文摘
在过去的两年里,证据表明,这一目前thiazolidinediones噻唑烷二酮类)、罗格列酮、吡格列酮和骨骼造成负面影响,至少在女性,临床上重要的。增加骨折风险的女性,而不是男性,服用tzd的报道,基于分析不良事件报告的临床试验。短期临床试验在女性,服用tzd加速骨质流失造成的。在这些试验中,骨代谢标志物的变化表明,模式没有改变吸收骨形成减少。虽然有限,但这些结果支持假设基于啮齿动物和体外模型骨形成减少造成激活过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR)是一个中央TZDs_机制对骨骼的影响。研究才能更好地理解服用tzd骨质流失的机制,识别影响易感性因素TZD-induced骨质疏松,并测试其预防治疗。
1。介绍
我们最近的大幅报道先进知识的临床服用tzd对骨骼健康的影响。2006年初,骨骼对人体影响的研究罗格列酮和吡格列酮,目前服用tzd规定,仅限于观察性研究[1]。尽管证据从啮齿动物和体外研究开发这两个服用tzd引起骨质疏松,还不知道是否这些化合物在人类身上也有类似的效果。自那之后,罗格列酮和piogltiazone都与糖尿病女性骨折风险增加有关,基于在临床试验中不良事件报告。在女性,短期临床试验证明大量服用tzd与骨质疏松有关。吡格列酮和罗格列酮被广泛用于治疗糖尿病,和更好的了解骨骼的影响对指导临床决策是至关重要的。与此同时,因为服用tzd PPAR的配体,更好的理解他们的骨骼的影响将有助于澄清PPAR的角色在骨代谢和潜在阐明老年性骨质疏松的机制。本文认为最近关于服用tzd和骨骼健康和临床证据讨论悬而未决的问题,值得进一步研究。
2。罗格列酮和骨折风险
证据显示增加骨折风险出现的结果采用试验出版于2006年(2]。postproof注意在主报告试验表明女性骨折风险增加,但不是男人,参与试验。从那时起,骨折的结果分别发表和详细3]。采用设计评估的单一治疗失败时间显示二甲双胍和磺酰脲类相比,格列本脲。审判有三个手臂,对应三种不同的治疗方法,共有2511名男性和1840女性平均随访4.0年。平均年龄为57年。通过自我报告,77%的女性在绝经后。参与者最近被诊断出患有糖尿病(3年),药物天真的降糖药物,平均约7.4%的糖化血红蛋白。
骨折,通过不良事件报告,确定具体审查后试验的结论。基于时间第一次骨折,调查人员发现风险增加显示女性的手臂为1.81(95%置信区间CI: 1.17, 2.80)和二甲双胍相比,和2.13(1.30,3.51)相比,格列本脲。男人的风险并没有增加与二甲双胍(RH 1.18;95%置信区间:0.72、1.96)或格列本脲(RH 1.08: 95%置信区间:0.65,1.79)。
对于女性,上、下肢骨折风险增加。率的比率计算出裂缝率报告采用了最大的脚相对风险的增加,手及肱骨近端骨折(见表1)。没有确定临床脊柱或髋部骨折风险增加,但这些骨折的数字,3临床脊柱和4髋部骨折在所有女性,太小了很难得出结论。小的臀部和脊椎骨折采用人口(平均年龄57年)并不令人惊讶,因为这些骨折往往相对较低的利率直到65岁。
对于女性来说,考试的生存曲线采用试验(见图1)表明,骨折的风险增加约一年的治疗后显示是显而易见的。在单独的试验,讨论了下,女性骨质疏松可以识别处理后显示只有几个月的治疗。然而,采用与显示结果表明,骨质流失不会使骨折风险的显著不同,直到大约12个月的治疗。
自述绝经情况和基线使用estrogen-containing激素女性参加采用。正如所料,绝经前女性比绝经后妇女骨折的几率较低,但是两组有一个近似两倍显示治疗的骨折风险。绝经情况似乎并没有大幅修改显示对断裂的影响。大约20%的女性报告使用estrogen-containing激素的基线。显示骨折风险的影响似乎没有人之间不同或不报告使用雌激素。
