文摘
中枢神经系统(CNS)是一种免疫特权的网站,不过炎症associates和许多中枢神经系统疾病。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一个家庭的核激素受体调节免疫和炎症反应。PPAR的特定配体,,亚型已被证明有效的动物模型多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风和创伤/,这表明他们使用神经炎症疾病的治疗。NF -的激活B和Jak-Stat信号通路和炎性细胞因子的分泌中枢神经系统疾病的发病机制的关键。有趣的是,PPAR激动剂减轻中枢神经系统疾病,调节炎症免疫细胞信号网络。在这个手稿,我们回顾当前的知识如何PPARs调节神经炎症信号网络在中枢神经系统疾病。
1。介绍
中枢神经系统(CNS)被认为是一种免疫特权网站由于血脑屏障的能力(BBB)保护免疫细胞条目从不断变化的循环和保护环境。然而,激活免疫细胞容易遍历BBB,分泌炎性细胞因子,调节许多中枢神经系统疾病。神经炎症疾病对卫生保健系统构成重大挑战和世界造成了重大的经济损失。目前的治疗针对中枢神经系统疾病的临床症状有适度的患者的治疗价值。近年来已经取得了显著的进展在发展中治疗神经炎症疾病的治疗策略。
2。神经炎症疾病
先天和适应性免疫诱发感染中枢神经系统的发展通常会导致神经炎症疾病(1- - - - - -3]。越来越多的证据表明,神经炎症疾病,如多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD)、创伤、缺血/中风可能发生在缺乏感染。女士是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病与临床症状包括疼痛麻痹病人成为一生中建立绑定(4]。尽管女士的病因尚不清楚,它通常被视为神经抗原T细胞介导的自身免疫性疾病(4- - - - - -6]。实验性变应性脑脊髓炎(运算单元)是一种自身免疫性疾病模型的女士,通常用于研究疾病发病机理和测试的机制的潜在治疗药物治疗的疗效,在广告中,β-淀粉样蛋白的沉积(Aβ)和斑块形成与中枢神经系统炎症导致神经元死亡,逐步恶化的认知功能,和记忆丧失7,8]。创伤性脑损伤(TBI),脊髓损伤,缺血性中风也显示在中枢神经系统(神经炎症相关的二级组织损伤9,10]。神经炎症疾病的发病机制涉及到策划免疫细胞相互作用导致组织损伤中枢神经系统(6,11]。虽然确切的机制不清楚,最近的证据显示使用过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)受体激动剂治疗神经炎症疾病。
3所示。PPAR亚型及其配体
PPAR的家庭ligand-dependent核激素受体转录因子中扮演关键的角色免疫和炎症反应的调控12]。结构分析表明,PPARs由dna结合域(DBD)与c端配体结合域(小黑裙)由铰链区(图1)[13,14]。通过绑定peroxisome-proliferator响应元素PPARs刺激基因表达(ppr),出现在目标基因的启动子区域。没有配体,形成身体与辅阻遏物和抑制基因转录14,15]。配体结合后,辅活化因子代替辅阻遏物和激活基因表达(16,17]。PPARα,PPARβ/δ,PPARγ三个结构同源同形像发现在不同的物种,显示不同的生理和药理作用[18]。的PPARα表示在肝、肾、肠、心脏、骨骼肌、肾上腺、胰腺和大脑。PPARα参与乙酰胆碱代谢,兴奋性神经传递,和氧化应激防御19]。PPARα调节脂质代谢和能量通过它能够刺激体内平衡脂肪酸和胆固醇的分解,驾驶糖质新生和降低血清甘油三酯水平(19]。而多不饱和脂肪酸激活所有三种亚型的PPARs亲和性不同,每个同形像都有自己的配体绑定属性(20.]。一类,WY14643 GW7647 PPARα受体激动剂常用治疗高甘油三酯血症(19]。
