过氧物酶体Proliferator-Activated受体和年龄相关性黄斑变性

文摘

年龄相关性黄斑变性(AMD)是新失明的主要原因在西方世界和社会医学问题变得更加的老年人口的比例增加。有多个正在努力更好地理解这种疾病的过程。AMD涉及异常视网膜色素上皮(RPE),点的形成,感光萎缩,脉络膜新生血管形成。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)发挥重要作用在脂质变性,免疫调节,调节活性氧(罗斯),以及调节血管内皮生长因子(VEGF),矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)和二十二碳六烯酸(DHA)。这些分子都与AMD的发病机制。RPE此外,PPARγ表示,一个重要的在光感受器细胞再生和远见的维护。本文总结了PPAR之间的交互,AMD-related分子,AMD-related疾病过程。

1。介绍

改善公共卫生和医疗进步导致今天人口中增加寿命,因此,越来越多的负担,许多疾病恶化的身体系统,如年龄相关性黄斑变性(AMD)。目前发达国家的AMD是致盲的主要原因(1]。与普通人口老龄化,这使人衰弱的疾病将成为一个更大的医疗保健问题。随着治疗的需求增加,多努力为了说明AMD发病的机制。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是类固醇的成员/甲状腺配体依赖性转录因子核受体超家族。PPARs参与脂质和glucidic代谢、免疫调控、细胞分化。由于这些函数,PPARs及其合成受体激动剂销售一类thiazolidinediones高胆固醇血症和2型糖尿病,分别为(2]。有很多猜测关于PPARs其他疾病的潜在作用机制。最近,PPARs在阿尔茨海默病与年龄相关的变化(3)和帕金森病(4),这表明PPARs也可能在AMD的发病机制中发挥作用。

2。年龄相关性黄斑变性

眼睛的正常衰老过程包括一系列的眼睛的变化(5)如下。感光细胞密度,减少视网膜色素上皮(RPE)经历失去黑色素;脂褐质颗粒的形成,和剩余的身体积累;并在布鲁赫膜基底层流存款积累。AMD是中央部分视网膜退行性疾病(黄斑)结果主要是在丧失中央视力(6]。这种疾病可以在两种不同的方法和进展,因此,可以分为干形式(地理萎缩)和湿形式(新生血管性AMD)。

AMD在两种亚型,RPE在AMD的发病机制是一个重要的细胞(6]。RPE的关键功能是感光细胞的外层部分的吞噬作用和随后的视杆细胞和视锥细胞的再生。作为一个年龄,代谢废物堆积和RPE增加负担。浪费,现在部分吞噬溶酶体降解,是可视化组织学上残留的身体和作为衬底的脂褐质形成。这些剩余尸体数量的增加,直到他们将挤压和积累在布鲁赫膜,增厚膜本身和形成圆顶的基底线性存款布鲁赫膜称为黄斑。当存款成为大(> 125μ米直径),软(非晶和划定不佳),和融合性的,他们在脉络膜毛细血管,导致中断影响RPE层内的血液流动。布鲁赫膜的细胞外存款也煽动慢性炎症,促进吞噬细胞和其他免疫细胞,入侵细胞因子释放,和生产活性氧(罗斯)[7]。

视网膜,因为它的高耗氧,其高水平的累积辐照,和它的多不饱和脂肪酸的合成,这很容易氧化,可以启动细胞毒性连锁反应,是一种理想的环境ROS的生成(8]。此外,RPE吞噬的过程本身就是一个氧化应激,导致活性氧生成。的联合效应持续慢性炎症和ROS生成促进RPE损伤的发展在AMD (6,9,10]。变薄或销毁theRPE导致其变性和随后的视杆细胞和视锥细胞的死亡,取决于RPE的营养。这转化为视觉损失。RPE退化,choriocapillaris RPE下变得不那么有孔的,减少运输大分子之间的视网膜和脉络膜的血液供应,然后完全消失,创造一个缺氧的环境。缺氧就会增加生长因子的分泌,如血管内皮生长因子(VEGF),促进脉络膜新生血管(CNV)。脆性,小型船舶由CNV很容易损坏和泄漏,创建湿或渗出性黄斑变性。另一种常见的,更小的形式,称为干AMD,发生在缺乏新血管形成和萎缩的一个区域地理分布(6]。

