文摘
胆管癌是一种主要致命癌症,很难治疗。据报道,奥巴马政府不仅吡格列酮的暂时改善糖尿病控制,而且胆管carcinoma-induced胆管肝炎。吡格列酮被认为都直接和间接的作用机制在肿瘤肝炎。几个thiazolidinedione引起的分子,包括Smad pathway-related分子,发病,和其他脂质代谢相关蛋白,可能直接或间接抑制肿瘤的发展和/或肿瘤导致胆管肝炎。虽然thiazolidinedione最常见和重要的副作用是药物引起的肝炎,它可能可以避免通过仔细监测血清肝酶水平。Thiazolidinedione管理应考虑肿瘤导致的肝炎的糖尿病,除非发生严重的副作用。
1。介绍
的主要影响thiazolidinedione、过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)受体激动剂,减少胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性,导致降低空腹血糖,胰岛素,游离脂肪酸水平(1]。
胆管癌是一种主要致命癌症,很难治疗。thiazolidinedione我们此前报道称,政府,吡格列酮,在一个73岁的男性病人发达胆管癌胆管肝炎和糖尿病不仅改善糖尿病控制,而且肿瘤导致胆管肝炎,和改善病人的生活质量2]。一年半后治疗,病人再次显示胆管肝炎恶化和糖尿病控制。他最后死于阻塞性黄疸。
有两种可能的机制来解释最初改善肝炎在我们的例子中:PPARγ配体可能直接抑制异常细胞生长,或PPARγ配体配位后可能间接抑制肿瘤的生长改善肝炎和/或糖尿病。
在这次审查中,我们讨论的机制临时代理的有益作用,尤其是上面的两种可能性,对有关PPAR的文献γ和胆管肝炎。此外,我们还讨论thiazolidinedione的积极的选择,尽管升高血清肝酶的浓度。
2。直接影响胆管癌的发展
这些机制被基本实验的结果支持使用各种胆管细胞型肝癌细胞系(3- - - - - -6]。PPARγ配体介导的抑制胆管细胞型肝癌细胞生长通过p53-dependent机制(3]。的PPARγ14-PGJ2配体,15-deoxy-delta 12日,在胆管细胞型肝癌细胞株凋亡虽然apoptosis-related调节蛋白表达变化(4,5),而人工PPAR的监管γ胆管细胞型肝癌细胞系的表达表明,PPARγ实际上可能促进肿瘤细胞生长viathe Smad通路(6]。据报道,PPARγ配体可以抑制增殖和诱导细胞凋亡尽管PPARγ本身可能有不同的影响在胆管细胞型肝癌细胞系细胞生长(7]。
3所示。间接影响胆管癌的发展
Thiazolidinedione似乎没有改善胰岛素敏感性和葡萄糖处理通过直接作用于肝脏和肌肉。PPARγ表示优先在脂肪组织,其肝脏和骨骼肌中表达水平较低(8]。因此,它更有可能的是,这些药物的主要作用是在脂肪组织,其次是次要的好处在其他目标组织的胰岛素9]。在我们的例子中,没有证据表明吡格列酮直接减少了肿瘤大小。相比之下,胆管肝炎是提高政府的代理人。此外,进步胆管肝炎可能是胆管癌有关。一般来说,胆管癌发展可能基于胆汁成分的细胞毒性,细胞毒性,胆汁酸和溶血卵磷脂。这些体液因素可能影响肿瘤恶化。因此,它是间接表明,吡格列酮改善cancer-mediated炎症,如胆管肝炎,而不是直接抑制肿瘤的生长。
正如上面提到的,现在人们普遍认为,脂肪细胞发出的分子信号,包括细胞因子、其他组织。因此,它是可能的,PPARγ激活控制一个或多个基因调节系统肿瘤推广(见图1)。有趣的候选基因在这方面是TNF -α、脂联素和瘦素。其他由PPAR lipid-related基因γ配体,如脂蛋白脂肪酶和脂肪酸结合蛋白,也可以控制肿瘤发展(10]。
3.1。肿瘤坏死因子-
Thiazolidinedione降低TNF -α表达在人类和啮齿动物脂肪细胞(11]。使用胆管细胞型肝癌细胞系的一系列研究表明,肿瘤坏死因子-α自己变弱胆管细胞型肝癌细胞的生长和凋亡11- - - - - -13]。然而,最近的一些研究表明TNF -α促进胆管细胞型肝癌细胞的侵袭性和加速移民(14- - - - - -16]。这些观察表明抑制TNF -α生产可能会减弱进步肿瘤细胞的侵入健康肝胆的细胞。
3.2。脂联素和瘦素
PPARγ受体激动剂已报告增加脂联素的表达和循环水平,用insulin-sensitizing adipocyte-derived蛋白质活动(17),在2型糖尿病患者糖尿病啮齿动物和(18]。有很多报道,尤其是乳腺癌,脂联素在抑制肿瘤细胞生长中扮演的角色(19]。瘦素的表达,抑制摄食行为,负受thiazolidinediones [20.]。瘦素报道诱导乳腺癌肿瘤发展(21),这表明抑制瘦素分泌的减少肿瘤恶化。
3.3。其他Lipid-Related蛋白质
其他lipid-related蛋白质,如脂蛋白脂肪酶(LPL)和脂肪酸结合蛋白(FABPs),由PPAR积极监管γ配体GW1929 [22]。虽然没有研究胆管癌和这些lipid-associated相关蛋白质,有大量的证据表明,减少蛋白质促进肿瘤的生长。肠息肉的形成是通过增加LPL活性抑制(23]。FABPs扮演角色不仅如脂质陪伴也是自由基食腐动物,分子可能通过氧化应激通路影响肿瘤恶化。肝脏FABP的蛋白表达减少肿瘤病变的CuZn超氧化物dismutase-deficient老鼠(24]。据报道,从缺氧/ reoxygeneration FABP减少细胞损伤25]。这些lipid-related蛋白也可能在减少肿瘤生长中发挥的作用和/或抑制tumor-mediated肝损伤。
4所示。肝脏的副作用
最常见和重要的副作用开始前必须考虑thiazolidinedione thiazolidinedione政府在胆管癌的情况下药物引起的肝炎。虽然有些数据可从动物研究表明肝毒性可能是thiazolidinedione类的特征(26),目前的临床证据表明,吡格列酮治疗不会导致肝毒性(27]。然而,这个代理造成轻微的瞬态增加血清ALT水平。FDA建议监测ALT水平和不使用这些药物在肝脏疾病患者(28]。此外,据报道,接受吡格列酮的患者可能出现严重的肝损伤,应该监视的证据肝炎(29日]。
与其他现有的抗糖尿病的药物显示出快速开始活动,吡格列酮和罗格列酮表现出特征4 - 12周的延迟发作的治疗效果。有人建议,thiazolidinedione应持续至少一个月获得的结果。在我们的例子中,肝酶升高的初始改进观察两周后开始管理这个代理。这些数据表明,肿瘤肝炎的有效性的情况下可以在两周内评估而不是4 - 12周当糖尿病控制。
5。视角
结合这些因素,如PPARγ配体可能是有效的抑制肿瘤的发展,尤其是在肿瘤侵袭性的减少通过分子信号从脂肪细胞,thiazolidinedione应该选择不仅对糖尿病的控制,但也作为一个衰减器在糖尿病患者肿瘤进展。可以避免药物性肝炎通过细致的监测血清肝酶水平。
确认
作者欣然承认女士和泉木下光男对她优秀的秘书协助。他们也感谢武Inagaki部门的分子生物学和药理学的德克萨斯大学西南医学中心的有用的信息。