他汀类药物激活人类PPAR启动子和增加PPAR在HepG2细胞信使rna表达和激活

文摘

他汀类药物增加过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)mRNA的表达,但这增加了PPAR的机制生产仍然是难以捉摸的。检查PPAR的规定生产,我们检查了7他汀类药物的影响(阿托伐他汀、cerivastatin fluvastatin, pitavastatin,普伐他汀、普伐和辛伐他汀)对人类PPAR推广活动,mRNA表达、核蛋白质含量和转录活动。主要结果如下。(1)多数的他汀类药物强化PPAR启动子活性剂量依赖性的方式与人类PPAR HepG2细胞转染启动子。这种增强可能是由statin-induced HNF-4。(2)PPAR信使rna表达增加了他汀类药物治疗。(3)PPAR水平核分数增加了他汀类药物治疗。(4)辛伐他汀、普伐他汀和cerivastatin显著增强的转录活动293年t细胞cotransfected acyl-coenzyme氧化酶启动子和PPAR/ RXR表达向量。总之,这些数据表明PPAR通过PPAR生产和激活调节启动子活性的他汀类药物治疗。

1。介绍

他汀类药物,3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(β),是使用最广泛的药物来降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。这些机制已经被报道,他汀类药物治疗的结果降低细胞内胆固醇浓度,然后增加一个蛋白水解激活甾醇反应元件结合蛋白(如)1]。这些转录因子增加胆固醇体内平衡控制基因,如低密度脂蛋白受体、脂蛋白脂肪酶和胆固醇羟化酶(2,3]。

目前,他汀类药物是治疗的首选治疗高脂血症。几个大型试验和大型群组使用他汀类药物的研究表明他汀类药物预防冠心病和减少心血管事件的发生率4- - - - - -6]。心血管事件的原因与他汀类药物降低据报道是由于许多多效性的影响,例如,抑制内皮细胞的增殖和迁移,平滑肌细胞,巨噬细胞(7,8]。此外,他汀类药物调控内皮一氧化氮合成的表达(9)和抑制氧化应激,减少活性氧的形成和表达式[10,11]。

的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)属于核受体超家族和发挥着重要的作用在调节脂质和糖代谢和脂肪细胞的分化12,13]。PPAR表示在肝脏,肾脏,心脏,和肌肉能量调节体内平衡。PPAR形成一个异质二聚体类维生素a X受体(RXR),提高其绑定过氧物酶体扩散国反应元素(ppr)和激活靶基因。PPAR激活的吸收和分解代谢脂肪酸,导致减少甘油三酯(TG),刺激糖质新生,提高高密度脂蛋白的合成(14,15]。一类,PPAR的配体血清TG水平较低,已报告(16]。据报道,一些他汀类药物也降低血清TG水平在相同程度上(17- - - - - -19]。尽管有报道称,一些他汀类药物增加PPAR(20.,21),它是不清楚他汀类药物调节核转录和PPAR信使rna表达和活动。以前,辛伐他汀激活鼠标PPAR启动子和诱导PPAR的转录基因(22),但没有报告,他汀类药物激活人类PPAR启动子和转录的基因。

在目前的研究中,我们调查的影响7他汀类药物(阿托伐他汀、cerivastatin fluvastatin, pitavastatin,普伐他汀、普伐辛伐他汀)PPAR的规定信使rna表达和PPAR蛋白质含量在核的一部分人类肝胚细胞瘤细胞系(HepG2细胞)。我们也调查了他汀类药物的治疗效果的人类PPAR的推广活动基因。此外,我们研究他汀类药物治疗是否可以诱导转录PPAR的活动。

2。材料和方法

2.1。试剂和细胞培养

7他汀类药物是请提供如下;atorvastain(华纳兰波特有限公司),cerivastatin (Bayel有限公司),fluvastatin(诺华制药有限公司),pitavastatin (Kowa有限公司),普伐他汀(制药有限公司),和普伐(阿斯利康有限公司)。辛伐他汀和光纯化学工业,是购自kouichi有限公司(日本东京)。非诺贝酸(FA)请Kaken药业有限公司提供的阿托伐他汀,cerivastatin, fluvastatin, pitavastatin,伐和足总溶解在二甲亚砜(DMSO);溶解在乙醇辛伐他汀,普伐他汀是溶解在蒸馏水。在所有的化验,最后DMSO溶液和乙醇的浓度低于0.5%。HepG2细胞从JCRB购买(手机号:JCRB1054)和人类肾293 t细胞(293 t细胞)日本药业有限公司、有限公司他们在杜尔贝科的修改鹰培养基培养(DMEM)表达载体包含10% heat-inactivated胎牛血清(的边后卫)(JRH生物科学)和pn抗生素混合物(表达载体)在。