2.1。AMD的风险因素

AMD的病因仍然是难以捉摸的。AMD的一个主要特征是其协会随着年龄的增长,发病率最高的那些85岁以上1]。其他的特定风险因素包括吸烟和家族史或遗传学6,11- - - - - -17]。最近有研究表明某些AMD和之间的联系CFH(18- - - - - -23),LOC38775 / ARMS2(2)年龄相关性黄斑病变敏感性[24- - - - - -27),HrtA-1(28,29日),而APOE(30.- - - - - -34)基因。最近,VEGF单核苷酸多态性和基质金属蛋白酶9 (MMP)微卫星多态性与湿性AMD(据报道相关35- - - - - -37]。研究也认为是暴露在阳光和AMD(之间的联系6]。

年龄相关性眼病研究(被捕),控制随机临床试验报告的使用高剂量的抗氧化剂(维生素C、维生素E和β-胡萝卜素)和锌降低先进的风险AMD患者约25%温和患AMD的风险(38]。补充各种营养物质在文献中已经证明了AMD的风险减少,这些发现支持PPARs在AMD的潜在作用,尤其是饮食是一个重要的讨论PPARs时可改变的危险因素,调节脂质代谢和体内平衡(39,40]。PPAR的两种特征类型的多不饱和脂肪酸acid-responsive转录因子。因为人类没有能力从头合成的必需脂肪酸,这尤其富含长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA),我们是这些化合物的依赖膳食来源(9]。重要的是,火鸟”最近的一项研究表明,参与者报告高膳食摄入叶黄素和玉米黄质,LCPUFA抵消光化学损伤和一代的活性氧攻击细胞脂质,蛋白质,和其他核材料,在统计上不太可能拥有先进的AMD (neovascularizationand地理萎缩)或大或广泛的中间点比thosereporting最低摄入量的叶黄素和玉米黄质(41]。因此,它是可能的有利影响叶黄素和玉米黄质LCPUFAs相关能力激活脂肪acid-responsive PPARs,暗示保护PPARs在AMD发病机制中的作用。

2.2。临床表现

尽管AMD的病因尚不清楚,这种疾病的临床发展的特点。用干AMD患者抱怨逐渐失明,从几个月到几年,一个或两个眼睛由于感光细胞逐渐流失42]。这逐渐失明往往是第一次注意到在阅读困难或开车,暗点,或增加依赖亮灯或放大透镜的任务需要好视力(43]。视力丧失,发生强烈的几天或几周可能代表湿性AMD由于视网膜下/视网膜出血导致的泄漏或减免脉络膜新生血管性血管。这些病人可能报告急性扭曲视觉由于视网膜出血,尤其是变形直线,或丧失中央视力。湿性AMD的症状通常出现在一个眼睛尽管AMD病理学通常出现在两只眼睛(44]。

2.3。病理结果

AMD的nonneovascular异常包括脉络膜小疣以及异常的RPE强调积累脂褐质颗粒。的主要成分脂褐质A2E,这是RPE细胞毒性和诱导RPE细胞凋亡。临床上,黄斑是圆的,暗黄色的病变,坐落在感官neuroretina和RPE,在荧光素血管造影,照亮和污点,没有泄漏。组织学上这种材料对应的异常增厚的布鲁赫膜的内在方面。增厚包括基底层流存款,胶原蛋白积累RPE细胞的质膜和基底膜的RPE的内在方面,以及基底线性存款之外的RPE基底膜称为黄斑(6]。

如何以及为什么点开发是未知的,无论从其内容推导出。脉络膜小疣通常有一个核心的糖蛋白及其外穹顶包含晶状体蛋白,伴护蛋白质,载脂蛋白E, vitronectin,炎症相关蛋白(淀粉样蛋白P, C5, C5b-9),有时RPE细胞的碎片(45]。点作为电子致密颗粒出现在布鲁赫膜的内在方面。膜的增厚导致流体和大幅减少养分跨膜运输。其减少功能还导致减少光感受器细胞粘附和女性,RPE细胞,并可能choriocapillaris内皮细胞(6]。这些存款布鲁赫膜慢性炎症的原因也进一步促进AMD发展和进展。

