的胎儿起源的角色PPARs代谢健康和疾病

文摘

在短期对生育的影响之外,有越来越多的证据表明,肥胖或不恰当的饮食消费的母亲在怀孕期间的长期健康造成不利影响后代。PPAR和RXR同形像在生殖组织中广泛表达,在发育中的胎儿。通过他们的交互与脂肪酸,他们可能调解适应性反应的变化产妇的饮食。成熟的卵泡,PPAR -有一个重要的角色在周围颗粒细胞成熟卵母细胞。受精后,PPAR -和PPAR -监管者的胎座式和至关重要的后续发展关键代谢组织如骨骼肌和脂肪细胞。激活PPAR -和PPAR -在胎儿发育有可能修改这些组织的成长和发展。PPAR -表示在胎儿肝脏的低水平,然而,这个表达式可能很重要,因为DNA甲基化的变化在其启动子地区据报道发生在这一时期的发展。这后生修改项目后续的表达式。这些发现表明,两个独立PPAR-dependent机制可能参与胎儿适应产妇的饮食,一个,由PPAR -和PPAR -、调节细胞生长和分化;和另一个适应长期通过表观遗传变异在PPAR -脂质代谢优化产后生存。

1。介绍

人类饮食在发达国家已经发生了巨大的变化在过去的世纪。增加脂肪的消耗,再加上体力活动下降,导致了前所未有的肥胖率在西方人群。然而,与这些变化相关联的并发症在生活方式超越目前的生成和威胁下一个。有压倒性的证据表明,母亲的饮食和身体成分修改后代的风险在以后的生活中形成心血管和代谢疾病(1]。增加体重和减少体育活动也与排卵的功能障碍和生育能力下降2,3]。作为主要监管机构的脂质代谢在细胞水平上,在过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)同形像帮助维持代谢稳态时的能量或脂质成分的饮食变化。PPARs广泛表达于生殖组织在发育中的胎儿,通过类比与函数在成人组织,他们可能调解适应在生殖营养供应。最近的研究机制的代谢编程开始阐明的参与PPARs胎儿起源的健康和疾病(4- - - - - -6]。在本文中,我们将考虑的可能角色PPAR同形像和相关类维生素a X受体同形像(RXR)发展适应性反应中发生波动的产妇的饮食。

2。脂质代谢的作用在疾病的胎儿起源

大部分的人类和动物研究的证据表明,不恰当的能量代谢在怀孕期间对胎儿发育有不利影响,在代谢编程中是一个重要因素。在人群中,出生体重数据经常被用作替代测量胎儿生长,因此营养供应。多项研究表明,有一种强烈的出生体重之间的关系和葡萄糖耐量的风险在成年生活7),有一个u型的出生体重和肥胖之间的关系在成年生活8]。追赶的快速增长在婴儿期后一段时期的胎儿生长受限中央成年肥胖的风险最高,特别是在婴儿出生时,薄和小胎龄。重要的是出生时瘦,不是出生体重本身来解释低出生体重之间的关系和长期代谢并发症,这表明肥胖的发展变化在胎儿生命是一个关键因素(9]。在光谱的另一端,有一个积极的协会之间的出生体重和体重指数在20岁时,表明高出生体重也与肥胖症的增加(10]。母亲糖尿病或开发严重的妊娠期糖尿病生为孕周大的婴儿。这些后代hyperglycaemic母亲小时候患代谢综合症的风险更高,表明母体血糖水平之间的联系和扰乱新陈代谢的后代11]。因此,似乎有两种不同的机制发展的葡萄糖耐受不良和肥胖在成年生活:一个高端的出生体重光谱,与产妇高血糖有关,另一个在低端与脂肪组织的发展(8]。

