文摘
调查的代谢功能核受体的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)极其有益的在过去的几年中。揭示生物PPAR的角色及其作用机制大大先进我们理解的转录控制脂质和糖代谢,直接监管PPAR thiazolidinediones等化合物已经证明表现出强大的insulin-sensitizer影响治疗糖尿病。这里我们回顾近年来新兴的研究进展在调节PPAR生长激素释放肽的作用通过与清道夫受体CD36和胃促生长素GHS-R1a受体。与这些肽对代谢途径的影响参与脂质代谢和能量体内平衡,希望新方法的发展的规定PPAR功能将带来额外的治疗可能面临与代谢疾病相关的问题。
1。介绍
血管疾病把最大的负担强加给卫生保健系统和预测仍是死亡和残疾的主要原因在工业化国家。识别多余体重的主要危险因素,肥胖和糖尿病的流行在西方社会及其增加儿童患病率表明病理代谢综合征相关将继续影响个人的健康。胰岛素抵抗是复发性特征与肥胖增加有关,尽管振幅与代谢紊乱相关的健康问题,过量脂肪储存在脂肪细胞的机制在很大程度上仍未定义的。
脂肪细胞是体内脂肪酸的主要网站存储和扮演一个重要角色在维持正常的葡萄糖和脂质稳态。如果脂肪细胞储存的容量超过脂质,它再也不能调节正常的释放脂肪酸进入循环,最终导致了异常堆积的脂质在脂肪组织和nonadipose仓库。这样形成的脂质在脂肪、肝脏、胰腺胰岛,和肌肉细胞有关这些组织的代谢失调,导致许多代谢综合征的病理状态,如中央型肥胖、动脉粥样硬化、2型糖尿病和胰岛素抵抗[1,2]。近些年,推出他们的能力像主监管机构的一组基因,协调众多通路在脂质,葡萄糖,和能量代谢、过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)被认为是代谢紊乱的治疗管理的重要目标。
2。PPARs,脂肪酸传感器
PPARs由三个亚型,PPAR(NR1C1), PPAR(NR1C2)和PPAR(NR1C3),所有这些善意的核受体家族的成员。配体激活后,PPARs作为转录因子通过直接绑定DNA专性与类维生素a X受体形成RXR (NR2B)过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE)包含在目标基因的启动子。确定配体如单链不饱和脂肪和多不饱和脂肪酸,和衍生品如二十烷类、PPARs已经确认为脂肪酸的生理传感器控制许多基因的转录调节脂质代谢(3- - - - - -5]。
PPARgydF4y2Ba主要是表现在肝脏,激活范围广泛的基因参与脂肪酸的摄取,甘油代谢,- - -不饱和脂肪酸的氧化,运输到过氧化物酶体(6]。PPARgydF4y2Ba缺乏导致低血糖和hypoketonemia、脂肪肝和高血浆脂肪酸,揭示它的重要性在低血糖反应(7,8]。当喂高脂肪的食物,PPAR零老鼠无法分解脂肪酸和发展严重的高甘油三酯血症并无明显的肥胖(9]。因此预测一类,选择性地激活PPAR,是有效的治疗高脂血症10]。PPARgydF4y2Ba表示无所不在地虽然生化和遗传学证据链PPAR吗方面的代谢综合征(11- - - - - -13),其新兴的脂质代谢作用还有待进一步确定。尽管针对PPAR的好处和/或PPAR在脂质紊乱并不排除在外,当前PPAR审查特别强调生长激素释放肽及其代谢控制。
3所示。PPARgydF4y2Ba的代谢调节胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是高胰岛素血,增强肝脏糖质新生,刺激葡萄糖摄取受损到骨骼肌和脂肪。高浓度的循环脂肪酸,与肥胖和胰岛素抵抗,增加胰岛素靶组织和脂肪堆积造成缺陷胰岛素的行动。此外,肥胖脂肪tissue-derived炎症和改变脂肪细胞的分泌蛋白,也称为发病或adipocytokines,还能削弱胰岛素信号和影响系统代谢(14,15]。结果高血糖、血脂异常和高血压的代谢综合征导致内皮功能障碍和加速血管疾病。
在最近几年,发病数,其中一些被adipocyte-specific,而其他国家没有,已确定由成熟的脂肪细胞产生和分泌。发病,如脂联素和瘦素具有insulin-sensitizing效应,或抵抗素、肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)和白细胞介素- 6 (il - 6)作为胰岛素抵抗因素,所有分享自分泌、旁分泌,调节胰岛素敏感性或内分泌活动,因此,建立一个角色功能的脂肪组织作为一个内分泌器官(14,16,17]。