(一)
(b)
PPARβ/δ广泛表达于所有细胞类型包括未成熟少突胶质细胞和促进分化和中枢神经系统的髓鞘形成21- - - - - -23]。PPARβ/δ空的老鼠显示胼胝体髓鞘形成的改变,表明它在大脑功能中的作用[24]。PPARβ/δ调节转录激活酰coa合成酶2,脂肪酸利用率的关键酶,表明它在大脑中脂质代谢中的作用。Prostagladin我2,GW501516 GW0742和GW7842 PPARβ/δ受体激动剂诱导脂肪酸氧化的肌肉(25]。PPARγ表达式是在脂肪组织中发现肠道粘膜,视网膜,骨骼肌,心脏、肝、和淋巴器官(26]。PPARγ表达的是小胶质细胞和星形胶质细胞在中枢神经系统和调节炎症27,28]。类花生酸和前列腺素J2 (15 d-pgj2)是天然PPARγ配体,thiazolidinedones噻唑烷二酮类)包括吡格列酮(Actos)和罗格列酮(文迪雅)是食品和药物管理局(FDA)批准的合成药物治疗II型糖尿病的29日]。最近的研究表明PPAR激动剂的使用在许多神经炎症疾病的治疗。
4所示。PPAR受体激动剂在中枢神经系统疾病的治疗效果
PPAR激动剂的疗效已在许多不同的神经炎症疾病(测试表1)。PPAR的使用γ受体激动剂治疗女士已经被不同的群体模型进行实验性自身免疫性脑脊髓炎(30.- - - - - -33]。体内合成PPAR治疗γ配体,通过减少白细胞的浸润的troglitazone,改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(中枢神经系统34]。两个其他的研究也表明,体内PPAR治疗γ配体,15 d-pgj2[ciglitazone,,改善实验性自身免疫性脑脊髓炎30.,31日]。口服吡格列酮治疗抑制慢性进行性的复发性形式的运算单元即使在疾病的峰值(35,36),这表明他们PPAR的使用γ受体激动剂治疗PPAR女士γ缺乏开发一个杂合的老鼠与中枢神经系统炎症和髓鞘脱失(增加加剧了实验性自身免疫性脑脊髓炎37]。最近的一份报告也显示,PPARγ拮抗剂,双酚A缩水甘油醚(徽章),和2-chloro-5 nitro-N -(4吡啶基)苯甲酰胺(T007)逆转由PPAR抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎γ受体激动剂,进一步表明PPAR的生理作用γ(发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎38]。
流行病学研究显示广告的风险减少用户的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)39,40]。罗格列酮和吡格列酮治疗显著降低病变大小、运动神经元损失,髓鞘损失,astrogliosis,小胶质激活,在脊髓损伤和慢性热痛觉过敏(41]。在鼠模型的广告引起的大脑皮层β注入,ciglitazone和吡格列酮抑制明显临床症状。淀粉样前体蛋白(APP)转基因模型的广告,吡格列酮治疗斑块负担减少了影响生产、间隙、体内平衡β在中枢神经系统42]。公元500年临床试验涉及患者在认知有了明显的改善与罗格列酮治疗6个月后,建议使用治疗广告(43]。最近的证据也表明,非甾体抗炎药如布洛芬可能会推迟或预防帕金森病(PD)的发展(44,45]。此外,PPARγ1-methyl-4-phenyl-1表达在中枢神经系统,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)全身PD模型(24)和吡格列酮治疗保护动物从神经细胞死亡46]。类似的结果也生成使用脂多糖(LPS)全身炎症模型大鼠多巴胺能神经退化的吡格列酮治疗有效减少炎症,氧化应激和线粒体功能恢复47]。吡格列酮治疗也扩展了过氧化物的生存dismutase-1 (SOD1-G93A)转基因动物模型的amylotrophic侧索硬化症(ALS) (36,48- - - - - -51]。