2.2。克隆的PPAR启动子和质粒结构

生成人类PPARpromoter-reporter质粒,我们提到的基因组序列公布之前(23]。人类PPAR子包含英国石油公司获得了与人类基因组DNA聚合酶链反应(PCR) (Clontech)使用正向引物- - - - - -CATAAGCTTACCCCACGAGATATGCAGGAT -(包括后三世,突显出)和反向引物- - - - - -CGTAAGCTTCGCAAGAGTCCTCGGTGTGT -(包括后三世网站,强调)。该启动子克隆到后三世的pGL3-Basic向量(Promega)。质粒DNA用于转染是使用向导准备的+Minipreps DNA净化系统(Promega)。核苷酸序列的质粒经测序使用ABI棱镜310基因分析仪(应用生物系统公司)。

2.3。荧光素酶分析的PPAR推广活动

使用Lipofectamine HepG2细胞转染2000(英杰公司)根据制造商的协议。细胞(细胞/)被播种在24-well板块(Falcon)和培养转染前18个小时。细胞转染使用Lipofectamine 2000人类的PPARpromoter-reporter质粒和pRL-TK (Promega)renilla荧光素酶记者向量作为转染效率的内部控制。3小时后,转染介质取代10% FBS-DMEM加上各种大量的他汀类药物(0,1,10日,25日)或车辆(DMSO、乙醇、蒸馏水)和细胞培养24小时。荧光素酶活动是量化使用Dual-Luciferase记者分析系统(Promega)根据制造商的协议。

2.4。实时逆转录聚合酶链反应(RT)分析

HepG2细胞(细胞/盘)孵化与不同数量的他汀类药物(0、5、10和,100年,普伐他汀是50)为24小时。与他汀类药物治疗后,细胞在1毫升的均质等基因(Nippongene),然后用氯仿提取总RNA,与乙醇沉淀。第一链cDNA生成与随机五个一亲总RNA转录酶(应用生物系统公司)根据制造商的协议。PCR反应与TaqMan普遍进行PCR大师混合和TaqMan基因表达分析(应用生物系统公司)。身份证号码分析混合物的目标gene-specific引物和探针如下:人类PPARHs00231882_m1;18 s核糖体RNA基因(辅助),Hs99999901_s1。实时PCR反应与热循环条件下进行了2分钟,10分钟,40 15秒的周期和1分钟使用ABI棱镜7900 ht序列检测系统(应用生物系统公司)。PPARmRNA水平正常化18 s核糖体RNA水平,并提出了褶皱的差异剩细胞与未经处理的细胞。

2.5。免疫印迹分析

HepG2细胞(细胞/盘)被播种在60毫米菜(Falcon)和孵化了18个小时。然后,细胞与10和孵化他汀类药物在为24小时。与他汀类药物治疗后,细胞被冰冷的磷酸盐缓冲盐水清洗和收集。离心(15000×g)后,细胞的细胞质和核蛋白质提取NE-PER核和胞质提取试剂(皮尔斯)根据制造商的协议和蛋白质浓度测定用BCA蛋白质分析工具包(皮尔斯)。整除()的细胞质或核蛋白质产物以9%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶和转移到聚乙二烯二氟化物膜(微孔)。与BlockingOne细胞膜被封锁(Nacalai Tesque, Inc .),并与山羊anti-PPAR孵化过夜免疫球蛋白抗体(sc - 1985, Santa Cruz)(稀释1:1000 BlockingOne)或鼠标anti-hepatocyte核4(HNF-4)免疫球蛋白抗体(克隆没有。:H1415,珀尔修斯蛋白质组学有限公司)。洗四次后Tris-buffered saline-containing渐变20 0.5%,信号从西方获得使用辣根洇peroxidase-conjugated二级抗体抗体(与BlockingOne稀释1:20 00)和ECL可视化检测系统(Amersham生物科学)。的PPAR蛋白质含量与成像分析仪量化(Densitograph阿)。控制的数据表示为%。

2.6。荧光素酶分析PPRE活动

建筑的pCI-PPAR和pCI-RXR表达质粒是前面描述的24]。简而言之,人类PPAR全身(加入基因库。和人类RXR L_02932)(加入基因库。X_52773)被PCR准备。人类PPAR的特定DNA fragmant被克隆到SalI-NotI网站的pCI-neo哺乳动物表达载体(Promega)。人类RXR也被克隆到呢XhoI-NotIpCI-neo的网站。人类acyl-coenzyme氧化酶(AOX)启动子(加入基因库。NT_010641)构造包含ppr以前克隆到KpnI-NcoI网站pGL3-Basic向量(25]。