动物模型对胎儿编程还涉及脂质和碳水化合物代谢编程过程。相关讨论的作用PPARs发展研究的产妇饮食修改脂质代谢。期间大鼠高脂饮食喂养妊娠项目葡萄糖耐受不良,胰腺β细胞功能障碍,和增加他们的后代的体重12,13]。适度的蛋白质等代谢扰动在妊娠期限制,或也缺铁导致持续变化的后代。这些也与间接大坝对脂质代谢的变化。在蛋白质的情况下限制,母体血浆中甘油三酯浓度增加动物美联储与变化相关的低蛋白定量,这是PPAR -的表达α在后代14]。这个增加血浆甘油三酯可以调制的脂肪酸组成的饮食15),干预也修改的蛋白质缺乏对糖耐量的影响后代(16]。微量元素在产妇的饮食也很重要,有证据表明,其影响也间接通过介导的脂质代谢的变化。例如,缺铁减少Fe-restricted胎儿的肝脏中甘油三酯浓度与相应的变化约25% SREBP-1c及其下游基因的表达(17]。也有报道称,维生素A缺乏症在妊娠与葡萄糖耐量在成年生活18]。

人类和动物的研究表明,有许多关键的windows在发展变化产妇饮食可以影响后代的长期结果。这些横跨整个生殖周期的先入之见时期生殖细胞成熟穿过妊娠和哺乳期间(图1)。

3所示。PPARs偏见开发期间

进化力量支持动物能够控制自己的生育能力以应对营养环境的可用性。代谢状态的生殖周期在怀孕前是一个很好的指导后续的成功。虽然这些控件开发应对饥荒,不恰当的反应更加关注饮食过量或不平衡在现代世界。因为身体成分和不孕症之间的联系,有相当大的兴趣的机制营养传感器,如PPARs、调节卵母细胞的成熟。

所有的PPAR同形像老鼠的卵巢中表达。PPAR -γ在成熟的卵母细胞周围颗粒细胞和支持。PPAR -α和PPAR -β/δ膜的出现在低水平和基质细胞(19]。低水平的PPAR -α和PPAR -β/δ同形像表明他们在基底卵巢功能中发挥作用而PPAR -的较高水平γ同形像统计图意味着一个更具体的函数在颗粒细胞(20.]。然而,PPAR -γ不是至关重要的,作为基因的小鼠有针对性的删除颗粒细胞能够成功繁殖,虽然生育能力下降,降低相关植入率(21]。而不是PPAR -γ似乎是一个卵泡生长和分化的负面调节器。鼠颗粒细胞的生存能力降低时处理一个特定的PPAR -γ受体激动剂,这表明PPAR -γ激活抑制卵泡发展(22]。最近的研究还表明,饮食因素体内卵泡功能敏感。反式脂肪酸增加排卵性不孕的风险当他们取代不饱和脂肪中常见植物油(23]。因为这些脂肪酸能够激活PPAR -γ,数据表明,它可能是一个重要的传感器。

影响排卵,由PPAR -γ结合RXR同形像,可能超越对生育能力的影响。早期胚胎发育取决于商店的母亲般地派生因素从颗粒细胞对卵母细胞成熟。如果这些商店都耗尽由于颗粒细胞功能不佳,可能会有受精后立即产后发展产生影响。小变化增长在这个早期阶段可能的开始一连串的事件导致持久的效应,如高血压的后代(24]。

在睾丸中表达的PPARs也20.脂类代谢,尤其是β脂肪酸氧化对睾丸功能很重要。过氧物酶体扩散者,如邻苯二甲酸酯是已知的睾丸毒物。它们干扰的转录活动RAR -α塞尔托利氏细胞增加的核本地化PPAR -α和增加其转录活性(25]。广泛的中性脂质积累的睾丸已经观察到在许多关键基因的小鼠模型如RXR)β已删除(26]。这些发现表明,脂类代谢的调节PPAR和RXR可能男性生育能力的重要调节。与排卵,高脂肪饮食和肥胖的影响函数的PPARs精子形成过程中是一个相对较新的领域。有趣的是,明显降低男性生育能力相伴与发展中肥胖症流行表明这是一个需要进一步研究的领域。

4所示。PPARs在植入和胎座

受精之后有一个快速分化的早期胚胎分化的细胞类型。这是第一阶段的细胞分化当胚胎内的组织开始开发专门的代谢功能。这种演变的复杂性有一个要求之间维持代谢体内平衡机制的不同组织。接口与母体循环,胚胎外的内胚层,然后胎盘执行至关重要的功能调节的营养供应发展中组织。胎儿的增长依赖于适当的胎盘发展,作为一个小胎盘将限制营养的可用性。