PPAR激动剂的影响在减少有害的炎症反应表明他们使用治疗创伤、脊髓损伤和中风。实验证据表明,PPAR的Pro12Ala多态性γ2与缺血性中风的风险降低(52)和服用tzd和15 d-pgj2引起神经保护治疗中风动物模型。PPAR治疗γ受体激动剂也减少梗塞体积,改善感觉运动功能在啮齿动物的大脑中动脉阻塞(MCAO)模型53,54]。类似的效果观察后口服或PPAR intracerebrovascular政府γ受体激动剂(55,56]。TZD-unrelated PPARγ受体激动剂l - 796449减少梗塞大小和改善神经分数在老鼠大脑(MCAO后57]。PPAR治疗γ拮抗剂T0070907增加卒中后梗塞大小和逆转rosiglitazone-induced保护。小型临床试验显示改善中风后功能恢复糖尿病患者接受吡格列酮或罗格列酮相比,患者没有接受TZD治疗58]。最近的临床试验表明,吡格列酮显著降低心肌梗死的风险和stroke-associated死亡高风险的2型糖尿病患者(59]。
最近的研究证明了PPAR的有利影响α受体激动剂治疗神经炎症疾病。(口服治疗二甲苯氧庚酸保护小鼠免受实验性自身免疫性脑脊髓炎60]。酪氨酸羟化酶(TH)阳性表达PPAR SNpc细胞α并与PPAR体内治疗α受体激动剂、非诺贝特保护小鼠免受MPTP-induced炎症和神经损失。与PPAR体内治疗α受体激动剂,非诺贝特和王寅- 14643,减少中风的梗塞大小在小鼠模型(61年,62年]。这种效应是PPAR缺席α不足的老鼠,增强受体依赖的观察效果。PPAR治疗α受体激动剂,非诺贝特,减少神经赤字引起的创伤性脑损伤(TBI)引起的横向流体冲击在老鼠大脑的63年]。非诺贝特也会降低脑水肿和ICAM-1表达和诱导的神经恢复与减少大脑的损伤有关。抗炎治疗显示,啮齿动物脊髓损伤后神经保护作用[64年,65年]。此外,与选择性PPAR口服治疗β/δ受体激动剂GW0742施加有利影响的模型(MOGp35-55-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎66年]。即使GW0742减少的严重程度实验性自身免疫性脑脊髓炎管理在临床疾病的高峰期(66年]。PPARβ/δ零梗塞大小老鼠表现出显著大于野生型动物显示它的作用在中风(67年]。
5。PPAR激动剂调节炎性细胞因子在中枢神经系统疾病
PPAR的抗炎作用γ受体激动剂的中枢神经系统疾病(表中都已经被广泛地研究过了2)。炎性细胞因子,il - 1β、il - 6、TNFα干扰素、白介素IL-23 IL-27γIL-17,调节中枢神经系统疾病的发病机理,抗炎细胞因子,il - 4,干扰素β,TGFβ女士,il - 10,赋予复苏及其动物模型,运算单元(68年- - - - - -70年]。模型在实验性自身免疫性脑脊髓炎的女士,PPARγ受体激动剂降低肿瘤坏死因子α信使rna表达抗原T细胞体外(71年]。其他研究已经表明,15 d-pgj2与抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎抑制t细胞增殖和分泌炎性细胞因子包括干扰素γ文化、il - 10、il - 4 (31日- - - - - -34]。PPARγ受体激动剂,15 d-pgj2 ciglitazone,阻断il - 12通过Jak-Stat信号通路导致Th1 T细胞的分化。吡格列酮也会抑制干扰素γ在脾脏T细胞刺激后分泌MOGp35-55体外(30.]。