点的存在可能导致RPE变性和随后,恶化的感光细胞,由RPE(依赖于维护46]。当RPE的萎缩和感光细胞覆盖一个独特的和连续的区域,它被称为地理萎缩。组织学检查地理萎缩的特征是大约椭圆形斑块的hypopigmentation由于RPE萎缩。底层脉络膜血管更容易可见光和外层视网膜可能出现薄二次损失的光感受器和RPE细胞。在白色区域的边缘可能会有hyperpigmented RPE细胞增殖的变化。如果萎缩不定义,斑驳的外观,那么它被称为nongeographic萎缩。如果疾病继续进步,所以当黄斑的组件开始消失;这是被称为退化黄斑(46]。另外可能会有小查明闪闪发光的玻璃疣的钙沉积。

第三个AMD是脉络膜新生血管形成的重要组成部分47]。变薄和毁灭的RPE底层choriocapillaries变得不那么有孔的,影响运输大分子,如氧气,视网膜和脉络膜的血液供应。结果缺氧刺激新血管形成通过血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF,这将在下面更详细地讨论,作为刺激新血管形成(48]。可以有两个新的血管从脉络膜血管增生,增长通过布鲁赫膜进入视网膜下空间。临床上CNV作为purple-grey出现视网膜下变色。与视网膜内的血流量增加由于CNV,甚至可能有焦感官视网膜脱离和囊状的水肿。新船也促进成纤维细胞增殖和中断正常的视网膜结构。此外,这些血管新生血管性极其渗漏,并从这些脆性血管出血导致突然失明次要积累视网膜下液或血液的空间和/或视网膜内部(49]。

3所示。过氧物酶体Proliferator-Activated受体

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)似乎与慢性疾病,如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、癌症和神经退行性疾病(2,4,50]。雄性激素、类固醇、维生素a和甲状腺激素受体组,PPARs是配体依赖性转录因子核受体超家族的成员(2]。尽管他们是best-categorized核受体家族,这些分子的进化仍不清楚。PPARs有三种已知的子类型:α,β,γ。的α亚型存在于脂肪组织、肝脏、大脑、心脏和骨骼肌。创建了合成这个亚型受体激动剂作为一种降胆固醇治疗。的PPARβ子类型,也被称为δ或NUC1,存在于肠道中,肾脏、大脑和心脏。PPARγ亚型最广泛的研究,在脂肪细胞表达,结肠癌、大脑、肾上皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。的γ亚型是治疗的模型如thiazolidinediones (troglitazone、罗格列酮、吡格列酮)增加胰岛素敏感性noninsulin-dependent糖尿病(2型)51,52]。这种受体也表示在视网膜上,特别是在RPE和脉络膜血管内皮细胞53]。图1显示对PPAR阳性免疫反应性γ在正常的人类视网膜。PPAR协会与RPE细胞以及神经细胞,支持假设PPAR可能在AMD的发病机制中发挥作用;因此,PPAR AMD治疗提供一个可能的目标。

为了应对由脂肪酸绑定,PPARs形式与类维生素a X受体(RXR),形成和PPAR-RXR异质二聚体结合特定响应元素(ppr)组成的核受体的直接重复hexameric DNA核心识别图案间隔的一个核苷酸影响众多目标基因的转录54]。因为PPAR被表示为一个转录因子,它还在许多生理过程中都扮演着重要的角色,包括脂质体内平衡,调节葡萄糖的炎症、动脉粥样硬化、心肌缺血,癌症,神经退行性疾病(2,36,37,54- - - - - -62年活动)的亚型重叠、功能、和位置。

4所示。拟议机制的AMD和PPAR的链接

AMD的病因不是很清楚,一个解释本身的不同提出了如何以及为什么AMD发展机制。理论包括老化、氧化应激、内质网应激和炎症。有趣的是,这些进程之间共享疾病有相似的病理生理变化与AMD也涉及PPAR。