值得注意的是,噻唑烷二酮类),它被描述为PPAR的高亲和性配体(18,19有益的方式),可以调节许多(如果不是这些发病的表达在基因层面,从而关联与PPAR adipokine生产激活。最初发现的由于其强大的insulin-sensitizing和降糖效果,服用tzd被用于诊所纠正脂质异常和葡萄糖体内平衡,如2型糖尿病、减少组织胰岛素抵抗[20.]。例如,服用tzd增强脂联素基因表达和循环蛋白质含量21,22),并减少抵抗素(23,24),肿瘤坏死因子(25),il - 6 (26]。这表明服用tzd增强胰岛素敏感性的影响可能驻留在能力促进有益的激素由脂肪细胞分泌,从而影响葡萄糖处理由肝脏和肌肉。
然而,TZD激活脂肪细胞的PPAR的机制导致胰岛素敏感性并不是完全理解。Adipocyte-derived瘦素是一个循环调节器的食欲和能量消耗,减少食物摄入量的增加水平,减少异位脂肪沉积通过促进脂肪酸氧化在外围组织27]。这些影响导致insulin-sensitizing瘦素的特性,但其表达式被PPAR发现表达下调配体(28,29日]。服用tzd也发现刺激脂肪生成许多PPAR上调目标基因参与脂肪酸的新陈代谢和存储(30.]。在啮齿动物模型和人类的研究表明TZD治疗导致体重增加(31日,32),一个不受欢迎的副作用,限制TZD功效上通过增加肥胖的胰岛素敏感性。这个悖论仍然很大程度上是无法解释的,在可能的假设提出了选择性不平等的皮下脂肪和内脏仓库相比,积累,可能激活不同的重叠脂肪形成的服用tzd的脂肪细胞的诱导/抗糖尿病的基因程序(20.,33]。
基因小鼠模型的使用,包括组织删除的PPARg基因使服用tzd脂肪组织的主要目标识别但还透露,其他胰岛素敏感的器官,如肝脏和肌肉,虽然表达低水平的PPAR与脂肪相比,服用tzd也在一定程度上反应。老鼠缺乏白色脂肪脂肪,导致表型类似于人类lipoatrophic糖尿病,脂肪肝、高血糖、胰岛素抵抗(31日),或者老鼠缺乏脂肪PPAR,这也表现出一种胰岛素抗性表型(34),耐火材料抗糖尿病的,但不是服用tzd的降血脂药效果。此外,这些老鼠高度倾向于肝脂肪变性,主要归因于肝脏PPAR产生影响(35,36]。服用tzd的也保留他们的降糖效果在肝脏和阳性PPAR基因敲除小鼠(37,38),arguying脂肪PPAR的主导作用在服用tzd的insulin-sensitizing影响,虽然另一项研究报道,肌肉PPAR在某种程度上有助于胰岛素抵抗并没有提高了服用tzd [39]。肾脏也作为服用tzd的目标,然而,肾PPAR诱导激活导致液体潴留的Na+转运体钠在收集管40,41]。服用tzd的不利影响被视为一个严重的并发症对患者有慢性充血性心力衰竭(42]。此外,原型TZD troglitazone退出诊所是因为致命的肝毒性,而其他两个服用TZD,罗格列酮和吡格列酮,仍被用于大规模的临床实践。因此,服用tzd的关键好处不断降低空腹和餐后血糖浓度以及游离脂肪酸浓度在临床研究显然是建立,但还受到其他影响,大多不受欢迎的,因此添加复杂性在我们对系统性应对PPAR的理解配体(43]。因此变得重要和根本利益的其他方面需要确认,以避免服用tzd的副作用,同时保持的好处纠正全身葡萄糖和脂肪酸的失常。
4所示。的GHRP-PPAR在巨噬细胞通路
一个关键步骤启动脂肪条纹形成动脉粥样硬化由氧化脂蛋白颗粒的积累,主要是oxLDL,到内膜及其后续吸收monocyte-derived巨噬细胞,导致cholesterol-loaded泡沫细胞的形成。很多证据表明oxLDL由巨噬细胞的内吞作用主要是依赖于他们的交互与CD36, B类清道夫受体家族的成员(44- - - - - -47]。在巨噬细胞的研究表明oxLDL吸收通过CD36提供氧化脂肪酸的来源和oxysterols激活,分别PPAR和LXR(肝X受体;NR1H3),从而诱导代谢级联导致增强的下游基因的表达,如载脂蛋白E和ABC固醇转运蛋白,并最终在高密度脂蛋白(HDL)胆固醇流出(48]。然而,这些明显的有利影响是PPAR的反对一个积极的反馈回路激活的内化脂肪酸提高CD36的表达,显示调解泡沫细胞的形成过程(49- - - - - -53]。
