。PPAR配体

天然和合成PPAR与下面列出了本文相关的配体。更广泛的列表可用在文献[6,17]。

不饱和脂肪酸对所有PPARs配体,PPAR表现出最高的亲和力;饱和脂肪酸,另一方面,没有有效的PPAR配体。类花生酸来源于花生四烯酸形成一个独特的脂肪酸绑定到PPARs集团。包括白细胞三烯,hydroxyeicosatetraenoic酸(het)通过脂氧合酶途径(形成)和前列腺素(后卫)通过环氧酶通路(形成)。白三烯B4和8 (S) -HETE PPAR配位体;和15-deoxy -12日,14-PGJ₂(15 d-pgj₂,PGD₂是PPAR导数)配体。合成PPAR(一类)和PPAR(TZD)配体用于降低血脂和血糖,分别。环前列腺素(PGI₂)是一种天然的PPAR配体,事实上子宫PGI₂由cyclooxygenase-2 (cox - 2)介导通过PPAR胚胎的植入(12]。合成PGI₂类似物,如iloprost carbaprostacyclin,会随着PGI函数₂受体受体激动剂或PPAR配体。尽管iloprost用作PGI₂受体激动剂治疗肺动脉高压和外周血管疾病,没有PGI₂模拟被用作PPAR配体临床。最近的一份报告表明,视黄酸,细胞内脂肪酸结合蛋白高5到视黄酸结合蛋白ii比,可能作为自然PPAR配体(18]。这一发现可能进化或发展意义在生殖细胞的成熟,配子函数,或影响胚胎的发育。PGI₂和维甲酸可能确保PPAR提供功能冗余激活或激活PPAR相互赞美发展stage-dependent方式基于两种绑定蛋白的比值。

5。PPAR配体的生殖系统

受精卵在输卵管受精后和发展之前桑椹胚或胚泡期胚胎早期进入子宫。人们普遍认为,相比之下,培养胚胎(来源于受精卵体外或刷新在早些时候从输卵管发育阶段),体内胚胎发展更好,减少细胞死亡因为输卵管保护胚胎和促进他们的发展19]。提供的独特环境输卵管包括oviduct-derived可溶性因子和embryo-derived自分泌的因素。输卵管和胚胎都是PPAR配体(s)的来源。

早期的研究表明,输卵管产生丰富的铂族元素₂和PGF₂ ,以调节其能动性。我们偶然发现人类20.)和鼠标(21)输卵管产生其他类花生酸激活PPARs。PGI₂(PPAR配位体)是最丰富的产品,PGD₂(其导数,15 d-pgj₂是PPAR配体),和其他产品来源于脂肪氧合酶途径也在大量生产。PGI₂通过小鼠输卵管和发情周期同步合成(,因此,胚胎植入前的胚胎的发展)。PGI峰值₂合成能力的同时,接受能力的窗口,也就是八细胞之间和桑椹胚阶段(21,22]。

最近的报告表明,人类(23)和鼠标(24,25)胚胎植入前的胚胎表达COX同功酶和合成二十烷类。PGI₂是最丰富的代谢物当放射性标记花生四烯酸与胚泡期小鼠胚胎孵化。其他类花生酸,如het, PGD₂也由小鼠囊胚(24]。

6。RXR配子和胚胎植入前的胚胎

配子和胚胎植入前的胚胎表达rxr。而RXR零老鼠是正常的(26),RXR- - - - - - (27)和RXR空鼠(28)独特的表型。基因敲除研究表明,精子发生需要RXR。同样,卵母细胞发展可能被RXR调制granulosa-cumulus细胞和卵母细胞中表达。最后,胚胎的质量发展可能与RXR表达有关。

6.1。RXR在配子

RXR和RXR表达在人类积云颗粒细胞(29日和牛卵母细胞30.]。尽管RXR的初步报告(27)和RXR(28]零老鼠不包括女性生殖的描述(如卵泡发育和排卵),RXR的本地化和在卵泡成熟卵巢支持他们的角色和卵母细胞功能。RXR可以直接调节卵母细胞发展(通过调节类固醇生成的颗粒细胞)或间接(通过影响卵母细胞的基因转录)31日]。很可能与目标RXR删除可能遭受subfertility雌性老鼠。