氧化应激产生于显著增加活性氧(ROS)浓度和/或减少解毒机制。活性氧自由基、过氧化氢、单线态氧。有很多天然来源的氧化应激,如暴露于环境氧化剂、电离和紫外线辐射,热休克,炎症。罗斯通常有一个或多个未配对电子的外层轨道,和为了达到一个稳定状态,提取电子从其他分子,自己变得不稳定,导致连锁反应(8]。高水平的氧化应激产生毒性作用在生物分子,如DNA、蛋白质和脂类。我们知道ROS可能开始一个氧化级联,部分ROS-induced激活NF -介导的κB、统计和AP-1transcription因素,改变细胞膜的成分,改变蛋白质的构象,并导致upregulation促炎基因和细胞因子,进一步更容易损坏(62年,63年]。

氧化应激在ischemic-reperfusion损伤中发挥作用、动脉粥样硬化、高血压、炎症、囊性纤维化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏症,帕金森氏病(62年]。氧化应激也与老化(64年]。视网膜有很高浓度的脂质(9),因此很容易落祈祷这样的机制的破坏8]。

氧化应激等衰老和曝光被认为是与AMD有关。RPE和感光细胞特别容易受到氧化应激由于感光细胞的高耗氧量(8),高浓度的LCPUFA外段(65年)、暴露于可见光和脂褐质,ROS的photo-inducible发生器RPE [66年,67年]。临床数据支持有益的抗氧化剂在AMD提供直接的验证在AMD氧化损伤治疗的作用。亚组分析的多中心、随机、安慰剂对照火鸟试验表明,抗氧化剂的维生素C和E,β胡萝卜素,锌能降低中度萎缩性AMD晚期疾病的进展(38]。流行病学数据显示,吸烟导致疾病的风险显著增加抗氧化剂的方法是一致的吸烟被抑制抗氧化剂如维生素C和类胡萝卜素,引起缺氧和ROS生成(68年,69年]。

PPARs已知刺激过氧物酶体放大和扩散,以及upregulationβ氧化的酶。由于过氧物酶体房子各种各样的氧化代谢过程,他们是一个明显的氧化应激导致(64年]。氧化损伤和炎性因子、肿瘤坏死因子-α,正γ,基质金属蛋白酶被认为扮演的角色在每一个上面提到的疾病过程的3,50,70年- - - - - -74年),建立PPAR作为常见的他们之间的联系。

另一种理论关于点的形成涉及到一种现象被称为内质网(ER)压力。ER是蛋白质和脂质合成和成熟的核心,因为大多数新形成的蛋白质聚集在ER。错误折叠的蛋白质往往形成聚集有害的细胞,因此,ER-resident和/或来访的伴侣分子促进蛋白质折叠和间隙晚期错误折叠的蛋白质(75年]。任何损害蛋白质折叠的条件,例如,蛋白质的突变影响折叠或故障,称为ER-stress。ER-stress增加,因此,导致细胞内蛋白质和脂质积累,这种积累的眼睛可能转化为RPE损伤和黄斑沉积。

ER应激的作用的论点支持AMD发病机制良好的ER应激的作用在几个AMD-related神经退行性疾病。阿尔茨海默病和路易的身体疾病,如帕金森病,特点是异常物质的沉积,平行的异常沉积点的眼睛。经典的阿尔茨海默病的组织病理学特征(3,4)包括纤维在神经炎的淀粉样斑块沉积以及细胞内过度磷酸化蛋白的沉积。神经原纤维缠结之中这导致神经元死亡,最后导致进行性记忆丧失和认知功能下降(4]。在帕金森病,痛苦多巴胺神经元被发现含有路易小体和neuromelanin,由自然氧化分解代谢的最终产物(3]。在动脉粥样硬化有异常脂质在血管导致口供斑块形成和部分遮挡这些血管的76年]。AMD的模型Ccl2^−−// Cx3cr1^−−/缺乏小鼠异常ER蛋白质检测和相关疾病发病机理(75年]。

最近的文章发现PPAR在ER应激的作用。Dirkx等人发现,缺乏在肝细胞过氧化物酶体的影响在不同亚细胞车厢,包括线粒体,呃,和溶酶体(77年]。另一项研究发现,细胞内钙动员PPARγ配体在鼠肝上皮细胞干扰适当的蛋白质foldingin呃,促进ER应激(73年]。第三篇文章发现受损的条件下翻译,PPARγ配体刺激的ER逆境应答基因的表达,如153年盖得,毕普,HSP70在鼠胰腺β细胞。他们得出的结论是,PPARγ配体诱导ER应激(78年]。