居民神经胶质细胞的激活和白细胞浸润导致脱髓鞘和在实验性自身免疫性脑脊髓炎女士趋化因子和趋化因子受体促进交易和免疫细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统,在实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士71年- - - - - -74年]。然而,PPARγ受体激动剂,troglitazone和吡格列酮,减少MCP1[的表达33),IP-10 (CXCL3)、米格I-TAC MIP1α和咆哮27),有助于减少免疫细胞的浸润[MOG-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎73年,74年]。此外,表面分子如MHC II级,CD40, CD28和ICAM提高疾病发病机理和CTLA4 /女士[抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎75年]。负调节粘附分子也可能减少占大脑渗透PPAR中观察到γ老鼠受体激动剂治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎。
PPAR的免疫调节作用γ受体激动剂测试人类外周血单核细胞(PBMCs)。体外细胞治疗与吡格列酮、ciglitazone GW347845废除增殖和细胞因子分泌伴随着DNA凝聚和bcl - 2的下调,表明细胞凋亡的诱导激活T淋巴细胞。医学患者显示减少PPAR的表达γ在免疫细胞和减少健康对照组相比,吡格列酮的抗炎作用[35,36,76年]。然而,治疗糖尿病患者的免疫细胞来源于吡格列酮在体外或体内通过口服治疗增加了PPAR的表达和dna结合活性γ(77年]。在MS患者中,吡格列酮增加PPAR的DNA结合活性γ和NF -下降κ我活动增加κBα。激活的小胶质细胞神经退行性病变在网站显著降低pioglitazone-treated SOD1-G93A老鼠,cox - 2的蛋白质含量和进气阀打开。抑制细胞因子信号的mRNA水平1和3的基因也增加了吡格列酮(48),但其功能意义不是众所周知的。
与PPAR体内治疗γ受体激动剂微微一β引起小胶质激活和炎症细胞因子表达,伊诺表达式并没有生产,抑制cox - 2的β诱发动物模型的广告和应用42]。PPARγ受体激动剂也抑制β介导活化的小胶质细胞在体外(40- - - - - -43]。伊诺的表达在神经元导致神经细胞死亡这是阻止PPAR的激活γ体外和体内42,43]。神经炎症变化伴随着活化的小胶质细胞和星形胶质细胞和肿瘤坏死因子的表达α,1β,伊诺PD(中发挥关键作用46]。增加渗透CD8 + T淋巴细胞和干扰素γ+细胞也被报道在PD的中枢神经系统。吡格列酮减少小胶质细胞和星形胶质细胞的激活和减少的数量iNOS-positive细胞在中枢神经系统47]。在创伤、巨噬细胞和中性粒细胞参与炎症的早期阶段,其次是白细胞通过VCAM-1招聘,ICAM-1, il - 6,引发,cox - 2 (75年]。白细胞和小胶质细胞炎症反应与山高表达的细胞因子,趋化因子、粘附分子,进气阀打开,cox - 2和其他炎症介质,加重组织损伤(61年]。吡格列酮治疗显著降低炎症基因的诱导,il - 1βil - 6,单核细胞chemoatractant蛋白1和细胞内adhesionmolecule-1。的PPARγ拮抗剂,2-chloro-5-nitro -N-phenyl-benzamide (GW9662),阻止了吡格列酮的神经保护作用[48),表明PPAR的参与γ端依赖监管机制的炎症和新的治疗MS的治疗途径。
