NF -的作用B在PPAR介导Hepatocarcinogenesis

文摘

在这个评论,NF -的作用B在感应hepatocarcinogenesis的过氧物酶体检查扩散者。管理过氧物酶体扩散者超过三天的激活导致NF -在大鼠和小鼠的肝脏。另一方面,过氧物酶体扩散者激活受体-(PPAR)激活non-hepatic组织会导致抑制NF -B激活。了多方面的证据支持的假设NF -的激活在肝脏B由过氧物酶体扩散是由氧化应激介导的。NF -的作用B在过氧物酶体proliferator-induced hepatocarcinogenesis一直使用NF -检查B基因敲除模型。具体来说,诱导细胞增殖和促进肝脏致癌抑制小鼠缺乏p50 NF -亚基b .总的来说,NF -的激活B似乎是重要的致癌活性的过氧物酶体扩散者。

1。介绍

过氧物酶体(也称为PPAR扩散者α受体激动剂)是一组化学不同的化合物能引起持续的肝细胞中过氧物酶体增殖和诱导肝肿瘤的老鼠和老鼠1,2]。这些化学物质激活过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),对这些代理的致癌特性至关重要(3]。管理过氧物酶体扩散者增加的规模和过氧化物酶体的数量和激活基因编码酶的酶β氧化途径(4,5]。这个途径的病原反应酶,脂肪酰基辅酶a氧化酶(FAO),产生过氧化氢()作为副产品。4此外,诱导细胞色素P450酶的过氧物酶体扩散,这是通过PPAR介导α,产生超氧化物阴离子作为副产品(6]。氧化应激可能是重要的毒性和致癌性的过氧物酶体扩散,通过诱导的脂质过氧化反应、氧化DNA损伤和/或基因表达的变化1,7]。基因表达的改变可能会带来部分激活的转录因子NF -κB,这是氧化应激引起的。在本文中,我们将讨论证据表明过氧物酶体扩散激活NF -κB,是否NF -κB激活是必需的感应致癌作用的过氧物酶体扩散,和过氧物酶体扩散的机制可能影响NF -κB激活。

2。Nf -κb

核因子-κB (NF -κB)是真核生物的转录因子家族组成的蛋白质:p50 (NF -κB1)、p65 (RelA)、p52 (NF -κB2),:, RelB。它通常是发现在细胞质中作为一个不活跃的二聚体,与最常见的是p50-p65异质二聚体,绑定到一个抑制亚基,我κB,也有几个家庭成员,包括我κBα,我κBβ,我κBγ,我κBε(8]。激活后,NF -κB是释放我κB和把原子核,它结合目标响应基因的序列。这个过程需要我的磷酸化κB,紧随其后的是随后通过ubiquitin-mediated 26 s蛋白酶体降解途径(8]。900 kDa复杂,称为IκB激酶(IKK)复杂,已被确定,它包含两个激酶子单元,IKKα和IKKβ,IKK和调节亚基γ(9,10]。这两个激酶亚基形成人类——或者形成,使磷酸化κB分子,导致他们的退化。这激活通路p50-p65异质二聚体被称为古典或规范NF -κB信号通路,是依赖于IKKβ和IKKγIKK的子单元11]。另一种NF -κB信号通路也被确定,IKKα的激活是必需的,它导致p52-RelB异质二聚体(11]。

NF -的机制之一κB可以激活是通过氧化应激增加。NF -κB可以在体外激活,它可以抑制激活抗氧化剂,例如维生素E或n -乙酰半胱氨酸(NAC),或者通过增加抗氧化酶的表达(12- - - - - -18]。此外,代理激活NF -κB也经常增加氧化应激(19]。然而,sessue Hayakawa et al。20.)发现NAC能抑制NF -κB激活独立于它的抗氧化功能。

