文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核受体控制许多重要的生理过程,包括脂质和糖代谢,能量体内平衡,炎症,以及细胞增殖和分化。在过去的十年中,深入研究PPARs已经摆脱小说洞察血脂异常的预防和治疗,胰岛素抵抗和2型糖尿病。最近,大量的研究表明,PPARs也在生殖器官功能表达和怀孕期间的各个部分胎盘,强烈表明,PPARs可能在繁殖和发展起到了关键的作用,除了中央的行动能量体内平衡。在这篇综述中,我们总结最近发现阐明PPARs的作用在女性生殖,尤其着重于基因敲除和转基因动物模型研究的证据。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) ligand-activated核激素受体超家族的成员,49个成员,参与许多生理功能(1]。到目前为止,三个同形像,指定为PPARα,PPARβ/δ,PPARγ,已确定在许多物种,包括青蛙,啮齿动物,和人类2,3]。PPARα高度表达的肝、肾、心脏、骨骼肌、和其他组织包括脂肪酸氧化和已被证明是脂肪酸的中央监管机构β氧化、脂肪酸(FA)运输和脂蛋白合成这些组织。激活PPARα天然或合成的配体提高FA吸收和肝脏氧化,这是有利于改善血脂异常(4,5]。PPARγ主要是表现在脂肪组织和脂肪细胞分化的关键调节器和甘油三酯储存,而PPARβ/δ是广泛表达在几乎所有的组织和被认为是参与脂类代谢4,6]。与密集的PPAR研究γ和PPARα,小PPAR存在β/δ。后绑定的内源性配体,如15-deoxy -Δ12日,14日前列腺素J2 (15 dpgj2)和长链FAs,或外生合成受体激动剂,如thiazolidinediones噻唑烷二酮类),一类PPARs将与另一个核受体二聚化X受体α(RXR类维生素aα)。PPARs / RXRα异质二聚体结合到一个特定的DNA序列称为PPAR-responsive元素(PPRE)位于启动子区域的目标基因启动或沉默基因转录。一个典型的PPRE由由一个核苷酸重复AGGTCA分离。然而,激活PPARs比这要复杂的多,PPARs之间复杂的串音,rxr,配体,辅阻遏物,辅活化因子,以及许多其他因素7,8]。
因为PPARs能量调节体内平衡上发挥了关键作用,尤其是FA氧化和碳水化合物代谢,人们进行了无数次研究在过去的十年里开发合成PPAR受体激动剂治疗治疗代谢疾病,包括血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病。之前被确认为PPARα受体激动剂,一类是血脂异常的临床处方治疗。随后,服用tzd、结构类似物的一类,选择性地激活PPARγ(7,9- - - - - -11]。到目前为止,一些服用tzd,包括吡格列酮和罗格列酮改善2型糖尿病患者的血糖控制或通过insulin-sensitizing葡萄糖耐受不良活动,主要通过防止FA吸收和脂肪沉积在肝脏等胰岛素敏感组织,肌肉,和胰腺7,9- - - - - -11]。此外,强大的受体激动剂激活多个PPAR同形像现在的发展,如双重PPARα/γ受体激动剂,具有相当大的承诺改善血糖控制更少的副作用。,PPARβ/δ受体激动剂是目前正在发展。