PPAR的表达和激活α在T淋巴细胞减少生产和扩散- 2。PPARα空的老鼠表现出增强LPS-induced炎症反应和口服治疗二甲苯氧庚酸减少CD4 +淋巴细胞和巨噬细胞浸润的中枢神经系统。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎几种受体激动剂的PPARα,包括二甲苯氧庚酸和环丙贝特,浓度的方式降低小鼠淋巴细胞增殖,在体外(60]。二甲苯氧庚酸和ciprofibrate-induced il - 4生产在小鼠和人类淋巴细胞,而干扰素γ生产下降。合成PPAR WY14,643α受体激动剂,减少了免疫球蛋白反应和受损的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎代干扰素γ,肿瘤坏死因子α,il - 6在应对MOG肽在体外。PPARα和PPARβ/δ在星形胶质细胞表达,而后者存在更多的少突胶质细胞,从而发挥作用的过程中remyelination [66年]。在广告中,神经炎症组件包括居民小胶质细胞、星形胶质细胞,补充系统,细胞因子和趋化因子。小胶质细胞和星形胶质细胞产生β-淀粉样蛋白蛋白刺激促炎细胞因子在大脑的广告。PPARα受体激动剂inhibitAβ刺激TNF的表达α剂量依赖的方式和il - 6 (40,42]。在创伤和脊髓创伤性水肿、中性粒细胞浸润和肿瘤坏死因子的免疫反应性α增强了PPAR恢复肢体功能恶化α比野生型小鼠基因敲除。中枢神经系统损伤导致快速招聘小胶质细胞,巨噬细胞、星形胶质细胞分泌il - 1、TNFα伊诺,后卫,cox - 2 (63年]。非诺贝特促进神经恢复减少伊诺,COX2 MMP9的表达,在创伤性脑损伤的抗氧化效果。尽管PPAR受体激动剂在许多中枢神经系统抑制神经炎症疾病,他们的行动模式不是很透彻了。
6。PPAR激动剂调节白介素家族细胞因子在中枢神经系统疾病
白介素、IL-23 IL-27三个家庭巨噬细胞产生的细胞因子il - 12,小胶质细胞和树突细胞在中枢神经系统。细胞因子il - 12是70 kD heterodimeric p40和p35区域组成的子单元由两个不同的基因编码方面起到了关键的作用[神经抗原Th1细胞分化的实验性自身免疫性脑脊髓炎78年,79年]。早些时候,我们和其他人表明体内治疗中和anti-IL-12p40抗体(防止实验性自身免疫性脑脊髓炎79年]。此外,治疗干预IL-12-signaling是有效预防运算单元。我们已经表明,PPARγ受体激动剂可以抑制il - 12生产、白介素信号(Th1细胞和分化的实验性自身免疫性脑脊髓炎30.]。我们还表明,PPARγ缺乏开发一个杂合的老鼠与一个增广Th1反应加剧了实验性自身免疫性脑脊髓炎(37),这表明PPAR的生理作用γ在il - 12的规定/干扰素γ在中枢神经系统脱髓鞘轴。IL-23是heterodimeric细胞因子共同IL-12p40单元和一个IL-23p19亚基组成的特定于IL-23由两个不同的基因编码(70年]。信号通过其受体,IL-12R组成β1、IL-23R IL-23诱发Jak-Stat通路的激活和分化IL-17生产Th17细胞从内存Th1细胞,导致运算单元的发病机制(80年]。靶向破坏老鼠IL-23p19[的病机入手,有效预防实验性自身免疫性脑脊髓炎70年,81年),建议IL-23 / IL-17轴起着至关重要的作用在中枢神经系统炎症的发病机制和髓鞘脱失。虽然il - 6和TGFβ(82年文化是Th17细胞分化的重要介质,其生理作用在激活Th17细胞在中枢神经系统疾病(图不知道2)。
IL-27是另一个heterodimeric EBI3组成的细胞因子和p28由两个不同的基因编码。IL-27受体由WSX-1 gp130分子调解IL-27-induced Jak-Stat通路的激活天真的CD4 + T细胞(83年]。体内anti-IL-27抗体治疗改善运算单元,建议其在Th1细胞介导免疫性疾病的发病机理中的作用。最近的研究也表明,IL-27和干扰素γT-bet强有力的诱导物,T-box蛋白转录因子,在T细胞。目标T-bet中断或核抑制T-bet足以防止运算单元的发病机理,表明IL-27 /干扰素的至关重要的作用γ/ T-bet轴脱髓鞘的病理84年]。PPARγ受体激动剂调节IL-27 /干扰素γ/ T-bet轴运算单元。有趣的是,最近的研究表明,与IL-12p35 EBI3也可以二聚化形成IL-35在CD4 + foxp3 +调节性T细胞和功能作为一种有效的抗炎细胞因子(85年]。尽管PPARγ已被证明移植Treg细胞体外(86年)的角色发展的PPAR Treg细胞或生产/ MS的IL-35实验性自身免疫性脑脊髓炎或其他中枢神经系统疾病是未知的。