NF -κB已被证明是重要的基因调控方式众多,包括许多调节免疫反应、炎症、细胞增殖和细胞凋亡21- - - - - -23]。几个相关的炎性因子NF -κB激活已确定,包括TNF -α白介素(IL) 6、IL - 1β(23,24]。几项研究已经使用转基因小鼠检查NF -的作用κB亚基在这些功能。基因敲除小鼠已经发展为所有NF -κB亚基(25- - - - - -29日];此外,淘汰赛中为特定的组织,如肝脏、开发(30.,31日]。NF -的研究κB活动已被删除的子单元,易位的抑制,或者我的占主导地位的否定形式的表达κNF - B展示了一个明确的角色κ肿瘤坏死因子- B在抑制细胞凋亡α(肿瘤坏死因子-α在几个细胞类型()或其他细胞凋亡诱导物25,26,32- - - - - -36]。删除p65 / relA亚基会导致胚胎的杀伤力在15 - 16天的妊娠,由于肝细胞凋亡26]。删除p50亚基会导致缺陷的免疫反应涉及B细胞(25]。肝细胞凋亡在p50更高−−/老鼠(37,38),但它不是致命p65击倒。然而,DNA合成和肝再生并不影响缺乏p50单元部分肝切除术后或四氯化碳处理;水平的提高p65可能弥补缺乏p50 [39]。同样,hepatic-specific截断我的表情κBαsuperrepressor并不影响DNA合成、细胞凋亡或部分肝切除术后肝再生,但导致增加细胞凋亡与肿瘤坏死因子-治疗后α(40]。此外,肝缺血/再灌注后炎症反应并没有改变在p50−−老鼠(41]。的删除p52导致体液免疫缺陷和脾架构(28]。在RelB−−老鼠,multiorgan炎症、细胞免疫受损,观察造血异常(29日]。的删除:导致体液免疫缺陷和T细胞的增殖分裂素(27]。此外,B细胞缺乏p50 RelB或:(但不是p52或p65)表现出减少扩散对脂多糖(LPS) [25,27,42- - - - - -44]。

3所示。肝激活Nf -κb由过氧物酶体扩散

我们最初的研究了过氧物酶体扩散者能否激活NF -κB在肝脏(表1)[45]。老鼠的饮食含有0.01%环丙贝特;控制老鼠收到相同的饮食没有环丙贝特。动物牺牲3、6或开始治疗后10天。NF -κB DNA结合活性监测使用电泳迁移转变化验(emsa)与放射性标记的NF -κB调查。低水平的NF -κB被发现在肝脏核提取物控制老鼠的10个交易日内,保持不变。三天之后开始治疗,增加核NF -κB DNA结合活性在治疗和控制老鼠。NF -κ六点B含量继续增加,治疗后10天。定量radioanalytic图像分析表明,感应的水平几乎是双重的第三天,第十天增加到4倍。肝细胞的核因子3 (HNF-3;foxa)是由一个家庭liver-enriched转录因子调节许多肝脏基因的表达(46]。emsa与放射性标记的HNF-3绑定主题来源于鼠转体基因启动子显示HNF-3绑定的10个交易日内活动保持不变在治疗和控制老鼠。这表明环丙贝特不会导致全球,而是更多的限制增加肝脏转录因子的活动。

这个最初的观察后,几个额外的研究已经证明,过氧物酶体扩散激活NF -κB在大鼠和小鼠的肝脏,物种敏感的致癌效应过氧物酶体扩散(表1)。环丙贝特被发现增加的DNA结合活性NF -κB在大鼠和小鼠(16,17,38,57,58]。王寅- 14643和麦草畏的DNA结合活性增加NF -κ在大鼠和/或小鼠B,而二甲苯氧庚酸和邻苯二甲酸二丁酯激活NF -κB在较小程度上的老鼠和没有时间点(49,53,54,56]。Delerive et al。52]我观察到肝κBα在小鼠表达增加了环丙贝特;这一发现有点难以解释,因为我κB是一种NF -κB-regulated基因,但它也涉及抑制NF -κB信号。Nanji et al。55氯贝酸)观察到治疗并不影响NF - DNA结合活性κ氯贝酸B(本研究还观察到,减少ethanol-induced NF -κB激活);然而,这一发现也难以解释,因为所有的老鼠被喂食鱼油,这本身就是一个过氧物酶体扩散者(59]。所有上述研究检查了NF -κB激活3或更多天之后开始过氧物酶体扩散国政府。在短期的研究中,Rusyn等人观察到肝NF -κB DNA结合活性增加单剂王寅- 14643后不久,并且增加主要是由于枯氏细胞和DNA结合活动增加的NADPH氧化酶在枯氏细胞(50,51]。然而,在一个单一剂量的br - 931 (47]或nafenopin [48),NF - DNA结合活性κB在肝脏没有增加0.5曝光后-24小时。综上所述,这些数据表明,早期的激活肝NF -κB发生在枯氏细胞,激活肝细胞没有出现,直到3天或之后过氧物酶体扩散国政府的开始。最后,PPAR的存在α对这些变化在NF -有必要吗κB激活发生,因为王寅- 14643和NF -环丙贝特影响κB激活PPARα有缺陷的小鼠(52,56]。

