文摘
越来越多的证据表明,男性以及女性的生殖功能下降对人类和野生动物种群在过去的40年。几个因素,如生活方式除了遗传因素或环境有害异物可能扮演一个角色在决定对生殖健康带来的不利影响。环境中外源性物质邻苯二甲酸盐,一个家庭的人为污染物被怀疑干扰内分泌系统的功能,因此是内分泌干扰物。今天是内分泌干扰作用的定义扩展到更广泛的内分泌法规,和包括代谢的激活传感器,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)。毒理学研究表明,邻苯二甲酸盐可以激活PPARs的子集。在这里,我们分析流行病学和实验证据表明邻苯二甲酸酯暴露PPAR激活和负面影响男性和女性的生殖健康。
1。介绍
水不溶性的邻苯二甲酸酯类是一个类,high-production-volume,合成有机化合物广泛应用于各种工业应用,包括个人护理产品(例如,香水,化妆品,化妆品),油漆,主要作为增塑剂带来灵活性和耐久性聚氯乙烯(PVC)——基于塑料和塑料适合不同的用途,包括食物、建筑行业、医疗设备和制药自1930年代(1- - - - - -4]。然而,这些增塑剂不是化学绑定到塑料制品,但从PVC物品泄漏到环境随着时间的推移和使用。因此,他们在环境中已经随处可见,被普遍认为是普遍存在的环境污染物。(Di) - 2-ethylhexyl邻苯二甲酸酯(DEHP)是最丰富的环境中邻苯二甲酸酯和mono -邻苯二甲酸二(2-ethylhexyl) (MEHP)是其主要代谢物(1- - - - - -4]。其他重要的邻苯二甲酸酯的生产,applicationwise邻苯二甲酸二乙酯(DEP),邻苯二甲酸二丁酯(菲律宾),di-iso——邻苯二甲酸二丁酯(DiBuP DnBuP),邻苯二甲酸丁苄酯(BBP) di-isononylphpthalate (DiNP)和邻苯二甲酸二辛酯(DnOP) [5]。人类暴露于邻苯二甲酸酯的整个生命周期,从子宫内的生活(6- - - - - -11]。
这些污染物的影响人类健康是一个主要的问题。特别是有害影响的证据暗示男性生殖系统和相关结果近年来逐渐积累。此外,有广泛的示范,生殖功能受内分泌干扰化学物质的影响而改变(edc),包括邻苯二甲酸盐。这些化学物质被发现干扰内分泌系统的功能,负责增长,性发育,无论男女,和其他许多重要的生理功能。
edc可以基因上,主动或类固醇受体和敌对的影响可能改变生殖功能和/或导致女性化通过结合雌激素或雄激素受体。然而,edc也可以通过nongenomic行为机制,改变合成类固醇(12,13]。
今天是内分泌干扰作用的定义扩展到更广泛的内分泌法规,和包括代谢的激活传感器,如核激素受体超家族成员的子集称为过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)。
这方面,一大群工业和医药化学品,包括邻苯二甲酸盐,引发过氧物酶体增殖的能力,从而增加了过氧化物酶体的大小和数目14]。过氧化物酶体是真核生物起源的重要细胞器,无所不在地分布在细胞和生物体,执行各种代谢功能(peroxide-derived呼吸、β氧化脂肪酸,胆固醇代谢,等等)在细胞内(15]。
许多适应性影响暴露于这些污染物是由PPARs,成员的核激素受体配体依赖性转录因子(NRs)总科。他们自然配体激活绑定,如多不饱和脂肪酸或合成配体。三种亚型的PPARs(α、β和γ)已确定在不同的组织,由独立的编码基因(16]。
近年来,一些研究显示其重要性在正常生理和病理的不同组织(17,18]。特别是,人类和动物的研究已经证明,PPARs在胎盘发育很重要19),而他们被认为起着关键作用的负面影响引起了EDC (20.]。