除了明显的相似之处,在淀粉体之间,路易小体,胆固醇,和脉络膜小疣,也有类似的过程,如炎症可能发挥作用的煽动与每个疾病相关的损害。

各种免疫分子和炎症介质、细胞因子和趋化因子已确定在AMD病变(79年,80年]。他们中的许多人被RPE当地生产,脉络膜和视网膜(81年]。被假定RPE障碍是关键事件点的形成,使点局部炎症反应的产物,可能涉及到HLA抗原和补充系统(82年]。假设是基于不同研究分散在医学文献和在不同领域。脉络膜小疣,AMD的标志,发现高membranoproliferative肾炎II (MPGNII) complement-medicated免疫缺陷。这些表皮黄斑是相同,临床、组织学和免疫组织化学在AMD黄斑(83年- - - - - -85年]。点也被认为是有类似功能lipid-laden动脉粥样硬化的斑块82年,86年]。这里的关系推断从组织学以及当地炎症失调的内皮细胞之间的相似之处和内皮下沉积改性低密度脂蛋白胆固醇在动脉血管粥样硬化存款的黄斑的眼睛(86年- - - - - -88年]。此外,分子如MMP-9似乎参与两个过程。在动脉粥样硬化病变抑制MMP-9引用反对重构,抑制内膜的增厚所显示和向外动脉重塑89年];而在AMD,它被认为是参与血管生成的微脉管形成duringearly阶段,在重吸收ofneovascularization,退化和回归的船只曾经阶段(90年]。相似之处局部炎症组件在阿尔茨海默氏症也支持这一理论的积累神经原纤维缠结或不溶性的β淀粉样肽的煽动代理(炎症86年]。

之间的联系补体因子H(瑞士法郎)单核苷酸多态性和AMD也揭示了一个重要的风险增加之间的关联互补系统(炎症)和黄斑病变的发展(AMD) [18- - - - - -20.,91年]。的基因瑞士法郎位于染色体区域(1问)与AMD (82年,92年]。的瑞士法郎基因编码一种蛋白质,补充响应因子(CRF),函数作为补充系统的一部分,已经从AMD患者中发现点(82年,93年]。此外,相同的环境危险因素,吸烟,影响水平的血清的补充也与患AMD的风险增加有关(86年,94年]。

在阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和AMD类似的地方促炎途径受到刺激,从而导致激活补体成分的沉积,急性期蛋白,和其他炎症介质在组织受到每个疾病进程的影响。累积影响慢性组织慢性炎症加剧的影响主要致病病变(86年]。PPARs采取行动抑制促炎的许多基因,这可能会导致这些疾病的保护。

5。分子相互作用PPAR和AMD的关系:介绍VEGF、MMP和DHA

5.1。血管内皮生长因子VEGF

VEGF是在1970年代初首次发现的肿瘤血管生成因子促有丝分裂的人类肿瘤毛细血管内皮细胞(95年]。VEGF是现在公认的重要调节器正常和异常的血管生长。它调节血管扩散,以及渗透率和函数作为新成立的血管凋亡因子(95年]。VEGF表达缺氧,致癌基因或细胞因子(96年]。在这个过程中,VEGF结合,刺激自身磷酸化的两种截然不同的受体酪氨酸激酶,VEGFR1或Flt-1 (fms-related酪氨酸激酶1)和VEGFR2或KDR / FlK-1胎儿肝脏激酶(激酶域包含插入受体/ 1)(97年]。这激活MAPK通路引起从脉络膜血管新生血管性通道增长和扩展到RPE之间的空间和布鲁赫膜从而激活CNV的RPE迁移到间质病变(98年,99年]。VEGF封锁已被证明有直接和快速剥夺antivascular影响肿瘤的肿瘤血管供给和抑制内皮细胞增殖。最近,VEGF也已被证明能够目标CNV在AMD (One hundred.]。pegaptanib第一vegf是FDA批准的2004年,紧随其后的是批准,其他两个治疗,贝伐单抗(Avastin)和初(Lucentis)。月度intravitreal注射之初,增长的新生血管性膜停止,预防严重的视力丧失90%的病人和改善视力的30 - 40%的患者(101年- - - - - -104年]。