CD36是88 kDa糖蛋白最初确定为血小板受体,也称为脂肪酸移位酶,这是表示在许多细胞类型包括单核细胞/巨噬细胞,血小板,内皮细胞,脂肪细胞(53- - - - - -55]。CD36是multiligand受体所识别的脂肪酸,磷脂阴离子,血小板反应蛋白和氧化脂蛋白。清除的是后一种属性(例如,清算)oxLDL涉及CD36在动脉粥样化形成的初始步骤,证明研究在小鼠53,56)和人(57]。
发现生长激素释放肽(GHRPs)作为CD36的配体58,59)评价了他们的潜在作用在调节巨噬细胞胆固醇代谢。GHRPs属于一个类的合成肽刺激生长激素释放通过绑定的GH secretagogue-receptor 1 (GHS-R1a),最初G-protein-coupled受体识别在下丘脑和垂体(60),后来被认为是饥饿激素的受体(61年]。胃促生长素GHS-R1a受体的周边分布在组织,如心脏、肾上腺、脂肪、前列腺癌、骨,支持生长素的生理作用和GHRPs不仅仅与GH释放。对orexigenic属性,例如,GH-independent影响脂肪代谢,骨细胞分化和血流动力学控制胃促生长素和GHRPs[已报告62年,63年]。在条件GH释放并没有提升或GH-deficient动物,在GHRP hexarelin显示功能心血管效应,防止心室功能障碍(64年,65年),保护心脏免受缺血后再灌注引起的损失(66年]。这些研究表明,有利影响的一部分hexarelin可能不涉及GH释放。
评估潜在的hexarelin调节胆固醇代谢体内,载脂蛋白E (apoE)零老鼠保持长期高脂肪和高胆固醇的饮食,一个条件促进动脉粥样硬化,表现出显著的回归在斑块形成对待hexarelin相比saline-treated控制(67年]。这些有利影响观察条件中GH不是由hexarelin调节(67年),并使用EP80317,毫无防备的hexarelin导数GH发布活动(68年),支持GHRPs GH-independent作用。
解决的机制hexarelin施加这些有利影响,治疗分化THP-1巨噬细胞或鼠标与hexarelin导致腹膜巨噬细胞胆固醇流出的增加,这与一个增强LXR的表情、载脂蛋白e和固醇转运蛋白ABCA1 ABCG1,所有参与促进高密度脂蛋白(HDL)途径(见图1)。此外,这些影响是严重的腹膜巨噬细胞与PPAR隔离治疗杂合子小鼠,这意味着PPAR的重要作用在调停的响应hexarelin [67年]。我们进一步显示使用细胞记者化验hexarelin与CD36或胃促生长素受体的相互作用导致了一个增强的PPAR的转录激活PPAR,表明这两种受体信号(67年]。这些研究有助于定义的有利影响hexarelin PPAR的激活有关-LXRabc代谢级联,从而导致巨噬细胞动员过剩胆固醇到高密度脂蛋白胆固醇逆转途径(67年]。因此,这些发现支持一种新的监管途径PPAR CD36甚至胃促生长素受体可能的影响监管的功能。因此,CD36的共同调制的详细知识和饥饿激素受体信号通路可能有助于提供额外的策略在病理条件下,如动脉粥样硬化。
5。一个GHRP-PPAR在脂肪细胞通路
根据我们的观察,hexarelin促进PPAR通过CD36和饥饿激素受体激活巨噬细胞(67年),我们想解决hexarelin能否发挥PPAR的激活和随后的下游影响脂肪细胞。PPARgydF4y2Ba被认为是主调节器的脂肪酸代谢脂肪通过其直接作用在调节范围广泛的基因的表达在脂肪酸和葡萄糖代谢。中PPAR的基因调节发现基因与脂肪酸吸收(脂肪酸运输蛋白质FATP CD36),葡萄糖吸收(GLUT4),氧化(酰CoA脱氢酶、碱palmitoyltransferase CPT-1,酰基辅酶a氧化酶),糖质新生(磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase PEPCK),和脂质存储(adipophilin) ((69年,70年),和引用)。这些基因的表达增加可能导致净涌入和捕获脂肪酸进入脂肪细胞,这被认为是一种机制,通过这种机制持续服用tzd减少循环游离脂肪酸。