的转录激活PPRE 293 t细胞(细胞/)被播种在胶原蛋白类型I-coated 24-well板(磐)和培养转染前18个小时。使用2000年Lipofectamine细胞转染人类的AOX promoter-reporter质粒,的pRL-TK作为转染效率和内部控制的pCI-PPAR和pCI-RXR表达载体或pCI-neo向量。3小时后,转染介质取代10% FBS-DMEM加上各种大量的他汀类药物(0,1,10日,25日)、非诺贝酸(50 0 1 10日,),或者车辆(DMSO、乙醇、蒸馏水)和细胞培养24小时。荧光素酶活动是量化使用Dual-Luciferase记者分析系统(Promega)根据制造商的协议。

2.7。统计分析

所有数据给出的意思扫描电镜。统计分析是使用方差分析其次是Dunnett执行测试或矫正测试(StatView软件)。被认为是统计意义。

3所示。结果

3.1。他汀类药物增加PPAR在HepG2细胞信使rna表达

我们首先检查PPAR辛伐他汀的效果在HepG2细胞信使rna表达。PPAR时间进程的研究信使rna表达HepG2细胞治疗辛伐他汀图所示1。辛伐他汀显著增加PPAR信使rna表达的2.0倍(与控制)在12和24小时。

我们下了阿托伐他汀的效果,cerivastatin fluvastatin, pitavastatin,普伐他汀、普伐和辛伐他汀对PPAR 24小时在HepG2细胞信使rna表达。PPARmRNA表达HepG2细胞治疗各种大量的他汀类药物后如图2。在图2(一)、阿托伐他汀(),cerivastatin(5、10和),fluvastatin(5、10和),pitavastatin ()、普伐()和辛伐他汀()显著增加PPAR信使rna表达超过1.5倍(与控制)。普伐他汀不会增加PPARmRNA表达在这些浓度,但更高浓度的pravastatin-treatment (100)显著增加PPAR信使rna表达(图2(b))。

3.2。他汀类药物增加人类PPAR推广活动

探讨他汀类药物的机制增加PPAR人类PPAR mRNA表达,我们克隆启动子区域(来bp)和检查子活动与人类PPAR HepG2细胞转染promoter-reporter质粒。图3显示了PPAR启动子活性治疗后HepG2细胞与不同数量的他汀类药物为24小时。他汀类药物除了普伐他汀6 PPAR的显著增加剂量依赖性的方式启动子活动。阿托伐他汀、cerivastatin fluvastatin、普伐和辛伐他汀PPAR增加启动子活性超过1.5倍(与控制)。然而,普伐他汀PPAR仅略有增加只有在启动子活动十分重要。

3.3。他汀类药物增加PPAR水平核分数

我们接下来研究他汀类药物对PPAR的影响增加HepG2细胞的蛋白质含量在核分数。结果如图4。在核分数HepG2细胞治疗他汀类药物,PPAR蛋白质含量明显增加了伐治疗(图4(a))。此外,PPAR蛋白质含量明显增加了治疗pitavastatin,辛伐他汀和阿托伐他汀,其他他汀类药物PPAR略有增加蛋白质含量(图4(b))。然而,在细胞质分数,PPAR蛋白质含量没有改变的治疗和10他汀类药物。

3.4。他汀类药物增加PPAR活动

我们接下来研究他汀类药物对PPAR的转录活动的影响293年与人类t细胞转染AOX promoter-reporter质粒含有ppr地区,人类PPAR,RXR表达质粒。在图5(一)、非诺贝酸用作积极控制PPAR增加以剂量依赖性的方式活动。在图5(b),治疗与cerivastatin ()和辛伐他汀()显著增加PPAR的转录活动超过1.5倍(与控制)。Fluvastatin pitavastatin,普伐他汀、普伐倾向于增加PPAR的转录活动通过1.2 - 1.4倍(与控制)。然而,阿托伐他汀不会增加PPAR的转录活动。

3.5。他汀类药物增加HNF-4水平核分数

其次,阐明下游PPAR他汀类药物对转录激活的影响,我们发现HNF-4HepG2细胞水平核分数使用他汀类药物治疗的免疫印迹分析。结果如图6。在他汀类药物治疗,fluvastatin,普伐他汀、普伐HNF-4显著增加核分数(图的水平6(a))。此外,在他汀类药物治疗,除了cerivastatin 6 HNF-4他汀类药物明显增加核分数(图的水平6(b))。

4所示。讨论

本研究的主要发现:(1)大多数他汀类药物PPAR增加通过PPAR mRNA表达,这可能会导致pitavastatin,启动子的激活,(2)阿托伐他汀和辛伐他汀显著增加PPAR蛋白质含量在核分数,(3)一些人,不但是所有,他汀类药物与AOX子含有PPRE和PPAR增加PPAR活动,(4)启动子活动可以增加监管的statin-induced HNF-4。