葡萄糖的营养和FA和燃料传感器胰岛素和瘦素一直被认为是调节女性生殖的关键(12- - - - - -14]。在青春期的开始,分子如瘦素和神经肽Y函数作为能源传感器和启动繁殖过程足够的身体能量储存的条件下13,15,16]。鉴于PPARs能源体内平衡的证据确凿的中心角色,因为能量状态直接关系到繁殖[13,14),它是合理的推测,女性生殖PPARs可能扮演重要角色。事实上,许多最近的研究调查了PPARs潜在作用的繁殖。在啮齿动物,PPAR基因敲除小鼠模型提供了直接证据的重要作用的PPARs繁殖和胎盘开发(表1)。PPARγ零老鼠胎儿被证明死亡的胚胎第十天,因为没有形成血管的迷宫(17,18],PPARβ/δ在开发过程中零老鼠也会表现出异常胎盘(19]。相比之下,PPARγ和PPARβ/δ零老鼠,PPARα空的老鼠显示没有胎盘异常,而是增加孕产妇堕胎和后代新生儿死亡率的风险(20.]。后来的研究涉及rt - pcr、原位杂交、免疫组织化学,和北部和免疫印迹分析进一步揭示了所有三个PPAR同形像表达在睾丸等生殖组织(精子),卵巢(卵母细胞),以及各个部分胎盘的老鼠,老鼠和人类12,21,22]。重要的是,给予口服troglitazone怀孕的老鼠表现出显著增加胎盘PPARγ表达式以及胎儿的死亡率降低50% (23]。丧失突变PPARs提供了优秀的模型研究PPARs在人类生殖和胎盘的角色发展。到目前为止,三组的PPAR丧失突变γ有被描述6,24- - - - - -26]。在一项研究中,大约有40%的女性受试者PPAR丧失突变γ多囊卵巢综合征(PCOS) (6),被认为是与女性不孕。符合这些观察,服用tzd insulin-sensitizers政府和二甲双胍改善排卵功能和生育能力和增强生长激素(GH)分泌与PCOS妇女27,28]。总的来说,这些发现意味着PPARs在哺乳动物生殖的重要作用。
在这次审查中,我们讨论PPARs表达女性生殖组织和他们的角色在女性生殖,关注转基因老鼠。
2。PPARs:组织分布在女性生殖系统
2.1。垂体轴
所有三个PPAR同形像已发现在鼠标脑下垂体29日]。PPARγ高度表达在正常的人类脑下垂体和所有正常垂体分泌细胞系(30.]。因为垂体细胞的抗增殖作用,PPAR的激活γ通过服用tzd抑制垂体腺瘤在老鼠和人类的发展31日]。尽管其在垂体轴,PPAR的精确的角色γ在生殖细胞仍然知之甚少。尽管PPARγ表达式是明显在垂体组织、TZD治疗未能影响绵羊的体外分泌垂体激素,包括泌乳素(PRL)、生长激素(GH)、促卵泡激素(FSH),促黄体激素(LH),也没有改变LbetaT2观察LH分泌的细胞,小鼠促性腺的垂体肿瘤细胞系(12]。
2.2。卵巢
所有三个同形像的PPAR卵巢组织中表达。PPARα和PPARβ/δ主要表达在膜和间质组织(32),而PPARγ更广泛研究,发现卵巢的老鼠,鼠,猪,羊,牛,和人类。在啮齿动物和反刍动物的卵巢,PPARγ颗粒细胞中高度表达,表达较低的膜细胞和黄体(12]。在人类中,PPARγ存在于颗粒细胞在卵母细胞的收集愿望从接受体外受精治疗的女性33]。不像PPAR的常数表达式α和PPARβ/δ在开发和卵巢周期中卵泡,PPAR的表达γ是表达下调对LH激增。PPARγ表情似乎受到严格监管的卵巢,和其监管表达是主要的机制LH PPAR的活性的影响γ(34]。
2.3。子宫和胎盘