本文的目的是探索多少证据把邻苯二甲酸酯暴露,PPARs激活,最终行动PPARs介质环境有毒物质在两性生殖功能。
2。邻苯二甲酸二环境传播和流行病学的证据生殖毒性
在全球范围内,每年超过180亿磅的使用邻苯二甲酸盐,远远高于二百万吨DEHP仅是全球每年产生21]。鉴于其高产量、常用和普遍的环境污染,人类暴露于这些化合物通过摄入、吸入,每天和皮肤接触邻苯二甲酸酯的检测血清作证,精液,羊水,乳汁、唾液5,9,22- - - - - -24]。这些研究提供了证据的相对较高的变异邻苯二甲酸酯暴露一天比一天内个体之间以及民族、地理区域、年龄。特别是,一般人可以接触到DEHP在更高程度上比先前认为的接触孩子,两倍的成年人对他们的体重,已经观察到(23- - - - - -26]。
特别是,高接触dhcp已经被记载在新生儿重症监护室的婴儿,因为多个医学device-related接触dhcp (27]。
此外,布朗特et al。28]发现生殖年龄的女性明显高于尿MBP水平(在啮齿动物的生殖和发育毒物)比其他年龄/性别组。然而,尽管担忧环境扩散和广泛使用,对人类的研究表明邻苯二甲酸酯暴露与不良生殖健康结果是有限的。
这方面,慢性职业接触高浓度的邻苯二甲酸酯与减少的怀孕率和较高的流产女性工人(29日,30.]。合营公司,观察尿邻苯二甲酸盐水平较高与妊娠并发症如贫血、毒血症,先兆子痫的妇女住在塑料制造商(31日]。此外,明显发现高浓度的邻苯二甲酸酯在女孩乳房初长,建议增塑剂与已知的雌激素与antiandrogenic活动和不成熟的乳房发育的原因在人类女性(32]。
在子宫内暴露于邻苯二甲酸盐已被证明与较短的怀孕时间显著相关(7,8)和邻苯二甲酸酯被假定可能发挥作用在诱导和/或其余子宫内的炎症反应,早产的完善的风险因素(33]。此外,邻苯二甲酸酯暴露与子宫内膜异位已被证明,表明邻苯二甲酸酯类的潜在作用的发病女性不孕的常见原因(34,35]。更具体地说,男性生殖系统,邻苯二甲酸酯暴露似乎与雄性激素活动的障碍紧密相关。例如,母乳中邻苯二甲酸单酯含量的结果与激素水平在健康的男孩,这是表明低雄激素活性和降低睾丸间质细胞的功能(36),和专业的长期接触邻苯二甲酸酯被报道与改变精液质量(37,38和降低血清睾酮39]。
此外,受损的睾丸下降和减少肛门与生殖器的距离(AGD),最敏感的标志在毒理学研究和抗雄激素作用的产前抗雄激素敏感测量接触已报告在男孩的母亲产前接触邻苯二甲酸二(升高43]。所有在一起,这些发现表明性激素平衡的障碍产前及产后邻苯二甲酸酯暴露,但尽管暗示有潜在危险的邻苯二甲酸酯暴露对人体健康的影响,他们还没有结论性的,人类需要更多的流行病学数据和更好的邻苯二甲酸酯的机械理解活动。尽管邻苯二甲酸酯是行动的可能机制,迄今为止,在很大程度上掩盖,动物模型的使用极大地有助于描述生殖毒性的邻苯二甲酸盐和突出的机制可能涉及。
3所示。男性和女性生殖系统开发:以邻苯二甲酸盐可能干扰网站
男性和女性生殖系统开发是一个动态的过程,需要生产和性类固醇激素:监管活动的雄激素,雌激素,progestagens [40]。甾体激素调节胎儿发育过程分化和性别决定等。合成的主要网站的性类固醇是progestagens黄体,睾丸雄激素,雌激素的卵巢。
性的生物合成类固醇是由一系列酶催化形成steroidogenic通路(41]。这个途径导致孕烯醇酮的转换(胆固醇衍生物键steroidogenic中间常见的所有类型的类固醇激素)孕激素,睾酮的前体形成的睾丸,睾丸间质细胞通过两种方式:(1)Δ4-biosynthesis导致孕酮,17 -α羟孕酮、雄烯二酮;(2)Δ5-biosynthesis导致17 -α-hydroxypregnenolone、脱氢表雄酮和Δ5-androstendiol [41]。