他汀类药物治疗已报道降低心血管疾病风险的发生率在代谢综合征和高脂血症患者26],这些好处被认为主要来自他们的降脂效果。然而,最近的研究表明,有另外,污渍的有益的抗炎作用,是独立的降胆固醇作用[27,28]。有许多报道说,他汀类药物的抗炎作用通过PPARs诱导信号通路(11,29日]。

我们目前的结果表明,大多数他汀类药物PPAR增加mRNA表达HepG2细胞24小时后治疗,尤其是阿托伐他汀,cerivastatin, fluvastatin, pitavastatin、普伐和辛伐他汀(超过1.5倍和控制)。他汀类药物分为亲水性化合物,亲脂性的化合物。在这项研究中,大多数的他汀类药物是亲脂性的化合物,但是普伐他汀和普伐亲水化合物。我们的研究结果的PPARHepG2细胞信使rna表达用他汀类药物治疗表明,普(100和更高的浓度)显著增加PPAR信使rna表达。因此,在亲水的他汀类药物(普),浓度越高与其他他汀类药物会增加PPAR所需信使rna表达。

有许多报道说,他汀类药物增加PPAR信使rna表达(11,21];然而,没有人类PPAR报道关于他汀类药物的影响启动子活动。因此,我们克隆人类PPAR启动子区域(来HepG2细胞)和测量启动子活性与他汀类药物治疗。我们目前的结果表明,6种他汀类药物(普伐他汀除外)PPAR的显著增加剂量依赖性的方式启动子活动。虽然他汀类药物在老鼠PPAR的效果启动子活动报道之前(22),我们目前的研究是第一次对人类PPAR报告他汀类药物的影响启动子活动。

PPAR启动子区域包括许多转录因子结合域,如HNF-4PPRE E-Box,早期生长反应因子(Egr-1)和转录因子Sp1。HNF-4是核受体肝脏特异性基因表达中发挥着关键作用。此前,据报道,人类PPAR启动子区域包含HNF-4响应元素(来),HNF-4诱发人类PPAR启动子活性(23]。因此,我们发现HNF-4水平核部分剩HepG2细胞。在我们目前的研究中,所有他汀类药物()显著增加HNF-4在核分数。这一结果表明,他汀类药物可能调节PPAR基因转录由下游转录因子(例如,HNF-4)。需要进一步的研究来阐明他汀类药物的分子机制调节PPAR相关转录因子基因转录。

以前,我们报道,cerivastatin、fluvastatin和辛伐他汀增加PPAR的核易位蛋白质(11]。我们目前的结果表明,7他汀类药物使用在目前的研究增加PPAR的核易位与参与控制细胞HepG2细胞蛋白质相比。我们下一个研究他汀类药物的影响人类AOX启动子的转录分析293 t细胞与人类PPAR cotransfected和RXR表达载体。293 t细胞被用于这些研究内生PPAR非常低水平的表达生产的时候用他汀类药物治疗(数据没有显示)。我们目前的结果表明,辛伐他汀增加人类AOX promoter-transcriptional通过PPAR活动/ RXR异质二聚体。事实上,我们发现人类AOX的upregulation mRNA在293年HepG2细胞和t细胞接受他汀类药物(数据没有显示)。PPAR配体依赖性转录因子是由脂肪酸、激活花生四烯酸(30.),和一些神经纤维酸(31日]。PPAR端依赖转录激活许多基因是有据可查的,和直接,ligand-enhanced PPAR之间的相互作用辅活化因子,p300 / cAMP-response元件结合蛋白(分子)结合蛋白(p300 / CBP),类固醇受体coactivator-1 (SRC-1) PPAR-binding蛋白质(PBP)和PPARcoactivator-1 (PGC-1)被认为在PPAR中发挥作用激活(32- - - - - -34]。招聘的具体辅活化因子和辅阻遏物的释放(如核受体辅阻遏物,NCoR)与配体的PPAR/ RXR异质二聚体允许进一步精细控制基因转录。PPAR/ RXR异质二聚体也可以绑定到PPRE unliganded状态(35]。PPAR的分子结构/ RXRheterodimeric复杂和辅活化因子仍有待阐明。进一步的研究将需要进行他汀类药物的分子机制调节基因转录的绑定ppr在目标基因的启动子区域。

总之,他汀类药物激活PPAR子,然后调控PPAR在HepG2细胞信使rna表达。对PPAR的影响转录可能受到各种下游转录因子(例如,HNF-4)。他汀类药物增加PPAR蛋白质含量在核分数,此外,一些他汀类药物,如cerivastatin fluvastatin,和辛伐他汀显著激活PPAR的转录目标基因。

承认

作者想非常感谢实验帮助女士Sawako佐藤晴若去,Noriko福岛。

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