虽然这三个PPAR同形像在子宫功能表达,他们显示不同的表达谱随着孕期胎盘的发展(35- - - - - -37]。在母羊子宫内膜,PPARα表达下降的每天7和17岁之间怀孕,而PPARβ/δ在所有发展阶段和PPAR不断表达吗γ表达式是不规律的监管。此外,RXR PPARs有较大差异,这说明不同的PPAR / RXR可能形成形式和功能明显发展收益(35]。所有三个PPAR同形像已报告在啮齿动物和人类的胎盘。PPARγ是第一个被发现在人类choriocarcinoma-derived联合工作组细胞系通过北部污点分析(34]。在人类胎盘,PPARγ表示在早期和术语绒毛滋养层和extravillous在对于妊娠前三个月的胎盘滋养层21]。PPARγ也发现在小鼠胎盘早在胚胎8.5天(38和在大鼠胎盘白天1123]。在老鼠身上,PPARγ表达在spongiotrophoblasts和之间的界面形成的血管迷宫孕产妇和胎儿血液循环来控制养分交换(23]。在啮齿动物胎盘,PPARα和PPARβ/δ交界区中,入侵和内分泌功能,在迷宫,而在人类胎盘,它们在绒毛滋养层,特别是合胞体滋养层(39]。然而,在培养人类术语胎盘绒毛滋养层,PPARα和PPARβ/δ成绩单在合胞体滋养层细胞滋养层的水平高于40]。
2.4。乳腺
所有三个同形像的PPAR在啮齿动物中发现乳腺和人类乳腺癌细胞系(41- - - - - -44]。在怀孕和哺乳期间,PPARα和γmrna虽然PPAR下降β/δ信使rna在小鼠乳腺保持相对不变41]。
3所示。PPARα和女性生殖
在怀孕期间,胎盘转移FA和其他营养素的母亲胎儿足够的胎儿生长和发展是至关重要的,和PPARα可能在这一过程中扮演着重要的角色,因为它的核心作用在足总运输和氧化4,10,39]。最近,二甲苯氧庚酸和氯贝酸,两个PPARα受体激动剂,证明人类绒毛膜促性腺激素表达下调和移植孕酮分泌人类滋养层,这表明PPAR的激活α可能有利于这些激素的分泌,所以基本维持妊娠45]。最近,证据PPAR的关键作用α在胎盘发展证明了增加了PPAR的堕胎率(20%)α空没有糖尿病的小鼠(4,20.]。在PPARα零小鼠糖尿病,堕胎率大约是50%,均值作为野生型老鼠的这一比例为8.3%。此外,PPARα零老鼠显示新生儿死亡率高于野生型老鼠:没有糖尿病的小鼠,率为13.3%和5.1%,分别对糖尿病小鼠,分别为78.9%和27.7% (20.]。因此,PPARα可能有一个重要的角色在母胎营养交换,和胎儿发育的缺陷可能是有害的。本研究进一步支持,严格控制血糖有利于改善糖尿病妇女的生育能力,明确表示在这项研究中,堕胎率和新生儿死亡率增加了野生型和PPARα零小鼠糖尿病。
有争议的是,其他一些报告表明,PPAR的激活α可能会有害女性生殖细胞的发展。PPARα结合雌激素响应元素,可以作为竞争的雌激素受体抑制剂(46,47]。激活PPARα芳香化酶的表达和活性降低颗粒细胞(48),从而导致estradio合成减少。最近,PPAR的治疗α受体激动剂非诺贝特的芳香化酶水平降低野生型老鼠但在PPAR增强它α空鼠(49]。PPAR的至关重要的作用α在乳腺功能是由最近的一项研究支持转基因小鼠表达持续激活PPARα形式(VP16PPARα)的复层上皮细胞有一个严重的缺陷在开发孕期和哺乳期乳腺,导致100%的新生儿死亡率(50]。综上所述,这些观察结果显示,PPARα扮演着一个重要的角色在哺乳动物雌性生殖,但进一步的研究工作需要澄清其明确的角色和潜在的分子机制。
4. pparβ/δ和女性生殖
PPARβ/δ广泛表达于卵巢在恒定水平在发情周期和假孕51),这表明PPARβ/δ可能参与了膜的正常卵巢功能,基质,黄体细胞。一项研究表明,PPARβ/δmRNA几乎缺席在老鼠胚胎的日子1 - 4但明显表示光速周围基质胚泡5天,在胚胎植入。随后,PPARβ/δ表达式是增加在蜕膜天6 - 8 (36,52]。一个类似的过程中观察到的老鼠,强烈的PPARβ/δ免疫染色观察大鼠蜕膜在人工decidualization但不是uninjected控制角(53]。这些数据表明,PPARβ/δ表达在植入网站需要一个活跃的胚泡或模拟,在胚泡植入可能起着关键作用。