5.2。矩阵Metalloproteases,基质金属蛋白酶

受监管的营业额的细胞外基质大分子多种重要的生物过程是至关重要的。基质金属蛋白酶,蛋白酶类的一员,降解细胞外膜的组成部分(105年]。表达基质金属蛋白酶,zinc-dependent肽链内切酶,通过激活巨噬细胞泡沫细胞和平滑肌细胞,并在吸收很重要生理和病理过程的细胞外基质。基质金属蛋白酶是由巨噬细胞分泌酶原,一旦激活就可以完全降解细胞外基质成分,如弹性蛋白和胶原蛋白,包括基底膜的结构骨架、IV型胶原蛋白。主要是这组酶在局部地方表达了帮助细胞迁移通过清算路径矩阵,露出神秘的网站促进细胞裂解蛋白质绑定和/或细胞迁移,促进细胞分离细胞可以向前移动,或通过释放细胞外信号蛋白,刺激细胞迁移105年]。

特定的MMP的MMP-9,被认为降低纤维蛋白的帽子在动脉粥样硬化斑块,斑块不稳定,启动了断裂(106年]。由于AMD与持续慢性炎症和损失布鲁赫膜的完整性,它被假定基质金属蛋白酶可能在疾病的发病机理中发挥作用(107年]。MMP-9 MMP-2,基质金属蛋白酶的两个亚型,已确定在AMD的眼睛,布鲁赫膜和细胞培养研究已经证实,它的角色发展的CNV (108年- - - - - -110年]。最近的一项研究发现第一AMD和MMP-9之间的联系(108年]。报道水平显著升高血浆MMP-9湿和干AMD患者相比年龄组。此外,循环血浆水平MMP-9 AMD患者高出大约三倍比控制患者没有混淆的疾病。MMP的转录活动是由发起人遗传多态性的地区和运营商的重复MMP-9赞助者,编号大于或等于22岁,有一个患AMD的风险增加了一倍多(37]。促进这个MMP-9表达式可能作为一个因素在增加血管的渗透性渗出性老年性黄斑病变血管或新血管形成。

5.3。二十二碳六烯酸DHA

二十二碳六烯酸(DHA)是一个主要的饮食omega - 3 LCPUFA。这也是一个视网膜光感受器外节的主要结构脂质膜浓度最高的每单位重量在这里找到。欧米伽- 3 LCPUFA有能力扮演的角色在许多AMD的过程,如视网膜新生血管形成、视网膜血管的炎症,视网膜毛细血管结构改变和完整性(9]。DHA已被证明能够促进生存,抑制细胞凋亡的细胞,可能通过信号级联,在视紫红质再生中发挥作用,和发挥神经保护通过RPE-secreted神经保护中介,NPD-1。组织DHA不足会影响视网膜信号和与视网膜功能的改变9]。它也记录之间存在反比关系,膳食摄入omega - 3 LCPUFA和患AMD的风险111年]。

尽管多不饱和脂肪酸的好处,人类缺乏Δ15和12 desaturase酶合成这些化合物新创,依赖食物来源。此外,DHA的生化性质和这些化合物的邻近新陈代谢活跃眼部组织和高氧张力的choriocapillaries促进罗斯的形成。罗斯可能开始一个氧化级联改变DHA和改变细胞膜的组成和ofproinflammatory基因和细胞因子表达增加,从而损害视网膜(62年,63年]。ROS是极其危险的,因为他们破坏DHA,必要但有限的资源需要保持视网膜的健康。

6。重要的分子参与PPAR在AMD的潜在作用

6.1。VEGF, PPARγ在AMD公司,他们的作用

正如前面所讨论的那样,VEGF已被证明在新血管形成中发挥重要作用通过MAPK激酶途径与AMD的湿形式(103年,104年]。PPARγ表达式本地化RPE和脉络膜的眼部组织的内皮细胞(53可能影响内皮细胞和可能与VEGF直接敌对的关系。