PPAR的同形像发挥重要作用在调节胚胎的植入和胎盘的发展27]。RXR)的mrnaαRXR -β和PPAR -γ以及RXR -β和PPAR -γ蛋白质,已发现在滋养外胚层细胞内细胞团的完整和孵化囊胚(28]。在老鼠中,营养物质运输通过植入前胚胎外的内胚层。文化的滋养层细胞,激活PPAR -γ或RXR选择性受体激动剂提高了游离脂肪酸的吸收,增加中性脂类的积累增加FATP-4转运体的表达位于小肠膜(29日]。因此,在这个早期的发展阶段在胎盘发育完全,基质可以修改使用的可用性脂肪酸的胚胎。目前,对高脂肪饮食和肥胖的影响在这段时间里,仍有待观察,如果增加脂肪酸的利用在这个阶段对胎儿有长期影响。

PPAR -β/δ和PPAR -γ同形像也调节脂肪酸代谢胚胎植入后,胎盘已经开发了。脂肪酸是由发育中的胎儿用于能量代谢,膜生物合成,合成的信号分子。PPAR -β/δ信使rna是广泛表达在胎盘包括迷宫,spongiotrophoblast,巨大的细胞。PPAR -纯合子的破坏β/δ导致大多数的死亡胎儿妊娠天9.5和10.5之间。病理变化主要是在巨大的胎盘细胞层中找到。死亡的时间对应时期PPAR -β/δ控制这些细胞的分化和脂滴的积累(30.]。相比之下,PPAR -γ需要的迷宫层胎盘的发展。胎盘的PPAR -γ零老鼠vascularisation[受损31日在错综复杂的滋养层[]和更少的脂质滴32),导致胚胎怀孕致死率约为9.5天。相反,PPAR -的激活γ政府的特定受体激动剂体内减少spongiotrophoblast层的厚度,修改错综复杂的血管,增强脂肪酸吸收和脂肪酸运输蛋白质的表达33]。然而,信息的作用是稀疏的营养因素。代谢扰动实验产生的诸如糖尿病增加PPAR -的表达γ和蛋白质等是由血管内皮生长因子(34]。这些发现表明,PPAR -γ途径可能参与胎盘发展的障碍引起high-glucose条件。他们还表明,高脂肪饮食或肥胖也可能修改PPAR -γ由于高浓度的脂质信号在胎盘的母体血液循环。

5。器官系统的发展

进一步代谢专业化发生在胎儿的不同器官系统发展。在成人,PPAR同形像和亚型在代谢相互作用中发挥核心作用,发生在不同的器官。在成人,脂肪组织,骨骼肌、肝脏、和胰岛细胞都参与葡萄糖和脂类代谢的调节。产妇饮食有潜力项目后续代谢通过修改这些组织的发展在胎儿发育。

出生时瘦和成人疾病之间的关联与脂肪组织在子宫内的发展,这一过程涉及PPAR -γ和PPAR -β/δ。动物研究表明,产妇的饮食并不影响preadipocyte细胞在体外的增殖或分化(35]。一旦preadipocytes被孤立的后代,他们通常繁殖和分化,这表明监管必须发生在胎儿发育。许多不同的转录因子参与的承诺间充质干细胞向脂肪细胞谱系(36]。在这些是PPAR -β/δ,这是表示在preadipose阶段,PPAR -γ,这是表示为成熟的脂肪细胞表型的一部分。针对删除的PPAR -β/δ和PPAR -γ基因在小鼠已经证明,基因都是脂肪形成的必要条件。小数量的PPAR -β/δ零的老鼠不屈服于胎盘失败有一个非常精益表型,典型的2.5倍减少腹部脂肪的质量与控制同窝出生的(37]。同样,PPAR -γ零老鼠,获救的胎盘的形成嵌合体形成野生型细胞,死后不久出生,因为它们缺乏脂肪组织(32]。PPAR -γ介导的信号调节脂肪形成的成人形成一个正反馈循环,对长链敏感,饱和,饮食中多不饱和脂肪酸(38]。可能这个系统能够调节胎儿preadipose细胞和脂肪细胞的发展情况有高浓度的脂肪酸提供胎儿从母体饮食或通过组织动员的脂肪储备。