雄激素可以转化为雌激素。这种生物转化发生的程度取决于特定组织中的各种酶的表达。催化转化的酶复杂19-hydroxylase-aromatase雄激素雌激素,在这个生物转化中起着重要作用[42]。
哺乳动物胎儿为男性的发展需要生产和类固醇激素的作用,特别是雄激素和antimullerian激素睾丸形成后,与女性的发展,这一过程主要hormone-independent [43]。此外,成熟的生殖功能的调节下hypothalamus-pituitary-gonadal(高压天然气)轴。大脑的边缘系统释放特定的神经递质和神经肽刺激下丘脑产生促性腺激素释放激素(GnRH),刺激脑下垂体释放特定的激素(促性腺激素),通过血液运至hormone-synthesizing组织(44]。在哺乳动物中,脑下垂体的促性腺激素促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)。这些物质的影响下,性类固醇,即雌激素和雄激素,从卵巢释放到血液循环和睾丸,分别。负面的反馈从血液中这些性腺类固醇的浓度可以降低或阻止释放促性腺下丘脑和垂体促性腺激素的水平,从而调节高压天然气轴(44]。
记住这一点,它会期望任何环境、激素活性化学物质干扰的能力足够的生产和性激素的作用或平衡雌激素和雄激素在胎儿生命有可能影响一个或多个生殖功能(图的关键方面1)。
4所示。预处理和产后发育和生殖毒性,邻苯二甲酸盐
实验动物慢性接触邻苯二甲酸酯的报道导致严重的副作用,包括胎儿死亡,致癌作用,畸形生长,肝毒性45- - - - - -47]。特别是,广泛发育和生殖毒性引起的哺乳动物是邻苯二甲酸盐。邻苯二甲酸盐可以直接影响胎儿和新生儿睾丸分化,诱导雄性大鼠生殖系统畸形,以及睾丸变化非常类似于人类睾丸发育不全综合症(TDS) (48- - - - - -52]。
睾丸发育不全,或睾丸发育异常、邻苯二甲酸二在子宫内暴露之后已被证明是相关的滋养和睾丸间质细胞功能异常和生殖器官发育异常52,53]。
在胎儿睾丸支持细胞发挥重要作用的发展调节运动的动态过程,组织分化睾丸内的所有细胞类型(54]。因此,支持细胞的异常功能与邻苯二甲酸酯暴露(52,53可能改变分化信号通常涉及组织形态发生,从而导致许多组织学和功能异常TDS(图中观察到1)。
睾丸间质细胞、睾丸中类固醇激素的主要提供者,也是邻苯二甲酸酯的目标。这方面,高度保守的睾酮和双氢睾酮(DHT)的作用,在推动男性生殖系统开发(男性化)是众所周知的。因此,在啮齿动物的整个时期男性生殖道分化尤其容易抗雄激素的影响,在子宫内暴露于flutamide的经验显示,(一个著名的雄激素受体拮抗剂)和邻苯二甲酸盐诱导雄激素调节性分化异常(49]。此外,合成雌激素的政府,比如diethylstilboestrol (DES),孕妇和啮齿动物对后代造成生殖系统异常,包括隐睾症,55)以及剂量依赖性降低支持细胞极度参与精子发生的数量(56]。雌激素的能力降低雄激素水平或表达雄激素受体相关(57]。这些结果表明,异常的子宫内激素水平与降低雄激素生产/行动或雌激素水平的增加可能扮演一个角色在决定对生殖健康带来的不利影响。相应,邻苯二甲酸酯的诱导睾丸毒性的关键是减少相当大的胎儿睾丸激素水平及产后观察后在子宫内暴露于邻苯二甲酸酯在关键窗口androgen-dependent生殖系统开发(49,52,53,58]。