RXR的雄性不育性观察空鼠(28凸显了重要作用的RXR(及其功能性合作伙伴)的精子发生。在小鼠睾丸,视黄酸受体(RAR)和RXR定义良好的细胞群表达:RAR和RXR在支持细胞,RARRXR,RXR在步骤7和8精子,RAR在spermatogonia。然而,老鼠精母细胞不表达RARs [32]。尽管RARRXR,RXR在步骤7和8个精子coexpressed, RAR吗不是功能伴随RXR吗或RXR,因为RAR——RXR和RAR/ RXR零小鼠生殖缺陷(不显示32]。另一方面,RXR和RAR可能形成异质二聚体和控制排精体内因为coexpressed在支持细胞和失效的基因在小鼠体内导致相似的表型(32]。RXR零雄性不育是由于oligoasthenoteratozoospermia失败造成的精子细胞释放(从生殖上皮)和精子顶体异常和尾巴27]。在支持细胞,RXR的功能(加上RAR)可能涉及脂质代谢或运输,因为他们逐渐积累在RXR脂质(不饱和甘油三酯)零老鼠。在旧RXR完全零雄性生殖细胞退化,细精管充满脂质空泡(27]。RAR纯合突变体(33与有针对性的RAR和老鼠消融在支持细胞(34]显示相似的表型。都有睾丸退化,没有排精,上皮细胞空泡形成,生殖细胞脱屑,和细胞凋亡34]。虽然没有报告关于RXR表达式在精子,可以推断,人类精子表达RXR因为人类精子表达PPAR(形成功能复杂RXR)和PPAR配体可以提高他们的活动(35]。

6.2。RXR在胚胎植入前的胚胎

胚胎植入前的胚胎的发展并不是描述RXR初步报告中描述- - - - - - (27)和RXR- - - - - - (28零老鼠)。然而,信息的文献表明,胚胎植入前的胚胎表达rxr。成绩单的RXRRXR,RXR表达在斑马鱼胚胎postfertilization[1.5小时36]。RXRRXR,RALDH₂(视黄酸的两种酶氧化视黄醇)发现在胚胎植入前的牛胚胎的所有阶段,包括表达RXR胚泡蛋白质内细胞团和滋养外胚层(30.]。RXR,,成绩单在胚胎植入前的牛胚胎的孕产妇因为八细胞阶段和早期胚胎起源RXR水平明显高于后期胚胎(37]。此外,RXR胚胎最优开发的可能是必要的,因为“高质量”胚胎RXR转录水平的表达显著高于“劣质”胚胎(37]。它可以概括RXR表达在胚胎植入前的胚胎证实了上述表达式的伙伴,PPAR(稍后讨论)。此外,RXR(合作伙伴与PPAR或RAR)对正常的胚胎发育是至关重要的,因为(1)早期胚胎含有高水平的孕产妇RXR mRNA,和(2)“高质量”胚胎表达RXR mRNA水平较高。

7所示。PPAR在配子和胚胎植入前的胚胎

postimplantation胚胎发展的作用相比,角色的PPARs受精,胚胎植入,发展不太好定义的。信息表明,配子和胚胎植入前的胚胎表达功能PPARs和PPAR激活优化他们的功能。

7.1。PPAR和配子

所有三个PPAR同形像表达在体细胞和生殖细胞的睾丸。在大鼠,PPAR和表达在睾丸间质细胞和支持细胞(38]。在人类,PPAR1消息中发现睾丸[39]。PPAR在鼠标和在支持细胞中表达的是40],PPAR在精子和精母细胞中表达的是41]。PPAR的表达在小鼠精子和精母细胞进一步支持的表达式舰导弹,一本小说PPAR目标基因在小鼠睾丸(42]。PPAR的功能塞尔托利氏细胞是证实了其核易位反应选择性PPAR配体,王寅- 14643 (40]。这些发现表明,PPARs(支持细胞和睾丸间质细胞)提供一个环境对精子发生和可能直接参与生殖细胞的成熟。PPAR stage-dependent的方式调节生殖细胞的成熟。在斑马鱼,PPAR表示在spermatogonia而不是精母细胞(43]。

PPAR配体影响精子发生和精子活动。迪(n邻苯二甲酸二丁),PPAR活化剂,调节基因的表达与精子发生和类固醇生成和导致大鼠睾丸萎缩44]。相比之下,精子获能、顶体反应和射精精子的运动性增强与罗格列酮(一种合成PPAR治疗配位体)或15 d-pgj2(自然PPAR配位体)[35]。由于生殖细胞表达这三个PPAR同形像,其他两个PPAR的表达和功能同形像,PPAR和成熟精子的,值得进一步研究。

在一些物种包括老鼠,所有三个PPAR同形像在卵巢中发现(2]。PPAR,研究比其他两个更广泛同形像,检测到的老鼠,鼠,猪,羊,牛,和人类卵巢。PPAR表达强烈的颗粒细胞大鼠(2,鼠标41),和羊45),以及从牛卵母细胞30.],斑马鱼[43),非洲爪蟾蜍(46],和人类[47]。PPAR检测在不同类型的毛囊(初级/中级排卵期前的毛囊)及其表达增加毛囊的发展。LH飙升后,PPAR信使rna表达下调(2]。激活PPAR天然和合成配体的颗粒细胞调节类固醇激素的合成。因此,PPAR可能是间接参与通过颗粒细胞卵母细胞成熟。事实上,PPAR的中断基因在卵巢中使用cre / loxP技术导致女性subfertility [48]。另一方面,PPARs可能直接参与卵母细胞成熟。事实上,据报道,罗格列酮,合成PPAR配体,在100µM刺激活化蛋白激酶(AMPK)和增强小鼠卵母细胞的减数分裂恢复42]。