7所示。PPAR激动剂调节NF -κB信号通路在中枢神经系统疾病
白介素家族细胞因子是由巨噬细胞、小胶质细胞、树突细胞和自身抗原,TLR配体,CD40配体(87年]。在早期的研究中,我们和其他人已经表明,自体免疫细胞分泌il - 12在抗原反应,这种反应被PPAR治疗抑制γ受体激动剂(30.]。PPARγ受体激动剂也抑制LPS和CD40L-induced从巨噬细胞分泌il - 12,小胶质细胞和树突细胞。诱导il - 12 / IL-23基因表达的激活涉及NF -κB信号通路在抗原递呈细胞(88年]。NF -κB是一个heterodimeric转录因子p50和p65子单元组成的Rel家族的蛋白质。它是隐藏在细胞质中作为一个不活跃的复杂与抑制剂时,我κB。在与特定的诱导物,刺激我κB是磷酸化并通过proteosome-mediated途径降解。激活NF -κB然后把原子核和绑定到特定的10个基点响应的元素il - 12、IL-23, IL-27基因(88年,89年激活的NF -κB是一个复杂的过程,涉及近端NF -的连续动作κB-inducing激酶(尼克)和我κB激酶,IKKα、IKKβ、IKKγ(90年]。的表达白介素p40亚基是由近端(NF - cis-acting元素κB一半站点)与NF -交互κB家族成员(91年]。抑制剂的il - 12基因的表达,包括类维生素a,乙酰水杨酸,和1,25 dihydroxyvitamin D3, NF -κB激活和绑定在IL-12p40启动子(92年,93年]。的抑制NF -κB通路导致PPAR白介素家族细胞因子的表达的受体激动剂表明这是一种机制,通过这种机制PPAR激动剂调节中枢神经系统疾病(图3)。
NF -κB家族的蛋白质(RelA / p65 RelB,:, p50, p52)广泛表达在中枢神经系统94年)和激活中枢神经系统的炎症疾病。小神经胶质细胞中起关键作用的免疫监测和宿主防御感染中枢神经系统。NF -κB、物和p38通路小胶质激活期间负责f -肌动蛋白结构。在广告中,NF -κB控制大脑的激活增加相比。PD患者的大脑样本显示增加核p65 (RelA)多巴胺能神经元相比,年龄匹配的控制(95年]。ALS患者的脊髓样本退化NF -运动神经元表现出增加κ由c-jun B激活星形胶质细胞,和物/ SAPK激酶(96年]。在MS患者中,NF -κB和c-jun活动增加慢性病变。小胶质细胞和PPAR PPARs表达γ受体激动剂作为元素,包含负监管机构统计结合位点。而炎症级联是通过两种NF -介导的κB和物通路,PPARγ受体激动剂提高我的水平κB -α和我κB -β和减少的核易位NF -κB (97年]。而感应NF -κB促进缺血后炎症,PPAR激动剂防止缺血后炎症和神经损伤通过抑制NF -κB通路。进一步的分析表明,l - 796449抑制NF -κB信号通过PPARγ端依赖和独立的途径。此外,神经损伤相关的脊髓损伤(SCI)在NF -那么严重κB基因敲除小鼠。PPARγ诱发transrepression NF -κB-induced炎性基因与辅阻遏物复合物(通过他们的协会96年]。
8。PPAR激动剂调节Jak-Stat信号通路在中枢神经系统疾病