激活的肝NF -κB也曾研究了体外。emsa表明NF -κB感应环丙贝特在过氧物酶体proliferator-responsive H4IIEC3鼠肝癌细胞但不是在过氧物酶体proliferator-insensitive HepG2人类肝癌细胞系(18]。此外,稳定转染NF -κ环丙贝特B-regulated报告基因被激活的H4IIEC3细胞。这些变化观察72小时的曝光后,脂肪酰基辅酶a氧化酶活性的增加是观察到24小时,第一次点测试。这个报告基因激活被抗氧化剂N乙酰半胱氨酸和维生素e .西方et al。60)检查NF -的激活κB在应对nafenopin培养小鼠肝细胞。4小时后曝光,NF - DNA结合活性κB是增加。用人类HuH7肝癌细胞,Kleemann et al。61年)发现,王寅- 14643增加了我κBα蛋白质含量和NF -减少核易位κb .此外,过氧物酶体扩散王寅- 14643和非诺贝特减少白介素- 1 (IL)β全身的c反应蛋白的表达。Delerive et al。52也发现我κBα表达和蛋白水平增加了王寅- 14643主要人类肝细胞和il - 1β全身的环氧酶- 2 (COX)蛋白水平下降了王寅- 14643。这些研究表明,啮齿动物肝NF -κB激活是由于,至少部分肝细胞的激活。然而在人类肝细胞和细胞系,NF -κB激活不受影响或减少了过氧物酶体扩散国政府。

4所示。Nf - - -的重要性κb在Hepatocarcinogenesis由过氧物酶体扩散者

一个重要的问题是,NF -κ由过氧物酶体B激活扩散是必要的致癌作用的过氧物酶体扩散,以及诱导细胞增殖的变化、细胞凋亡、基因表达。如果NF -κB激活并导致过氧物酶体扩散者的推广活动,有人预测,如果NF -的活性κB被减弱,增强细胞增殖和致癌作用以及细胞凋亡的抑制过氧物酶体扩散者将会减少。几项研究已经检查了这个问题,使用老鼠的p50单元NF -κB已被删除。在第一项研究中,p50删除对细胞增殖的影响,细胞凋亡及相关基因表达研究[38]。野生型老鼠和p50−−饮食有或没有0.01%的环丙贝特10天。NF -κB DNA结合活性环丙贝特治疗后和增加而出现在野生型小鼠,但没有发现在p50−−老鼠。未经处理的p50−/−老鼠有一个更高层次的肝细胞增殖,以BrdU标记,比未经处理的野生型老鼠。然而,增加扩散在ciprofibrate-fed野生型老鼠比ciprofibrate-fed p50−−老鼠。在野生型小鼠凋亡指数低环丙贝特的存在与否。在未经处理的细胞凋亡增加p50−/−小鼠与野生型小鼠相比;细胞凋亡减少p50−/环丙贝特喂养后−老鼠。因为增加肝细胞增殖增加激活蛋白1 (AP-1)活动,基因的表达在转录因子的安全系数和小君的家人。c-Jun和JunB mRNA水平高于未经处理的p50−−/老鼠比未经处理的野生型老鼠;c-Jun mRNA水平增加而JunB mRNA水平降低环丙贝特治疗后两组。然而,c-Jun JunB蛋白质含量是相同的在未经处理的野生型和p50−−老鼠,并增加环丙贝特治疗后两组。 Apoptosis-related gene expression was also examined, and several apoptosis-related mRNAs were higher in untreated p50 −/− mice compared to untreated wild-type mice; expression of these genes increased in both groups after ciprofibrate treatment. These data indicate that NF-κB导致增殖和凋亡变化发生在肝脏对环丙贝特的回应。

NF -的作用κB在抑制细胞凋亡的过氧物酶体扩散者也被研究了体外。使用主要鼠肝细胞,Cosulich et al。62年与腺病毒感染细胞包含IKK2的占主导地位的否定形式。占主导地位的消极IKK2诱导肝细胞凋亡,这可能不被添加nafenopin抑制。这些数据表明NF -κB激活对细胞凋亡的抑制至关重要过氧物酶体扩散者。

NF -的作用κB在促进hepatocarcinogenesis王寅- 14643已经检查,使用p50−/−老鼠(63年]。p50−−和野生型小鼠第一管理diethylnitrosamine作为引发剂(窝)。老鼠然后美联储控制饮食或饮食含有0.05%王寅- 14643 38周。正如所料,野生型老鼠收到窝只有发达的肿瘤发生率低,和大多数的野生型小鼠接受窝和王寅- 14643产生肿瘤。但是,没有肿瘤被认为在任何的p50−−老鼠。穴治疗/王寅- 14643细胞增殖和细胞凋亡增加野生型和p50−−老鼠;独自穴治疗没有效果。窝/王寅- 14643治疗小鼠,细胞增殖和细胞凋亡在稍低的p50−−老鼠比野生型老鼠。这些数据表明NF -κB是由过氧物酶体参与促进肝肿瘤扩散国王寅- 14643;然而,在这项研究中,肿瘤发病率的差异不可能简单地归咎于改变细胞增殖或凋亡。