它是可能的,虽然没有建立,血糖控制不好会增加骨折的风险(6]。然而,这无法解释为什么采用结果显示的手臂保持血糖控制在单一疗法比二甲双胍和格列本脲的手臂更长。
3所示。吡格列酮和骨折风险
与骨折风险增加的发表的报告显示采用的胳膊,武田制药,美国吡格列酮的制造商,回顾了他们的临床试验数据库,在一封给卫生保健提供者在2007年报道增加骨折风险与吡格列酮治疗的女性,而不是男性(7]。数据库包括24 000年的跟踪了吡格列酮治疗的病例8100例,对照组7400例。在这些试验中,吡格列酮的最大持续时间使用只有3.5年。的大小对所有临床骨折风险增加报道类似于采用结果与断裂的每100人1.9年那些使用吡格列酮相比,每100人1.1年的速度那些使用安慰剂或活性对比药物。男性的相对风险没有报道,但不显著。具体数据断裂网站虽然没有提供这封信表示,大部分的骨折发生在远端上肢或下肢远端。
4所示。服用tzd和骨质流失
2007年,灰色等人报道尽早随机临床试验的结果比较显示(8毫克/天)和安慰剂在50名绝经后妇女,平均年龄67岁,那些没有糖尿病或骨质疏松症(8]。试验发现适度减少骨形成的两个标记。胶原i型终端前肽降低了13%和骨钙素10%与安慰剂比较,显示的手臂。相比之下,骨吸收标记,血清c航站楼端肽(S-CTX)的I型胶原蛋白,显示稳定的胳膊,从安慰剂之间没有显著性差异。大量的骨质流失被报道在全髋显示治疗。显示组的女性失去了骨密度(BMD)更迅速地在全髋(显示与−−1.9% 0.2%的安慰剂,)。总脊柱,骨质流失更快的显示的手臂,但差异无统计学意义(显示与−−1.2% 0.2%的安慰剂,)。
在随机控制,但选取试验,较低剂量的显示(4毫克/天)治疗12周与饮食独自在肥胖的绝经后妇女新诊断糖尿病患者(9]。骨特异性碱性磷酸酶、骨形成标志物显示减少的手臂(−21.5%)只与饮食(−4.1%)。骨钙素是减少同样在双臂(显示−20%;饮食只有−17.6%),而尿液deoxypyridinoline (DPD),吸收标记,不增加显示手臂(3%)相比,饮食只手臂(17%)。
的短期影响吡格列酮(30毫克/天)骨密度和标记在16周随机安慰剂对照试验中测试30绝经前女性多囊卵巢综合征(PCOS) [10]。在腰椎BMD与安慰剂相比减少(−1.14%和0.00%),全髋(−0.18%和1.35%),和股骨颈(−1.45%和0.87%)()。损失的大小在PIO集团脊椎和股骨颈与BMD损失报告显示使用在绝经后妇女(14周8]。碱性磷酸酶、骨形成的一个标志,是减少PIO组与安慰剂相比,但骨钙素不是。S-CTX标记的变化骨吸收,也不是在治疗组明显不同。治疗组经历了一个显著降低空腹胰岛素相比安慰剂。因为胰岛素可能为骨合成代谢,这可能导致的骨质流失观察PIO虽然作者报道,BMD的变化和胰岛素的变化没有显著相关。雌二醇和睾酮水平在PIO组没有显著改变。
两个观察性研究结果报道服用tzd和BMD的变化或标记。第一个临床研究报告增加骨质疏松TZD、结合troglitazone,罗格列酮、吡格列酮,是基于健康、衰老,老年人和身体成分的纵向观察研究[11]。组包括666名糖尿病的参与者平均年龄为73岁。其中,69名参与者报告任何TZD在四年的跟踪。增加骨质流失被发现在糖尿病女性而不是男性。在控制了潜在的混杂因素,额外的骨质流失归咎于女性服用TZD−1.23%(95%置信区间CI:−2.06%,−0.40%)每年在腰椎,−0.61%(−−1.02% 0.21%)每年的整个身体,和−0.49%(−1.04%、0.07%)对全髋。这些估计的骨质流失大大低于那些报道增加了灰色et al。8由Glintborg]的审判显示使用和et al。10用于PIO的审判。额外的1.5 - -1.7%的骨质流失全髋在14 - 16周,在这两个实验中,如果持续下去,将会导致骨质流失的5 - 6%。虽然施瓦兹等人的观察性研究可能低估了骨质疏松的程度与服用TZD有关,似乎不太可能每年6%的骨质流失和TZD发生。相反,可能会有一个初始段加速骨质流失,紧随其后的是持续亏损率较低,类似于糖皮质激素的影响(12]。