尤其是接触dhcp降低睾丸激素水平通常类似发现在导致不完整的男性化和女性尿道下裂、隐睾症(58]。因此,显示了邻苯二甲酸酯类进行“antiandrogenic”活动通过一个机制不同于激素受体对立,即针对睾丸间质细胞激素生物合成机制。此外,与睾丸激素生物合成有关的基因直接统一表达下调的邻苯二甲酸酯暴露胎儿睾丸(59]。这些steroidogenic基因包括那些参与胆固醇处理,如清道夫受体B类1型(SR-B1)与选择性从高密度脂蛋白胆固醇酯吸收,steroidogenic急性调节蛋白(明星),调节胆固醇跨线粒体膜运输,速度限制酶在睾丸激素生物合成,也就是说,胆固醇侧链裂解酶P450 (scc),将胆固醇转化为孕烯醇酮,3β-hydroxysteroid脱氢酶(3βHSD)和CYP17α(59,60]。此外,邻苯二甲酸盐改变基因编码的表达性性腺类固醇代谢酶和周边器官如肝脏。其中,5α睾酮转化成二氢睾酮还原酶,调节了DEHP的青春期前的大鼠睾丸(61年]。除了干扰类固醇合成和代谢,诱导隐睾症的邻苯二甲酸酯是由另一种机制作用的初始hormone-independent阶段睾丸下降。邻苯二甲酸酯确实被证明改变insulinlike激素3的表达(Insl3)胎儿睾丸间质细胞(62年],在指导睾丸中扮演重要角色的结论:血统的第一阶段。
在产后曝光,邻苯二甲酸酯的响应能力是强大的物种差异明显,一些物种(叙利亚仓鼠,例如)邻苯二甲酸二抗毒性可能由于低效的代谢转换的二元酸酯单酯(63年]。年轻的动物因此,总的来说,比成人更敏感的(64年]。例如,灰色观察睾丸精小管直径,减少附属性器官(精囊和前列腺)重量在还是邻苯二甲酸酯暴露之后,但不是在15-week-old老鼠(64年]。这些影响与生殖细胞的诱导凋亡有关,可能由于增加代氧化应激和伴随的邻苯二甲酸二抗氧化防御系统的变更(65年]。合营公司,FSH信号通路对滋养细胞增殖和分化导致受损后接触邻苯二甲酸酯(66年,67年]。
也在产后和成年鼠邻苯二甲酸酯甾类激素的合成和代谢的影响,所表示的雄性小鼠的血清睾酮水平下降敏锐地接触到一些积极的邻苯二甲酸盐和睾丸激素分泌减少,睾丸间质细胞培养对待MEHP [68年]。然而,对比结果观察到Akingbemi et al。69年)和Eagon et al。70年在雄性大鼠长期暴露于环境相关的低水平的DEHP。增加LH和血清睾酮水平与血清雌激素增加可能由于受损的睾丸间质细胞类固醇生成和补偿性观察睾丸间质细胞增殖。邻苯二甲酸酯的调制许多雌激素代谢酶似乎非常复杂,因为它(差别已经被报道对这些71年,72年)和一个upregulation (73年芳香化酶基因的邻苯二甲酸酯暴露后,根据细胞类型进行了分析。
总的来说,本文提供的数据表明,某些邻苯二甲酸盐和其他环境化学物质能够扰乱男性生殖系统器官发生和功能当管理实验动物在怀孕期间和/或产后生活,生产类型的畸形和组织学的变化导致不孕人类TDS所观察到的非常相似。负责这个效应的机制可能会扰乱内分泌平衡的能力,也就是说,雄激素雌激素/活动,对于生殖系统开发和体内平衡,作为环境抗雄激素化合物(74年]。虽然这使人们担忧对其他因素,如生活方式,可能会影响人类生育能力(75年]。
5。PPAR系统在十字路口之间的新陈代谢和繁殖