5。Nf -机制过氧物酶体扩散影响κb激活

上述研究表明,过氧物酶体扩散激活肝NF -κB,除了可能非常短的曝光时间,NF -κB激活是必要的推广活动和相关的生化活动过氧物酶体扩散者。过氧物酶体的机制扩散激活NF -κ在几项研究检查。这些研究可分为两个主要团体:(1)那些发生在nonhepatic细胞或nonrodent肝细胞,或曝光时间很短的;和(2)在肝脏,曝光时间长,通常超过一个星期。前的研究涉及改变NF -κB在缺乏PPAR带来的基因表达的变化α激活在啮齿动物肝脏。然而,对于研究的时间越长,基因表达和细胞代谢的变化对PPAR的回应α激活发生。这些包括过氧化物酶病的感应β氧化途径包括脂酰辅酶a氧化酶(FAO)和细胞色素p - 450 4 (CYP4A)的家庭。粮农组织产生过氧化氢作为一种副产品,CYP4A也可能产生活性氧。PPARα激活也导致减少细胞抗氧化酶的活动如谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S-transferase, DT-diaphorase,细胞抗氧化剂如维生素E浓度(7]。因此,氧化应激可能是一个重要的激活机制NF -κ由过氧物酶体扩散者。

组织中不响应的过氧物酶体增殖和致癌过氧物酶体扩散者,如人类肝细胞和nonhepatocyte组织和细胞,PPAR的管理α活化剂显然会导致减少在NF -κ激活和NF - BκB-regulated基因表达。这些包括肾细胞体外(64年),人类主动脉平滑肌细胞(52,65年),人类HuH7肝癌细胞(61年),主要人类肝细胞(52),人类内皮细胞(66年],Cos-1细胞[67年),和体内小鼠脾细胞(68年]。在这些情况下,PPARα减少了NF -κ与p65 [B激活的直接互动65年我]和/或增加κBα表达式[52]。管理过氧物酶体扩散的表达和/或蛋白质含量也减少了NF -κB-regulated炎性基因,包括il - 6 (65年,68年),il - 12 (68年],c反应蛋白(61年),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [66年],cox - 2 (67年]。另一方面,抑制NF -κ灭活NF - B信号通路κ啮齿动物肝脏B基本调制器(NEMO)基因导致减少PPAR的表达α(69年]。

了多方面的证据支持的假设NF -κB激活后一个星期或更多的接触过氧物酶体扩散是由氧化应激产生的过氧物酶体扩散者。首先,过度的peroxide-producing氢酶引起的过氧物酶体扩散,粮农组织、能充分激活NF -κ在Cos-1 B细胞(70年]。此外,粮农组织在Cos-1细胞过度表达,一个的存在模型底物,可以激活一个NF -κB-regulated报告基因。电泳迁移率改变分析进一步表明,核NF -粮农组织表达增加κB DNA结合活性剂量依赖性的方式。抗氧化剂维生素E和过氧化氢酶可以抑制这种激活(70年]。

第二,过度的氢peroxide-detoxifying酶在转基因小鼠的肝脏过氧化氢酶抑制NF -的激活κB由环丙贝特(16]。在这项研究中,老鼠overexpressing过氧化氢酶在肝脏或非转基因的同胞被喂食0.01%环丙贝特或控制饮食21天。粮农组织活动没有明显影响过氧化氢酶超表达虽然比粮农组织过氧化氢酶在转基因动物显著下降。环丙贝特增加了NF -κB DNA结合活性非转基因小鼠的肝脏,但这种增长是被过氧化氢酶超表达。此外,ciprofibrate-induced增加肝细胞增殖减少了过氧化氢酶超表达,表明NF -一个可能的作用κB细胞增殖的过氧物酶体扩散者。