7.2。PPAR和胚胎植入前的胚胎

胚胎植入前的牛和小鼠胚胎表达PPAR和PPAR,分别。在两个阶段开始,整个胚胎植入前的时期,牛胚胎表达PPAR。牛胚胎表达PPAR囊胚阶段内细胞团和滋养外胚层(30.]。小鼠胚胎表达PPAR通过免疫组织化学方法检测在两个阶段(25]或[八细胞阶段22),在胚胎植入前的时期。小鼠胚泡也表达PPAR内细胞团和滋养外胚层(22]。

尽管胚胎的发育,着床没有专门关于PPAR在最初的检查报告零鼠标,这份报告提供了一个提示的PPAR的影响不足(49]。妊娠胚胎的基因型的分布表明,PPAR 9.5天胚胎的代表:PPAR胚胎占16%(3/19)和38% (3/8)PPAR的胚胎x PPAR和PPARx PPAR分别交配。这代表了(也就是36%。,25% versus 16%) and a 24% (i.e., 50% versus 38%) deviation from the expected Mendelian frequency. Loss of PPAR胚胎怀孕一天9.5之前可能发生在任何阶段包括排卵、受精、胚胎植入前的时期,植入,和postimplantation期妊娠9.5天。我们的研究表明,PPAR的结果消融不利影响胚胎发育,因此,植入(22]。与野生型的胚胎相比,PPAR胚胎发育迟缓展示早在48小时后两个阶段的胚胎是收获。接下来的48小时的差距的拉大。两个胚胎的收获在96小时后,100%的野生型胚胎已达到或通过囊胚阶段(PPAR 65%胚胎),和85%的野生型胚胎经历孵化或者完全孵化(PPAR 28%胚胎)。因此,PPAR胚胎植入有效低于野生型胚胎(28%比44%)。我们还发现,PPAR胚胎减少胚胎细胞增殖与观察野生型的胚胎。这些结果表明,PPAR通过激活内源性PPAR配体,如PGI₂(24)和/或视黄酸(18),授予“基底”动力(包括细胞增殖和可能的其他功能)胚胎植入前的胚胎,推动他们通过不同的发展阶段。

除了提供一个“基底”通过内生PPAR胚胎发展势头配体,PPAR激活,合成配体进一步提高开发和培养的胚胎的植入。l - 165041(一种合成PPAR配体)和iloprost (PGI稳定₂模拟)浓度的方式提高完整胚胎孵化22,50,51]。预先处理的胚胎与l - 165041或iloprost显示更高的植入率当转移到妊娠载体(22,52]。这些结果表明,培养的胚胎没有达到充分发展潜力由于内源性PPAR不足配体或外生PPAR的缺乏配体通常由输卵管。胚胎暴露于PPAR配体增加了胚胎细胞增殖与控制胚胎(22]。

8。PPAR和生殖毒理学

PPAR活化剂在除草剂、工业增塑剂(简要回顾[53]),和个人护理产品,如发胶和溶剂香水54]。迪(nPPAR邻苯二甲酸二丁)催化剂中增塑剂和个人护理产品,可能会导致男性不育通过改变激素参与类固醇生成和精子发生44]。其他潜在PPAR活化剂造成生殖毒理学担忧药剂用于降低血脂和血糖。罗格列酮对糖尿病(TZD)可能激活PPAR配体,提高男性精子活动(35),或者根据它的浓度,可以提高卵母细胞的减数分裂恢复或诱导卵母细胞变性女性(55]。非甾体类抗炎药物,如布洛芬、哪些块PG合成,通过不同的机制造成生殖危害。PG(比如PGI下降₂)生产可能会影响胚胎的发育,着床。

另一方面,PPARs可能被利用来提高辅助生殖技术的成功。人类精子的受精势在体外受精(IVF)或其他辅助生殖技术,如人工授精,可以增强与合成PPAR孵化精子配体。的开发和移植体外受精胚胎可以增强与PGI补充培养基₂类似物、合成PPAR配体,或视黄酸。然而,潜在的长期负面影响是未知的。大规模临床试验所需的足够的权力来验证的好处和危害评估。

9。结论

文献在PPARs配子和胚胎植入前的胚胎是相对有限的。尽管如此,共识是PPAR函数优化配子和胚胎发展服务。还需要进一步的研究来进一步证实了PPARs生理角色的繁殖。获得的知识会帮助我们避免潜在的生殖危害和增加辅助生殖技术的成功。