改变肌肉发展可能是一个重要的元素在产前编程的代谢综合征。骨骼肌是主要的碳水化合物和脂肪酸代谢和微小的变化在开发过程中诱导产生长期的影响。高能量饮食喂养的老鼠的后代(食堂饮食)在孕期和哺乳期有较少的肌肉纤维和肌内脂肪,增加相关的表达PPAR -γ信使rna在肌肉39]。我们有充分的证据显示,PPAR -β/δ和PPAR -γ调节肌细胞生成相关基因的表达。有针对性的表达一种激活的PPAR -β/δ老鼠的动物骨骼肌的抗肥胖增加氧化肌肉纤维的数量(40),而选择性地消融PPAR -β/δ诱发肥胖通过减少肌肉的氧化能力(41]。在肌肉细胞培养,PPAR -β/δ可以调节基因的表达参与脂肪酸运输、机会和线粒体呼吸42]。肌肉的特定消融PPAR -γ基因在小鼠体内也会产生动物肥胖和胰岛素抵抗43]。相比PPAR -的积极作用β/δmyogeneisis, PPAR -的过度γ在成肌细胞文化中已表现出抑制肌管的形成通过抑制表达阳性的肌原性的蛋白质包括myogenin MyoD,和肌酸激酶(44]。肌细胞生成的大量发生在出生之前,PPAR -β/δ和PPAR -γ可能是胎儿肌肉发展的重要监管机构应对孕产妇饮食中脂质。

变化的大小胰岛细胞由于细胞的增加是一个重要的特性的一些“胎儿规划的动物模型。PPAR -γ介导的信号已经涉及成人胰腺β-细胞增殖的调控。老鼠的表达式PPAR -γ基因在细胞被发现有明显的消除胰岛增生(45]。矛盾的是PPAR -γ受体激动剂也提高胰腺癌增长(46)和β细胞分化所需关键转录激活物的表达在细胞培养47]。这些差异的原因是无法解释的。有很好的证据表明,β细胞扩张的变化在胎儿发育的后期阶段依赖于糖皮质激素(48]。因此,PPAR -的作用γ在胎儿胰腺仍不清楚。然而,可能是,它可能是重要的发展中胰腺是暴露于高水平的脂肪从母亲肥胖或高脂肪的饮食。

肝脏的主要网站PPAR -α表达式在成年人的水平低得多的PPAR -β/δ和PPAR -γ同形像统计图发现在这个组织。纯合子分裂的PPAR -αPPAR -β/δ和PPAR -γ基因对肝脏的发展没有影响;和后代表现出无明显异常49]。然而,PPAR -α表示在胎儿肝脏虽然比成人低得多的水平(50];下面讨论这胎儿表达可能在产后表达式的编程很重要。

RXR同形像也在器官形成中起着核心作用[51]。小鼠表皮的最近的研究表明,9-cis视黄酸不是体内RXR配体(52]。各种药理代理人的行动和角化细胞不含类维生素a的观察表明,脂肪酸RXR的自然RXR配体和作为脂质传感器。因此,它是可能的,同样的脂肪酸能够激活PPAR的双方:RXR异质二聚体。如果这些发现PPAR: RXR形成在其他组织这代表了一个清晰的机制的可用性脂肪酸会影响胎儿发育。

6。PPAR -的编程α表达式

持续改变后代的表型意味着稳定的基因表达的变化。这些影响来自研究候选基因显示改变基因表达在实验室动物的后代美联储限制饮食。积累的证据表明,有长期稳定表达的变化PPAR -α(14)和基因的调控,包括乙酰辅酶a羧化酶和脂肪酸合酶(16,53]。这些基因的表达变化与受损的脂质在成人体内平衡。最近的研究发现表观遗传变异的PPAR -α基因可能占这个编程(4]。使用基因组DNA甲基化特定的限制性内切酶分析表明外显子1启动子的甲基化低大约20%在低蛋白饮食喂养的老鼠的后代在妊娠。与此同时,有一个信使rna PPAR -增加了10倍α。这些变化是特定的PPAR -α因为没有PPAR -的甲基化状态的改变γ基因。类似的表观遗传变化诱导在胎儿发育和坚持为成年生活长期影响生理机制已被证明与糖皮质激素受体(54]。