策划交互的装甲运兵车和T细胞在中枢神经系统导致Jak-Stat信号通路的激活,分泌炎性细胞因子和神经炎症疾病的发病机理。antigen-induced扩散的T细胞是一个两步的过程中,通过T细胞受体信号(信号1)驱动器从休息G0 T细胞激活细胞周期G1期,而信号通过或白介素- 2受体(第二信号)传输需要T细胞G1 / G2 / M期细胞周期(扩散)。il - 12是一个有效的诱导物的G1 / G2 / M相变的Th1细胞和分化的关键运算单元和其他中枢神经系统疾病的发病机制。il - 12通过白介素受体信号β1,β2、gp130细胞因子受体super-family,主要表达在激活NK细胞和T细胞。Coexpression IL-12R的β1,β2导致形成的高亲和力白介素受体(87年]。信号通过其受体,白介素诱发酪氨酸磷酸化,激活Jak2 Tyk2 Stat3和Stat4 T和NK细胞(98年,99年]。Jak-Stat通路的激活导致白介素响应基因的转录与扩散有关,Th1细胞分化和干扰素γ生产。IL-12R IL-23受体由常见β1和一个特定IL-23受体亚基(One hundred.]。信号通过其受体,IL-23诱发Jak2的激活,Tyk2, Stat1, Stat3, Stat4和Stat5 T细胞(98年]。Jak-Stat通路的激活导致IL-23响应基因的转录,包括IL-17在内的相关记忆T细胞的增殖(101年),而IL-27和干扰素γ在T细胞激活特定Jak-Stat通路,导致T-bet感应的幼稚T细胞(102年]。细胞因子信号的调制目标蛋白质酪氨酸激酶或转录因子被认为是一种新颖的策略治疗自身免疫性疾病(103年,104年]。我们早些时候已经向人们表明,il - 12的封锁信号通过Jak-Stat途径治疗Jak-2抑制剂,tyrphostin AG490,槲皮素,维生素D,姜黄素抑制(Th1分化和发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎105年- - - - - -108年]。我们还展示了最近PPARγ受体激动剂抑制IL-12-induced酪氨酸的磷酸化Jak2、Tyk2 Stat3, Stat4和T细胞分化[Th1细胞和发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎30.]。这些发现表明,il - 12通过Jak-Stat通路信号分子目标的自身免疫性疾病。最近的研究表明,转录因子如Stat4和T-bet参与运算单元/ MS的发病机制,而Stat6介导复苏。虽然Stat1的感应和Stat3促进缺血后炎症,和Stat-1基因敲除小鼠发展那么严重中风损伤中枢神经系统(32),激活PPARs防止缺血后炎症和神经损伤(图4)。
的确切机制PPAR激动剂负调节神经炎症,特别是,Jak-Stat信号通路尚不清楚。抑制细胞因子的信号(soc)蛋白质是Jak-Stat的负调控通路。虽然PPARγ受体激动剂抑制Jak-Stat通路在星形胶质细胞和小胶质细胞,他们迅速诱导soc 1和3的表达,从而抑制胶质细胞(木菠萝活动109年]。此外,PPAR激动剂可以通过激活调节Jak-Stat途径Src同源domain-containing蛋白磷酸酶2 (SHP2)在免疫细胞,从而抑制神经炎症疾病。
9。结论
神经炎症疾病,如多发性硬化症,Alzhimer疾病,中风和创伤是常见的健康问题影响全球超过百分之五的人口。虽然确切的机制并不清楚,免疫细胞的激活和炎性细胞因子的分泌,涉及NF -κB和Jak-Stat信号通路,许多中枢神经系统疾病的发病机制发挥了关键作用。因此,干扰信号网络可以是一个有效的方法治疗女士和其他神经炎症疾病。PPAR核受体家族转录因子,调节中枢神经系统疾病,调节神经炎症信号网络。自从PPAR激动剂已经在人类使用,它们可能会证明有用的治疗和其他女士神经炎症疾病在不久的将来。