它已经表明,血管内皮细胞表达PPAR -γ信使rna和蛋白质(61年,112年]。PPAR -γ配体抑制增长因素内皮细胞扩散,增加纤溶酶原激活物inhibitor-1表达和抑制endothelin-1分泌(113年,114年),整体PPAR -提供理论支持γ具有拮抗作用,VEGF (115年]。更直接的村田和他的同事证明了PPARγ抑制MAPK-dependent平滑肌的迁移,可能作为下游VEGF抑制剂。这一组也表明troglitazone和罗格列酮,合成PPAR的受体激动剂γ,抑制内皮细胞VEGF的影响方式存在剂量依赖的相关性。与troglitazone体内研究表明,注射intravitreal显著抑制病变的比例以及泄漏/损伤,努力去获得这种药物的治疗价值53]。

6.2。基质金属蛋白酶(MMP), PPARγ在AMD公司,他们的作用

里克特表明,PPARγ抑制MMP-9的表达一种天然配体,前列腺素D2代谢物15-deoxy-Δ^12日,14日前列腺素J2 (15 d-pgj2)和合成PPARγ配体激活巨噬细胞,得罪转录因子的活动AP-1,统计,和NF -κB (52]。PPARγ催化剂降低MMP-9表达式在血管平滑肌116年)和治疗PPAR激动剂troglitazone显示减少动脉粥样硬化病变在各种动物模型107年]。除了PPARγ介导的抑制NF -κ在巨噬细胞B活动可能减少促炎细胞因子,包括MMP-9 [117年]。

这表明,PPAR错综复杂的关系γ会使MMP的表达和抑制MMP-9随后积累在布鲁赫膜可能扮演不可或缺的角色在细胞外基质的降解和移民是一个刺激的RPE布鲁赫膜,这样导致了AMD的病理生理学。

6.3。DHA, PPARγ在AMD公司,他们的作用

DHA是一种天然配体的所有亚型PPAR的家庭。它结合特定的DNA图案调节PPAR的活动和RXR转录因子(9]。众所周知,PPARs发挥重要的监管作用,氧化应激诱导抗氧化基因的转录,如谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)和血红素oxidase-1 (HO-1) [118年]。这些抗氧化剂,然后通过MAPK激酶通路抑制ROS。功能性PPRE位于过氧化氢酶基因启动子基因已知保护细胞免受过氧化氢(H的毒性作用₂O₂)通过催化分解,这表明过氧化氢酶表达被PPAR直接监管γ(62年]。进一步测试这个关系,分析了过氧化氢酶表达在大鼠纹状体受到颅内出血有或没有15-dPGJ2治疗。治疗大鼠显示1.6,2.1和1.7折更高水平的过氧化氢酶mRNA表达生理盐水相比控制在1、3,24小时(63年]。Girnun等人发现了类似的增加过氧化氢酶mRNA在使用已知的PPAR激动剂罗格列酮和ciglitazone老鼠大脑微血管内皮细胞,细胞类型的损坏在活性氧引起的炎症反应生成(62年]。

简而言之,PPARγ有着特殊的作用,抵消ROS生成的破坏性影响移植抗氧化基因和表达下调炎性基因。LCPUFAs减少损害,如DHA,有保护作用的保护这些重要分子赋予视网膜。提高这种能力的RPE保护自己免受氧化损伤可能会提供一个治疗延迟或阻碍AMD的发展的机会。

7所示。总结

虽然是有限的文献直接连接PPAR障碍与AMD病理学,有证据表明PPARs可能参与各种机制和途径与此疾病相关的过程。PPARγ是本地化neuroretina RPE,光感受器变性和视力丧失的重要组成部分。PPAR行为抑制炎症过程,与AMD有关。VEGF是新血管形成一个已知的驱动因素,湿的主要因果元素黄斑变性和PPARs直接抑制VEGF的功能。高水平的MMP-9一直在视网膜中发现患有AMD。反过来,PPARs已知降低MMP的表达。PPARs发挥直接作用在抗氧化酵素upregulation,黄斑病变的许多可能的原因之一。PPARs绑定各种配体包括LCPUFAs及其代谢物,可能揭示如何PPARs干扰NFκB是一种ω- 3 LCPUFAs预防AMD。很明显,PPARs必须AMD的发展发挥一定的作用。图2展示了许多方面,PPARs相互作用过程与AMD的进展密切相关。未来的研究是必要的,以更好地阐明PPARs在AMD的致病性和治疗的潜力。

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