营养转录激活物敏感,如PPAR -α,能够确定局部染色质结构通过共激活剂与蛋白质的相互作用。事实上,这些交互是转录激活的机制的一个重要组成部分55]。即使没有配体,与RXR形成PPARs形式α结合DNA与辅阻遏物蛋白质。绑定一个PPAR电离之后辅阻遏物蛋白配体的复杂,释放PPAR: RXR异质二聚体然后顺序同事各种转录辅激活蛋白。这种蛋白质复杂的修改组蛋白和染色质结构,使转录DNA可同时招聘RNA聚合酶II和激活转录机器。复杂的蛋白质参与共激活剂包括PGC-1组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去乙酰酶抑制剂和甲基转移酶(55]。目前,没有报告的辅活化因子转录功能的PPAR亚科。个人共享辅活化因子,许多转录因子,参与众多信号通路56,57]。例如,核受体共激活剂PBP (PPAR-binding蛋白质)函数作为核受体家族的其他成员共激活剂。目标删除PBP基因在肝细胞减少了协会的其他不相关的代数余子式,尤其是环腺苷酸反应元件结合蛋白和甲状腺激素receptor-associated PPAR -蛋白质α依赖鼠标enoyl-CoA水合酶/ L-3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶基因启动子(58]。在核内受体coactivation复杂有一些蛋白质,但不直接绑定到核受体存在于复杂的因为它们绑定到其他辅活化因子。在这些蛋白质可以混入甲基组蛋白。它也表明,改变招聘Dnmt-1甲基转移酶的启动子在开发过程中可能负责修改DNA甲基化的糖皮质激素受体(59]。

因此,PPAR -之间的相互作用α及其配体在肝脏在胎儿发育可能是重要的染色质结构,适应长期表达,因此营养供应可能会遇到的胎儿出生后的生活。因为这些修改PPAR -之前发生α需要代谢调节,这可能是一个敏感的分子机制,建立发展中组织营养信号。这些修改代谢表型可能是有益的营养物质是有限的,因为它提供了一种机制,将响应后代的适应不良的饮食习惯在产后的环境。同样,高脂肪和碳水化合物的饮食时,肝的新陈代谢将能很好地适应直接多余脂肪储存在脂肪组织和防止lipotoxicity的一些负面影响。

7所示。结束语

PPAR和RXR同形像有重要作用的稳态机制维持能量代谢的成年人。现在有越来越多的证据表明,他们确保胎儿的代谢组织开发妊娠期间控制的方式。看来,可能有两种不同的PPAR-mediated机制参与健康和疾病的胎儿起源。一个是通过PPAR -介导的γ负责监管关键器官的生长和管理在胎儿发育的脂肪组织的发展。另一种是通过PPAR -介导的α在表观遗传控制预编程序长期调节能量代谢。

生物活性脂质等因素,碳水化合物,氨基酸,以及lipid-derived激素穿过胎盘屏障可能会扰乱这种仔细平衡新陈代谢。至关重要的是,监管系统已经进化处理饥荒不适合处理营养过剩。高水平的脂质,从饮食或者来自过度孕产妇商店可能压倒PPAR受体所提供的保护机制。一旦建立了不合适的控制点,新陈代谢的平衡就会被打扰的其余的生活。胰岛素抵抗在胎儿阶段程序将变得更加明显随着年龄的增长,最终导致代谢性疾病的发展。

确认

在作者的实验室工作是由苏格兰行政院的罗维特研究所的核心基金。克里斯托弗·麦克尼尔公司支持欧盟第六框架计划认真(ct - 2005 - 007036)。克里斯托弗·马洛尼是由美国国立卫生研究院的合作协议(U01 HD044638)的组件NICHD合作项目对女性健康和蛋品质。

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