邻苯二甲酸盐环境化学物质的识别属于家庭的过氧物酶体扩散(PP)了新的见解邻苯二甲酸二行动的潜在的分子机制在哺乳动物的生殖系统。多效性的影响PP包括邻苯二甲酸盐诱导的啮齿动物肝脏是由PPARs的激活,ligand-activated转录因子属于核受体超家族,包括类固醇和甲状腺激素受体(76年]。到目前为止,三个PPAR亚型(α,β或δ,γ),由独立的编码基因,已确定在各种组织中,PPARα主要表现在肝脏,PPARγ在脂肪组织,和PPARβ在更广泛的组织(16]。在激活的亲脂性的配体,PPARs调节基因转录的绑定PPAR响应元素(PPRE)在目标基因的启动子与视黄形成X受体(RXR) [16,77年]。PPARs DNA-binding-dependent方式还可以抑制基因表达通过招募辅阻遏物unliganded PPARs DNA-binding-independent的方式以及通过干扰其他核信号通路通过蛋白质相互作用(导致活性复合物的形成)或通过竞争限制数量的heterodimerization伴侣RXR或辅活化因子(78年]。脂肪酸和类花生酸已确定为PPARs天然配体。更强的合成PPAR配体包括fibrate和thiazolidinedione药物,临床上用于降血脂药和抗糖尿病的药物,分别。自1990年发现PPARs [17),几个函数被归因于这些受体。PPARs发挥重要的生理作用调节脂质和葡萄糖体内平衡,细胞分化、增殖,和炎症/免疫反应,与随后的临床相关的含义在一些疾病包括血脂异常、糖尿病、癌症、动脉粥样硬化。PPARα已经证明,在调节脂质分解代谢中发挥作用,而PPARγ控制脂肪细胞的分化和脂(16,77年]。尽管PPARβ不太好理解,这可能是一个中介在大脑控制的脂质代谢,脂肪段脂肪形成,和患炎症(77年]。鉴于PPARs之间的广泛的相声和其他转录因子和调节能量平衡信号事件,在许多组织分化等重要的生理过程,PPAR系统中的环境化学物质的参与可能导致病理生理相关影响人类健康。
PPAR的作用α在PP-induced肝增生性反应建立了PPAR的发展α缺乏小鼠由李等人。79年]。与野生型对照组相比,PPARαhomozygous-deficient老鼠不表现出肝酶增殖与PP对治疗的反应。除了适度调整血脂和体重,PPARα缺乏老鼠否则表型正常(80年]。因此,聚丙烯的主要肝的影响,包括hepatocarcinogenic效果,被PPAR介导α端依赖基因转录和信号事件。对PP的反应似乎菌种,老鼠和老鼠是非常敏感和人类,豚鼠,和其他物种耐火材料(80年]。值得注意的是,PP消失在人类的肝毒素的影响由于PPAR的低水平α表达在人类肝脏比在啮齿动物(81年),导致的PPAR的响应能力α(82年]。
之前关注的潜在参与PPARs邻苯二甲酸二生殖的影响,这将是有用的考虑PPAR表达式模式在生殖系统,由于潜在PPAR-mediated邻苯二甲酸盐的影响取决于组织分布的PPAR亚型和PPAR-responsive基因在每个组织。所有PPAR亚型表达在中枢神经系统和生殖组织,如性腺(睾丸和卵巢)、子宫、前列腺、乳腺,脑下垂体83年]。睾丸,体细胞和生殖细胞表达PPAR亚型:PPARα和β睾丸间质细胞和细胞表达的精小管(塞尔托利氏细胞和生殖细胞)60,84年),而PPARγ似乎只在支持细胞检测,尽管PPAR疲软γ表达在生殖细胞最近报道85年]。所有PPAR亚型已发现在卵巢84年]。PPARγ是主要的同种型颗粒细胞中表达和排卵期前的卵泡,但其表达下降后LH飙升(86年]。此外,PPARγ更强烈techal细胞中表达,在它增加排卵后的黄体(86年]。然而,在没有受精或胚胎植入,PPARγ表达减少由于黄体回归(87年]。最后,PPARγ表达在子宫组织中,胚泡,PPAR一起吗α和β在妊娠组织(88年,89年]。