众所周知,成熟脂肪细胞表达受体CD36而不是其他hexarelin GHS-R1a ([71年,72年),和数据未显示)。而CD36的作用在调节oxLDL-derived胆固醇和脂肪酸由巨噬细胞被吸收,CD36的机制可能会影响脂肪存储的整体代谢活动,动员脂肪细胞并不完全理解。这些考虑和PPAR的中心作用在调节脂肪酸代谢的许多方面,它预计PPAR hexarelin可能的影响在组织管理活动。
因此,我们最近报道hexarelin调节PPAR的能力端依赖下游事件培养从治疗小鼠脂肪细胞和脂肪组织73年),从而提供证据表明hexarelin可能PPAR目标不同表达组织。在这些研究中,我们观察到治疗3 t3-l1脂肪细胞分化与hexarelin导致耗尽细胞甘油三酸酯含量,伴随着深刻的基因表达谱的变化主要脂肪酸代谢标志物(73年]。有趣的是,许多这些基因与TZD troglitazone治疗,表明PPAR可能被认为是一个共同的监管机构在两个反应。与此一致的是,在由hexarelin基因调节,我们发现许多老牌PPAR目标,如LXR核受体FATP1(脂肪酸运输蛋白质)和F1atp合酶(见图2)。其他基因参与的各个方面,交通、合成、脂肪酸动员,比如荷尔蒙脂肪酶(高速逻辑),脂肪酸合酶(FAS)和乙酰辅酶a合成酶(ACS),也调节,而glycerol-3-phosphate酰基转移酶(GPAT)催化的初始和提交步骤glycerolipid生物合成,被hexarelin表达下调(73年]。一起,这种类型的配置文件是强烈提示增加细胞动员hexarelin游离脂肪酸的反应。
然而,应对hexarelin被troglitazone不完全模仿其他PPAR描述目标,如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白FABP4(也称为aP2)和脂质droplet-associated蛋白质adipophilin hexarelin治疗后(主要是保持不变73年]。同样重要的是要注意,基因表达和蛋白质CD36的水平,一个著名的PPAR的目标(49,50),被hexarelin没有改变,而不是troglitazone大大诱导的脂肪细胞治疗。类似的结果也存在于巨噬细胞,表明本条例不是特异性67年),并可能防止不受欢迎的巨噬细胞CD36的增加,这种情况与proatherosclerotic事件(55,74年]。同时,相对于troglitazone PPAR下降表情,hexarelin导致维护表达和PPAR的稳态水平在脂肪细胞和巨噬细胞(67年,73年]。的确切机制(s) hexarelin产生如此gene-specific监管相比,服用tzd并不清楚,但PPAR的差异入住率有针对性的推动者和/或PPAR的转译后的修改当然是在概率考虑PPAR的反应吗hexarelin ((67年),见下文)。
6。Hexarelin促进线粒体活动和生物转化
脂肪酸和葡萄糖的肌肉和脂肪组织是一个重要的组件调节能量消耗和缺陷在CD36人类受损的脂肪酸和葡萄糖稳态相关(75年,76年]。然而,CD36的作用在调节能量代谢脂肪细胞仍然是一个悬而未决的问题。
通过置换hexarelin促进PPAR的能力激活脂肪细胞,这是有趣的观察,许多hexarelin基因调节的一个增强的特征脂肪酸的氧化和线粒体形态(73年]。更具体地说,在基因调节乙酰辅酶a酰基转移酶被发现,CPT-1,和几个子单元的ATP合酶和细胞色素c氧化酶复合物,所有建议增加脂肪酸动员对线粒体氧化磷酸化途径(73年]。
增强线粒体氧化潜力需要供应足够的ATP生产耗能很高的过程,如适应冷棕色脂肪,心脏和骨骼肌收缩,和肝脏糖质新生在禁食。这样的线粒体能源生产能力与活跃脂肪酸氧化,增加PPAR的表达式这些组织coactivator-1 (PGC-1) (77年- - - - - -82年]。PGC-1共激活剂的大部分核受体分子开关,打开发现的几个关键组件的自适应在棕色脂肪产热的项目,包括燃料的刺激的摄入量,线粒体脂肪酸氧化和热生产(83年,84年]。支持这些代谢变化的能力PGC-1 UCP-1上调表达,生物线粒体氧化磷酸化的解偶联剂,和糖质新生的基因,如PEPCK和glucose-6-phosphatase(了84年,85年])。因此,调制PGC-1的相对活动在一个特定的组织可能会导致线粒体功能的微调在脂肪酸氧化和能量平衡。