尽管施瓦兹等人报道没有增加骨质疏松与服用TZD糖尿病男性,Yaturu et al ., 160年一项观察性研究老年糖尿病男性(平均年龄68岁),做报告,显示使用与骨质流失的增加−1.05%每年在全髋关节股骨颈−1.02%,−1.24%脊柱()[13]。然而,这项研究没有足够的权力来控制潜在的混杂因素如糖化血红蛋白水平,使用其他药物,或糖尿病并发症。
4.1。啮齿动物和体外模型
啮齿动物和体外模型的结果提供了第一个证据,显示和PIO导致骨质流失。显示更广泛的研究,但都在这些模型化合物与骨质流失在啮齿动物14,15]。这些发现了之前(16,17这里不会深入讨论。然而,值得注意的几个点是特别相关的人类未来的研究。一般来说,这些模型表明负面影响成骨细胞分化和骨形成减少活动。然而,在一些报道,服用tzd与增加吸收有关。值得注意的是,这发生在切除卵巢的老鼠18和老年小鼠19]。Sottile等人报道,切除卵巢的老鼠经验与显示骨质流失,但完整的雌性老鼠没有,骨质流失的特点是增加吸收(18]。这表明一个交互显示和雌激素水平之间,在人类研究中需要评估。Lazarenko等人比较的结果显示在年轻的影响,成年和老年小鼠表明行动的机制可能不同在年老的老鼠19]。在青年和成年小鼠,与显示治疗骨质疏松是由减少形成在年长的老鼠显示治疗导致吸收增加。这些结果需要探索在人类研究建议不同方法治疗预防TZD-induced骨质疏松症。
5。临床研究未来的发展方向
大量的证据已经出现,显示和PIO临床上重要的骨骼的负面效应。增加骨折风险的女性,而不是男性,据报道显示和PIO。虽然这增加骨折的风险被确认在临床试验中,骨折被确定通过不良事件报告和没有计划的试验结果。有可能不良事件结果在临床试验中给一个信号,表明显著是因为机会而不是一个实际的干预的效果。然而,骨折的效果是一致的两个临床试验证明骨质流失显示和PIO。骨折风险的增加和骨质流失的结果是一致的啮齿动物和体外模型。这些研究的结合提供了一个令人信服的论点,在女性,这两个目前规定服用tzd由于骨质疏松导致更高的骨折风险。
鉴于这种越来越多的证据表明,增加骨折的风险及与服用TZD骨质流失,进一步探索服用TZD骨骼的影响是至关重要的通知努力防止TZD-induced骨质疏松症,更普遍的是,描绘PPAR的角色在骨代谢。临床研究的一些关键问题识别和讨论如下。
5.1。组织风险更高的什么?
通知临床决策和更好地理解服用TZD的机理对骨骼的影响,重要的是要确定如果有组特别脆弱,或团体不敏感,与服用TZD增加骨折的风险。到目前为止,负面的骨骼影响似乎对女性比对男性更重要,但结果并不是决定性的。女性,绝经情况没有出现修改骨架上的显示效果。采用结果表明,增加骨折风险延伸到那些绝经前和绝经后。两个绝经前(10)和绝经后(8女性已被证明与TZD失去骨治疗。
一个可能的解释缺乏影响骨骼的男性高雌激素水平在老男人与老女人相比。在大鼠模型中,切除卵巢的,但不完整,雌性与显示治疗骨质疏松,暗示从更高的雌激素水平的保护作用18]。然而,迄今为止临床结果表明,服用tzd导致骨质疏松和骨折风险增加预处理以及绝经后妇女。进一步研究内源性雌激素水平的测量可以澄清是否有雌激素水平和TZD之间的交互。
5.2。发生3 - 4个月的治疗后骨密度和营业额吗?