PPARs在生殖组织的生理作用是不完全清楚,但是一方面,PPARα零老鼠仍然可行的和肥沃的79年),另一方面,PPARβ删除会损害生育能力(90年)和PPARγ零变异甚至embryonically致命(91年]。事实上,最近发现建议PPARs公认的重要角色在生殖系统:PPARs调节能量平衡的能力可能代表一个潜在的分子生殖功能和葡萄糖和脂类代谢之间的联系。它已经表明,PPARα的表达式是调节FSH在培养细精管(92年),可能影响精子生育通过促进脂质存储动员和修改磷脂成分。PPARβ似乎发挥重要作用在胚胎植入所显示其强劲upregulation decidualization过程和PPAR胎盘畸形的外观β空鼠(90年]。最后,一些证据表明PPARγ至关参与卵泡发展、排卵、黄体在怀孕期间的维护,成熟和胎盘的功能83年]。
6。邻苯二甲酸二酯生殖毒性机制:PPARs的潜在作用
phthalate-PPAR互动的参与生殖生物学的改变来源于最近的发现表明邻苯二甲酸酯能够激活PPAR和PPAR亚型。代谢转换的二元酸酯水解单酯似乎必须获得PPAR激活和毒理学效应(93年]。事实上,肝酶增殖和相关hepatocarcinogenic反应诱导啮齿动物的DEPH由其生物活性代谢物MEHP [94年),它既能激活人类和啮齿动物PPARα和PPARγ在体外transactivation试验(95年]。除了MEHP外,其它结构多样的邻苯二甲酸单酯,邻苯二甲酸二尤其是monobenzyl (mBzP)的主要代谢物邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP),和mono -证券交易委员会邻苯二甲酸二丁酯(MBuP)能够激活人类PPAR亚型和目标基因(93年,96年)对人类健康有潜在影响,因为这些生殖毒物已发现人类尿液样本比MEHP本身处于异常高的水平(28]。然而,最近发现二元酸酯DEHP和BBP自己能够激活PPARα和PPARγ在某种程度上,尽管这可能是由于低水平的酯酶活性在细胞模型中使用(96年]。有趣的是,对构效关系的分析发现,PP一般两亲的carboxilates因此类似自然PPAR配体如长链饱和和不饱和脂肪酸(97年]。单酯的羧基一半是配体的关键活动:例如,一些DEHP代谢物,如MEHP和2-ethylhexanoic酸,更强有力的PPAR催化剂比2-etylhexanol代谢物(98年]。邻苯二甲酸酯激活老鼠和人类的等级次序PPARα和PPARγ同意邻苯二甲酸酯类的相对能力诱导古典PPAR反应,PPAR在啮齿动物肝脏酶扩散α并为PPAR脂肪细胞的分化γ(93年,99年]。事实上,它已经发现,长和branch-side链的酯更强有力的PPAR比含有短链或直链活化剂。至于PPARβ较长的,只有邻苯二甲酸单酯和branch-side连锁店可以激活这个同种型但浓度高于所需PPAR的激活α和PPARγ(One hundred.]。重要的是,人类PPARs比相应的鼠标不太敏感的邻苯二甲酸单酯受体(93年]。自激活PPAR评估transactivation分析可能造成间接的事件,如内源性代谢物的生产测试化合物或释放的内源性配体,必须测试这些化合物进一步PPARs直接绑定。虽然激活PPARs一些邻苯二甲酸盐可能发生间接通过释放内源性脂类活化剂(脂肪酸)载体蛋白,特别是脂肪酸结合蛋白(FABP)或通过一个未知的中间因素(101年),最近发现报道,一些相关的单酯邻苯二甲酸酯是PPAR可以直接绑定α和PPARγ受体(96年]。符合他们的能力来激活PPARs transactivation化验,BBP和弱相互作用类似两个亚型。