大量的研究表明,PPARβ/δ协调的重要作用COX-2-derived前列腺素I2(环前列腺素、PGI2)在怀孕。cox - 2基因敲除雌性老鼠显示生育率下降,部分原因在于缺乏胚细胞植入和decidualization52,54]。治疗这些老鼠PGI2模拟,carboprostacyclin或PPARβ/δ选择性受体激动剂l - 165041恢复植入(52]。PGI2是最丰富的前列腺素,在植入部位PPARβ/δ怀孕期间和cox - 2与强烈的调节在类似的方式52]。作为一个强大的内生PPARβ/δ配体,PGI2可以作为血管活性的代理来增加血管通透性(55,56和囊胚孵化57),所以PPAR的高表达β/δ在光速基质植入网站可能调解这一过程,促进胚胎的植入58]。这个建议被PPAR胎盘的进一步证实β/δ空的老鼠显示异常血管发展(19)和胎盘的巨细胞分化需要一个完整的PPARβ/δ信号通路(57]。
除了PPAR的重要角色β/δ在孕产妇体内植入网站,PPAR的表达和功能β/δ在胚胎感兴趣的。相比,体内胚胎的发展,培养的胚胎,如体外受精(IVF)胚胎,迟钝,因为他们缺乏保护环境的产妇的身体59]。补充培养基和里程碑,PGI2的稳定的模拟,增强小鼠囊胚孵化(60]。最近的研究表明,胚胎植入前的胚胎表达PPARβ/δ,这是必不可少的PGI2的增强效果的自发发展的胚胎。PGI2促进了野生型体外胚胎的发展和增强他们的植入对PPAR潜力,但没有影响β/δ零胚胎(61年]。
PPARβ/δ表示无所不在地上级比成年在胚胎发生(62年,63年]。此外,纯合子PPAR的损失β/δ造成频繁的胚胎杀伤力,但幸存的PPARβ/δ产后缺乏后代并没有死,这表明受体的基本功能仅限于妊娠期(19]。
鉴于PPAR的角色β/δ在胚胎发育和着床,PPAR的活动β/δ受体激动剂在开发应该仔细评估,以避免可能出现的并发症在怀孕和他们的使用。
5。PPARγ和女性生殖
排卵后,PPAR的表达γ在黄体增加,否则黄体退化和PPARγ表达减少如果没有受精和胚胎着床64年,65年]。因此,PPARγ可能发挥作用在生育控制。事实上,老鼠与特定的PPAR删除γ在颗粒细胞表现出减少生育(66年]。黄体PPAR的表达γ怀孕可能是重要的,可能通过维持生产支持着床和妊娠的孕激素67年]。
PPARγ零胚胎被证明死亡的胚胎第十天(17),由于胎盘变更和畸形的血管由于PPAR迷宫γ缺陷,破坏了胎儿滋养层和内皮细胞之间的接口并导致胚胎心肌变薄。tetraploid-rescued突变克服了胎盘缺陷为生存。RXR符合这一观点α——(PPARγhetero-partner)或RXRα/ RXRβ零PPAR的变异表现出相似的表型γ空鼠(17,68年]。粘蛋白1 (MUC1)的表达,PPARγ目标基因,是PPAR丢失γ空的老鼠,而其表达野生型老鼠被PPAR可以调节γ受体激动剂治疗。MUC1表达的顶端表面迷宫有助于滋养层干细胞的分化和发育和功能调用之间的类比胎盘血窦和导管上皮细胞(69年]。
