文摘

视网膜血管有两个障碍:视网膜色素上皮细胞和视网膜血管内皮。每个障碍展览增加渗透率在不同病理条件。这种情况被称为血视网膜屏障(马上回来)崩溃。临床上最常遇到的情况导致BRB崩溃是糖尿病性视网膜病变。在最近的研究中,炎症会马上回来崩溃,在糖尿病性视网膜病变血管渗漏。生物支持炎症早期糖尿病的作用是白细胞的粘附的视网膜血管(leukostasis)在糖尿病性视网膜病变。 ligand-activated核受体超家族的成员,在各种生物过程中起着至关重要的作用,包括脂肪生成、葡萄糖代谢、血管生成和炎症。现在有很强的实验证据支持的理论 抑制diabetes-induced视网膜leukostasis和泄漏,糖尿病视网膜病变的发病机制中起着重要的作用。治疗的目标 可能有利于糖尿病性视网膜病变。

1。血视网膜屏障(马上回来)分解在糖尿病性视网膜病变

视网膜血管组成的屏障紧密连接的视网膜色素上皮细胞和视网膜血管内皮。每个障碍展览增加渗透率在不同病理条件。这种情况被称为血视网膜屏障(马上回来)崩溃。临床上最常见的条件,诱发血管渗透性是糖尿病性视网膜病变1]。马上回来崩溃导致视网膜水肿。临床上,视网膜水肿常常影响黄斑,视网膜中央的高度敏感的区域,经常严重影响视力(图1)。糖尿病性黄斑水肿的频率范围从2%到13.3%的糖尿病患者,6.7%到62%的胰岛素依赖型糖尿病患者,其发病率为1.3%到5.1%四年观察期(2]。由于视网膜血管通透性增强,血管内皮细胞损伤和毛细管nonperfusion加剧。已针对建立有效的治疗方法,和最近的临床研究发现,激光光凝术,术后玻璃体切除术,antivascular内皮生长因子(VEGF)治疗可能有效地改善黄斑水肿(3- - - - - -6),但治疗效果是有限的和初步的临床研究的结果将会被进一步的研究证实。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
在糖尿病视网膜病变黄斑水肿。(一)在糖尿病性视网膜病变黄斑水肿。(b)增加血管渗透性由fluorescin造影观察。注意荧光染料的泄漏显示血视网膜屏障崩溃。尽管视网膜病变轻微,这个病人的视力20/200由于严重黄斑水肿。

2。炎症的作用马上回来崩溃

在最近的研究中,炎症在糖尿病视网膜病变与血管渗漏(7]。生物支持炎症早期糖尿病的作用是白细胞的粘附的视网膜血管(leukostasis)中观察到的实验在老鼠和人类糖尿病视网膜病变糖尿病性视网膜病变(8,9]。增加白细胞的粘附视网膜血管被认为是促进血管渗漏。因此,leukostasis被认为是糖尿病视网膜病变的发病机制中的关键事件。临床调查表明,玻璃的VEGF蛋白水平对糖尿病黄斑水肿患者高于其他疾病患者(10]。充足的证据表明白细胞的粘附视网膜毛细血管是由血管内皮生长因子(VEGF)和焦粘附分子如细胞间粘附分子1 (ICAM1) [11]。这是一个普遍接受的白细胞粘附分子机制VEGF驱动upregulation ICAM-1分子的视网膜内皮细胞(12,13),调节ICAM-1,一起调节白细胞整合素CD18,触发器的白细胞粘附视网膜血管(14]。事实上,CD18(−−)和ICAM-1(−−)小鼠演示粘附白细胞明显减少后的视网膜血管和链脲霉素诱导糖尿病(STZ) [15]。然而,不仅VEGF还其他几个分子参与ICAM-1的表达。NF -κB分子,激活炎症,还开车ICAM-1表达式(16]。此外,堵塞VEGF ICAM-1或生物活性的抑制炎症通路导致减少视网膜白细胞粘附和减少血管渗漏17]。因此,它通常被认为的upregulation粘附分子,由VEGF和其他炎症刺激引起的,在leukostasis(图是很重要的2)。


图2
黄斑水肿的分子机制的示意图表示。VEGF驱动器的表达ICAM-1视网膜血管,后来使视网膜血管CD18 +白细胞粘附。白细胞粘附到视网膜血管导致血管渗漏,增加后续的内皮细胞损伤,毛细血管nonperfusion。

3所示。PPARγ和炎症

PPARγligand-activated核受体超家族的成员,在各种生物过程中起着至关重要的作用,包括脂肪生成、葡萄糖代谢、血管增生,炎症(18]。合成配体的PPARγ,thiazolidine衍生品如罗格列酮和吡格列酮,被用作口服降糖药代理非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。此外,最近的研究表明,PPARγ配体调节炎症介质的产生(19]。实际上,据报道,PPARγ配体,如罗格列酮和吡格列酮,抑制炎性疾病如adjuvant-induced关节炎(19]。重要的是,一些证据表明,PPARγ粘附分子的监管。以前,它已经表明,PPARγ配体抑制ICAM-1表达式在肠缺血再灌注损伤的小鼠模型20.),在人类脐静脉内皮细胞体外(21]。一些抗炎功能是介导的抑制NF -κB激活(图3)。考虑炎症和糖尿病之间的紧密联系,它是PPAR理性考虑γ配体疗法也可以改善糖尿病性视网膜病变。


图3
PPARγ发挥抗炎作用。示意图表示显示分子途径调解PPAR的抗炎作用γ配体

4所示。PPARγ在马上回来崩溃

我们研究了合成PPAR的影响γ配体,罗格列酮,一种实验性糖尿病模型22]。此外,杂合的PPARγ不足(+ / -)小鼠被用于确定内生PPAR的实验模型γ扮演了一个角色(22]。实验被腹腔注射STZ诱导糖尿病。这个模型被认为是完全破坏胰腺β细胞(22)视网膜leukostasis量化是由计算附着fluorescein-isothiocyanide后白细胞的数量(FITC)伴刀豆球蛋白凝集素(Con)灌注。视网膜渗漏试验是由评估灌注后FITC-dextran动物视网膜的浓度。结果显示PPARγ受体激动剂罗格列酮,抑制视网膜leukostasis和糖尿病大鼠视网膜渗漏实验中观察到,减少内生PPAR的表情γ在老鼠身上的恶化导致视网膜leukostasis并在糖尿病小鼠视网膜渗漏。这些发现支持了PPAR的理论γ信号通路抑制diabetes-induced视网膜leukostasis和泄漏。此外,它表明,PPARγ配体抑制ICAM-1表达式,但不是VEGF表达,提高NF -的可能性κB介导ICAM-1被PPAR镇压γ配体(图4)。


图4
PPAR的参与γ配体及其受体系统在视网膜leukostasis和vacular渗透率。示意图表示显示PPAR的角色γ系统在糖尿病性视网膜病变视网膜leukostasis和血管渗透性

这些结果提供强有力的证据来支持PPAR的理论γ活动中扮演一个重要的角色在糖尿病视网膜病变的发病机制和引入小说PPAR的治疗目标的可能性γ可能有利于糖尿病性视网膜病变。