尽管在大多数情况下,被发现之间的关联PPAR激活通过相应的二元酸酯,邻苯二甲酸单酯和生殖毒性的存在也发现弱化的假设一般义务的作用在调节phthalate-induced PPARs生殖的影响。例如,尽管di-isononyl邻苯二甲酸二(DINP)是一种弱生殖毒物(102年),其单酯代谢物MINP适度强劲PPAR活化剂(One hundred.]。此外,菲律宾是一个强大的生殖毒物通过其近端代谢物MBP [103年通过PPAR]和诱发肝毒性的啮齿动物α(104年),尽管MBP只弱激活PPARs transactivation试验(93年]。一个可能的解释这些不和谐的结果可能是一种间接的参与PPAR激活机制由一个未知的内源性代谢物激活,不一定用transactivation试验检测。
只有少数研究PPARα零老鼠直接决定的角色PPAR在phthalate-induced男性发育和生殖毒性。Peters等人的研究。105年)表明,产前接触DEHP导致野生型和PPAR发育畸形α基因敲除小鼠,从而暗示PPARα独立的机制。然而,很难得出任何结论PPAR的角色α邻苯二甲酸二在生殖毒性DEHP宫内政府以来发生过生殖道分化的关键时期。另一个重要的动物研究表明,子宫内DEHP-treated PPARα主要缺陷的老鼠,正常在更早的时间点,开发延迟睾丸,肾和发育毒性,但不是肝毒性,而野生类型(104年),因此首先证实了早期的观察对PPAR李等人α肝脏反应的依赖,更重要的是,这表明DEHP可以通过两PPAR诱导生殖毒性α端依赖和独立的机制。另一项研究发现,DEHP的管理导致温和PPAR睾丸病变和更高的睾酮水平α空比野生型老鼠老鼠(106年]。相比之下,PPARα独立生殖毒性观察到病房等人可能可以由其他PPAR亚型,比如PPARβ和PPARγ,或者是由于一个nonreceptor-mediated瀑特异性机制。不幸的是,直到现在在PPAR没有进行研究β空的老鼠,激活PPAR的邻苯二甲酸酯的毒性影响γ是未知的。确定PPAR的角色γPPAR phthalate-induced生殖毒性要求testis-specific-knockout老鼠γ删除导致死亡的胚胎91年]。值得注意的是,这两个PPARα和PPARγ在体外对DEHP,转移到细胞核在初级支持细胞孵化后,这些细胞与邻苯二甲酸酯类107年,108年]。给定所发挥的关键作用在推动睾丸支持细胞形态发生,因此可以推测,这种细胞的损伤MEHP导致观察到的睾丸毒性。
PPARs调解内分泌干扰活动的潜在的邻苯二甲酸酯也建议发现一些类固醇生物合成和代谢基因直接由PPARs监管。MEHP激活两PPARα和PPARγ在培养大鼠颗粒细胞造成一个完整的抑制芳香化酶基因表达(109年- - - - - -111年]。此外,雌二醇代谢酶17βhsd IV已被证明是由MEHP通过PPAR在肝脏和颗粒细胞α端依赖机制(112年]。因此,雌二醇降低合成和雌二醇代谢增加有助于抑制血清雌二醇水平观察后DEHP体内暴露和随后的女性生殖毒性(71年,72年,113年]。最后,归纳FABP DEHP的表达式通过PPAR在肝脏α(114年通过两个PPAR)和颗粒细胞α和PPARγ(115年邻苯二甲酸二]可能发挥重要作用的机理对类固醇激素的影响因为FABP函数作为细胞内的网关PPAR受体激动剂(116年),作为潜在的捐赠者脂肪酸PPARs配体(101年]。