有趣的是,hexarelin诱导PGC-1的增加和3 t3-l1 UCP-1脂肪细胞以及在治疗小鼠附睾的脂肪,指示一个潜在的脂肪燃烧表型发生在白色脂肪,以应对hexarelin [73年]。与这些变化相一致,电子显微镜hexarelin-treated 3 t3-l1脂肪细胞显示了强烈的和高度有组织的线粒体嵴形成横跨整个宽度与未经处理的细胞相比,伴随着细胞色素c氧化酶活性的增加,两个特性高度氧化的特点组织(73年]。类似的线粒体表型和基因表达谱检测小鼠接受hexarelin附睾的白色脂肪,并证明是依赖CD36,表明hexarelin促进脂肪的能力如烧表型是维持体内73年]。因此这些研究支持功能GHRP-PPAR在脂肪细胞信号级联,这提供了一个潜在的角色CD36的整体代谢活动影响脂肪酸的使用以及线粒体生物转化脂肪。这些方面尤其新兴协会相关的线粒体功能障碍与胰岛素抵抗和2型糖尿病86年]。
7所示。Hexarelin增加PPAR磷酸化
PPAR的确切机制(s)活动是调制响应hexarelin还有待明确。为了部分描述这样的反应,我们发现PPAR高度磷酸化与hexarelin巨噬细胞治疗,因此提供了一个依据PPAR如何可以应对hexarelin信号(67年]。虽然巨噬细胞表达两种受体被hexarelin,我们观察到GHS-R1a hexarelin增强PPAR激活活动转染不等的细胞可能会因此表明激活PPAR GHS-R1a信号(67年]。与此一致的是,GHS-R1a受体的激活hexarelin或其天然配体激素导致PPAR的磷酸化在巨噬细胞,而GHRP选择性CD36没有([67年和未发表的观察)。这些发现,而涉及GHS-R1a信号PPAR的磷酸化,至少在巨噬细胞。
PPAR磷酸化的影响活动已报告有所不同,通常在相反的方向,取决于细胞和启动子上下文(87年]。在这方面,有趣的是,尽管PPARTZD家族的配体识别基因表达上调CD36 (49,50CD36的表达无显著变化,测定GHRPs尽管PPAR的反应激活(67年,68年,73年]。为了进一步研究的机制这一意想不到的监管hexarelin CD36的可能结果,染色质免疫沉淀反应试验表明相对占用PPAR CD36的启动子区域保持几乎不变,而LXR核受体,也是一个已知的PPAR的目标(88年),被PPAR占领在更大程度上与hexarelin巨噬细胞治疗,表明LXRupregulation hexarelin可能源于PPAR的优先招聘到LXR子,而不是CD36 [67年]。是否PPAR磷酸化可能区分发起人使用还不知道但有趣的是,据报道,PPAR磷酸化可以减少CD36转录在巨噬细胞53]。给定的能力如磷酸化可以调节PPAR转译后的修改转录活性和转录coregulators ligand-independent招聘的是深受核受体磷酸化(87年,89年- - - - - -91年),据预测,这样的机制可能在细胞反应选择性地调节PPAR hexarelin有针对性的基因。这些方面需要进一步调查,以确定这种选择性。
8。结束语
尽管GHRPs促进代谢反应的确切机制还没有完全理解,它变得明显,CD36和/或GHS-R1a受体相互作用在目标组织的代谢活动产生深刻的变化,尤其是关于PPAR管理事件。然而,重要的是要注意,PPAR的唯一激活可能不是独家翻译hexarelin或其他GHRPs的信号。事实上,在认为hexarelin还可以促进PPAR和PPAR激活(67年),PGC-1的倾向除了PPAR coactivate其他核受体,如甲状腺激素受体TR视黄酸受体RAR,estrogen-related受体犯错误,PPAR(83年),预计这些途径也可能受到hexarelin的影响。显然,hexarelin的机制(s)对其代谢影响代表一个前途光明的大道,值得进一步调查面对multipathological州与代谢综合征相关的问题。
确认
驾车的重要贡献Ong西尔维Marleau,罗伯塔Avallone,沃尔特Wahli极大地承认。我们也感谢实验室的成员和讨论有价值的贡献。这部分工作是支持由加拿大卫生研究院研究(CIHR),加拿大糖尿病协会和加拿大创新基金会。a . Demers持有博士奖CIHR和a . Rodrigue-Way从加拿大自然科学和工程研究委员会。答:加拿大是一个新的CIHR的调查员。