随机试验显示和PIO已经报道了治疗14 - 16周。在两个试验中,额外的骨质疏松治疗组是实质性的,相当于5 - 6%的损失超过一年,但似乎不太可能,这损失的速度正在持续延长治疗期。观察性研究表明增加每年约有0.5 - -1%的损失。类固醇治疗似乎导致初始快速骨质流失紧随其后继续损失,但它的兑换比例更低;服用tzd可能存在一个类似的模式12]。然而,长期的试验需要评估损失多年的程度。
5.3。对吸收的影响,以及形成?
的一个关键问题的作用机制服用tzd是骨吸收和形成,或只有一个,都受到了影响。临床证据迄今为止,骨代谢标记的基础上,指出在骨形成减少骨吸收的变化。然而,这些结果是基于只有三个研究,包括骨标记结果(8- - - - - -10]。啮齿动物模型通常显示骨形成减少,但在老年小鼠和切除卵巢的老鼠,骨吸收增加。是否同样增加骨吸收与老年或内源性雌激素水平很低在人类研究中并没有被充分研究。
5.4。对大脑皮层和骨小梁的影响有何区别?
骨折风险的增加在四肢的骨骼,皮质骨的比例相对较高,表明对皮质骨产生负面影响。这种模式是不同于糖皮质激素,尤其强烈影响骨小梁和椎骨骨折的风险12]。研究使用成像技术,可以单独的这两个隔间,如高分辨率计算机断层扫描,可以澄清是否服用tzd的影响视皮质和小梁骨而有所不同。
5.5。骨髓脂肪过多
在大多数报告从啮齿动物模型,增加骨髓肥胖伴随骨质疏松与显示治疗。进一步调查这一现象表明,PPAR的激活显示增加血统分配干细胞向脂肪细胞的成骨细胞在骨髓中。迄今为止,人类研究没有测量骨髓脂肪过多。知识服用TZD的影响骨髓脂肪会增加我们的理解骨质疏松和骨折风险的机制在人类服用TZD。此外,骨髓脂肪的增加可能会导致一个人工BMD下降衡量测定仪(20.]。如果骨髓脂肪增加,骨质疏松的程度与服用TZD可能高估了测定仪测量。
5.6。有效治疗TZD-Induced骨质疏松症
没有研究治疗可能阻止TZD-induced骨质流失。尽管磷酸盐治疗的主要目标是骨吸收,减少一般骨营业额可以有效防止骨质流失TZD治疗。磷酸盐被成功用于骨质疏松症的预防与皮质类固醇治疗,也表现为骨形成减少(21]。然而,服用tzd具体对骨的影响,二磷酸盐使用应该明确在这种情况下测试,以确定疗效。治疗增加骨形成,目前仅限于甲状旁腺激素(素和锶ralenate,理论上可以防止TZD-induced骨质流失。甲状旁腺素已被证明,以防止骨质流失与糖皮质激素治疗(22),但无论是治疗一直在服用tzd与测试。
6。结论
研究在过去的两年里提供了新的临床证据表明,服用tzd当前规定增加骨折风险和骨质流失,至少在女性。结合发现啮齿动物和体外模型,这些临床结果表明,PPAR的激活在骨质疏松可以发挥的作用。服用TZD的广泛使用作为糖尿病治疗,还需要进一步的研究来描述群体最容易TZD-induced骨质疏松症,决定与TZD治疗骨质流失的速度超过16周,骨髓脂肪过多服用TZD评估的影响,皮质骨小梁,确定治疗以防止TZD-induced骨折风险。解决这些问题将促进我们的能力来防止TZD-induced骨质疏松和将提供一个更好的理解PPAR的角色在骨代谢活化。