考虑到特定的组织分布和生理角色PPAR亚型,可以推测在一些哺乳动物中邻苯二甲酸酯的影响。众所周知,细胞暴露于PP进行氧化应激可能由于PPARα介导的激活代谢相关酶在肝脏和肝毒性DEHP (117年]。基因参与氧化应激反应已被证明在肝脏调节接触dhcp (118年]。此外,感应PPAR的异型生物质的代谢酶αDEHP接触后可能会增加其他环境毒物的敏感性要求代谢激活(118年]。PPARγ是脂肪细胞的分化被监管机构119年PPAR)和激活γ邻苯二甲酸酯在其他组织和随后的分化途径的改变可能与邻苯二甲酸酯产生畸形的效果。此外,PPARγ可能的一部分LH-induced卵巢的黄体化激活以来,差别导致芳香化酶对这些这个事件被postovulatory必不可少的表型(120年]。PPAR的激活γ邻苯二甲酸酯在排卵期前的卵泡防止雌二醇增加必要的刺激排卵的激增的LH和过早导致卵泡分化postovulatory表型(113年]。
7所示。邻苯二甲酸酯的发育和生殖毒性雌性动物模型
上述流行病学证据表明对女性生殖功能产生不利的影响(30.,31日)刺激更深入的研究在动物模型。除了造成发育毒性,包括胎儿死亡和畸形的发生率高,减少胎儿体重,DEHP政府怀孕啮齿动物胚胎植入降低,增加吸收(121年,122年]。这些影响都是模仿其他邻苯二甲酸酯类因此代表男性和女性生殖毒物在啮齿动物123年]。
邻苯二甲酸酯类的管理,包括DEHP和其代谢物MEHP,导致成年雌性老鼠发情周期长度的增加和dysovulation,与卵巢多囊,和血清雌二醇水平下降71年]。这些功能变化与形态学改变的排卵期前的卵泡,雌二醇的生产,小颗粒细胞在DEHP-treated比控制老鼠,老鼠,不能安装一个排卵的LH。有关的分子机制DEHP / MEHP雌二醇抑制生产的颗粒细胞,人们已经发现,MEHP抑制FSH-stimulated营地积累和颗粒细胞孕酮生产(124年]。黄体酮前体孕烯醇酮时添加到颗粒细胞培养对待MEHP,孕酮生产的抑制是逆转125年]。然而MEHP没有减少P450 (scc的表达式126年),孕酮的主要监管网站生产的营地胆固醇转化为孕烯醇酮(127年]。除了减少孕酮生产站点孕烯醇酮之前,MEHP也会降低雌二醇产量影响芳香化酶基因表达,睾酮转化为雌二醇的病原反应酶。芳香化酶是由FSH-mediated刺激途径和techal雄激素。雄激素是芳构化的基质在颗粒细胞(雌二醇128年]。因此,MEHP能够降低雌二醇生产FSH-cAMP独立于它的影响和减少芳香化酶活性没有充当直接酶抑制剂(72年]。此外,感应DEHP和菲律宾的雌二醇代谢酶17βhsd四世在肝脏和颗粒细胞112年,129年)有助于解释抑制DEHP曝光后血清雌二醇水平和血清雌激素酮水平显著增加,雌二醇的主要代谢物,在DBP-treated老鼠(71年]。
总的来说,这些发现邻苯二甲酸二再次强调,毒物影响女性生殖系统可归因于一个干扰复杂和严格的监管机制参与类固醇合成和代谢。值得注意的是,卵巢激素的途径导致生产啮齿动物模型和人类很相似,并使用啮齿动物模型来确定MEHP的作用机制将有助于了解接触这种化学物质可能会影响女性的卵巢功能。
8。结论
邻苯二甲酸盐是人类暴露与重要环境污染物。这些化学物质可以作为edc,改变生殖功能和/或导致女性化提高担忧这样的风险敞口所带来的潜在的健康危害。邻苯二甲酸盐的副作用主要是研究动物模型,而他们潜在的毒性对人类可能一起PPARs参与调解这些对生殖健康的影响要更恰当的评估。预处理和/或围产期时期似乎暴露的关键窗口,因为他们的高灵敏度edc荷尔蒙失调。因此,获取更详细的数据对人类暴露在这些时间是至关重要的。已经提出,两性生殖发育和功能障碍的邻苯二甲酸酯与类固醇生物合成和代谢异常,似乎至少部分由PPAR信号通路的激活。分子基础的不良健康效应提出了与人类有关邻苯二甲酸酯暴露必须阐明。最后,分析邻苯二甲酸酯暴露对促性腺激素和类固醇激素水平的影响应该形成总体风险评估的一部分人群。