在怀孕早期,胎盘滋养层侵入子宫壁并建立母胎交换。PPARγ在这一过程中起着主导的作用。胎盘的分化的特点是融合在合胞体滋养层细胞滋养层,比细胞滋养层耐缺氧损伤。激活PPARγ刺激这种分化过程(21]。PPARγ受体激动剂FA吸收和增加脂肪堆积在滋养层70年],PPARγ零或RXRα空比野生型小鼠胚胎显示更少的脂质滴胚胎(17,68年),这表明PPAR的重要作用γ为胚胎发展提供足够的营养。此外,最新的一项研究表明,PPARγ删除在乳腺导致的生产“毒牛奶”包含的炎症性脂质水平升高,从而导致炎症,脱发,生长迟缓的护理新生儿(71年]。过氧物酶体proliferator-activated受体结合蛋白(PBP)作为一个锚招聘PPAR中介复合物,并为激活PPARs是必要的。此外,PBP的特定基因敲除小鼠乳腺导致乳腺发展的一个严重的缺陷,事实上,PBP-null乳腺未能产奶护理新生儿哺乳期间(72年]。这些研究清楚地表明,PPARγ/ PPAR-binding蛋白表达也至关重要的提供高质量的牛奶护理新生儿和保护他们免受炎症性脂质(71年]。有趣的是和意外,PPAR的组成型表达的一个活跃的形式γ(Vp16PPARγ)在乳腺加剧了乳腺肿瘤发展通过提高Wnt信号(73年]。
促炎的蛋白质和细胞因子与术语相关联,早产和刺激子宫收缩74年];PPARγ可能参与这一过程,因为它能够抑制炎性细胞因子分泌(75年]。胎盘PPAR的天然配体γ可能出现在母体循环,这可能是自然发生的前列腺素类或FAs和一些生殖激素。支持这个假说的观察,从孕妇血清激活PPARγ在JEG-3细胞表达,而血清从妊娠妇女没有这样的效果76年]。
此外,PPAR的目标基因γ另一个核受体肝X受体(LXR),参与调节女性生殖。两个isforms,α和β,作为转录因子激活绑定特定的胆固醇代谢产物(77年]。LXRs扮演了一个重要的角色在许多代谢途径,如胆固醇、脂质、碳水化合物代谢。除了这些监管行动,LXRs影响生殖功能。老鼠缺乏LXRα,LXRβ少,或者两者都显示怀孕能力降低,每窝小狗与野生型小鼠相比(78年]。LXR一样α和β似乎是表示在小鼠卵母细胞和影响卵巢功能(78年]。脂质分布在子宫中扮演着一个关键的角色功能。LXR防止积累胆甾醇酯在小鼠子宫肌层通过控制基因的表达(ABCA1和ABCG1)参与胆固醇流出和存储。缺乏LXR,老鼠β显示出催产素引起的缺陷或PGF2收缩活动α(79年]。综上所述,建议PPAR基因敲除的结果γ由传感/ LXR可能参与胚胎发育的营养水平的变化,激素,和/或其他信号。
6。结论
大量的研究显示,除了他们的核心作用在调节FA氧化和葡萄糖稳态、PPARs生殖组织和胎盘中高度表达,所以PPARs也可能繁殖和发展(表的主要监管机构1)。早期的性成熟,PPARs可能被激活,以应对能源地位和/或循环激素参与生殖细胞的成熟。在妊娠期间,PPARs滋养层中高度表达,直接参与细胞滋养层细胞分化和功能,可能功能energy-signal之间的营养物质和气体传感器和转运蛋白孕产妇和胎儿循环提供足够的营养对胎儿的发展(见图1)。此外,PPARs也扮演了一个重要的角色在乳腺发育和母体PPARs为生产高品质牛奶护理新生儿至关重要。然而,进一步的研究需要解决以下问题。(1)什么是PPARs天然配体激活的繁殖和发展,营养,性荷尔蒙,或其他因素?(2)的潜在的分子机制是什么PPAR在回应自然配体激活吗?鉴于三PPAR的关键作用同形像女性生殖,应采取谨慎的PPAR的临床使用α和PPARγ受体激动剂在年轻女性。
确认
作者感谢李静博士和丹Pu的援助手稿准备。这项工作是支持由中国自然科学基金(批准号国家自然科学基金委30670766,30530340,30771030)和中国科技部(批准号2006 cb503907 y关)。