第三,研究物种不同反应过氧物酶体扩散者支持在NF -氧化应激的作用κB激活。老鼠和老鼠是敏感hepatocarcinogenic和细胞proliferation-inducing过氧物酶体扩散者,而其他物种的影响,如叙利亚仓鼠、不(71年,72年]。因此,我们研究了三种不同的过氧物酶体扩散者的影响抗氧化酶、抗氧化维生素,NF -κB激活在老鼠和叙利亚仓鼠53,73年,74年]。过氧物酶体的扩散者王寅- 14643、二甲苯氧庚酸和邻苯二甲酸二丁酯是管理动物6,34岁或90天。在老鼠身上,减少谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽S-transferase(销售税)和selenium-dependent谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)在不同的时间点观察过氧物酶体扩散国后治疗。在仓鼠,基底活动GR水平更高,销售税,观察硒GPx比老鼠。此外,仓鼠显示减少GR和销售税活动后过氧物酶体扩散者治疗。有趣的是,此后仓鼠selenium-GPx活动增加过氧物酶体扩散者治疗。治疗90天王寅- 14643导致没有改变GPx1 mRNA在老鼠和仓鼠GPx1 mRNA增加。在老鼠和仓鼠对待王寅- 14643,我们观察到的减少α生育酚含量和总超氧化物歧化酶(SOD)活性。相反,DT-diaphorase活动减少王寅- 14643治疗后大鼠在所有时间点和剂量,但只是偶尔在仓鼠的影响。老鼠和仓鼠对待菲律宾证明增加SOD活性在6天;然而,在老鼠,菲律宾在90天,SOD活性降低α生育酚含量降低。在老鼠和仓鼠gemfibrozil-treated,减少α生育酚含量和增加DT-diaphorase活动观察。在任何一种物种,没有一致的趋势中观察到治疗后总抗坏血酸含量与任何的过氧物酶体扩散者。NF -κB激活被EMSA评估。王寅- 14643增加了NF - DNA结合活性κB在老鼠和所有三个时间点产生最高的三个激活化学物质检测(表1)。二甲苯氧庚酸和NF -增加类似κB激活程度减少老鼠而不是。在肝NF -没有差异κB水平控制仓鼠,仓鼠之间处理的过氧物酶体扩散者。这些研究表明NF -κB不是由过氧物酶体激活扩散的仓鼠,具有更高水平的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽S-transferase,谷胱甘肽还原酶,和DT-diaphorase不响应的致癌效果过氧物酶体扩散者。

最后,抗氧化剂,维生素E,抑制ciprofibrate-induced NF -κ激活,体内和体外。在体外研究18),NF -κB-regulated报告基因稳定转染进鼠肝癌H4IIEC3细胞。ciprofibrate-induced增加荧光素酶活动后72小时的曝光被添加α生育酚乙酸酯。n -乙酰半胱氨酸也抑制了ciprofibrate-induced增加。在体内研究[17),36个男性Sprague-Dawley老鼠纯化的饮食含有不同程度的维生素E (10、50、250 ppmα生育酚乙酸酯)。28天后,每七个动物饮食中的维生素E组0.01%环丙贝特了10天。增加膳食α生育酚乙酸酯抑制CIP-induced NF -κB DNA结合。自NF -κB把原子核的磷酸化和退化κB,我们也用西方的屁股来衡量胞质蛋白水平的我κBα,我κBβ,我κB激酶:IKKα和IKKβ。然而,我κBα蛋白质水平降低在所有三个CIP-treated组,与10 ppm维生素E的饮食也减少κBα水平控制老鼠。在我没有区别κBβ蛋白质含量是观察到的任何人群。CIP-treated老鼠通常IKK的蛋白质含量降低α和IKKβ。

一个重要的问题是维生素E是施加一些影响通过阻断NF -的激活κb .使用NF -κB基因敲除模型可以提供这个问题的答案。一项研究解决这个问题通过检查,如果抑制NF -κB维生素E是必要的维生素E的影响诱导细胞增殖的过氧物酶体扩散国环丙贝特和抑制细胞凋亡的环丙贝特(57]。野生型和p50−−小鼠接种环丙贝特和两个水平的维生素E(10或250毫克/公斤饮食)。维生素E抑制ciprofibrate-induced细胞增殖的p50−−老鼠。膳食维生素E也增加了细胞凋亡和增加了谷胱甘肽/ GSSG比野生型和p50−−老鼠。这项研究表明,维生素E不采取行动通过阻断NF -κB激活,这表明维生素E是代理其他的分子机制。

6。结论

总之,大多数管理过氧物酶体扩散导致NF -的激活κ在大鼠和小鼠的肝脏。这激活似乎是必要的诱导细胞增殖的肿瘤促进活动和过氧物酶体扩散者。NF -的激活κB似乎至少部分介导的氧化应激诱导的过氧物酶体扩散者。NF -未来的研究检查机制κB是被PPAR改变α激活需要明确区分这些变化由PPAR直接带来α这些带来的结果通过PPAR基因表达的变化α(如过氧化物酶病β氧化途径)。特定的身份NF -κB-regulated基因后,管理过氧物酶体扩散,尤其是基因与细胞增殖和细胞凋亡有关,还需要在将来的研究中确定。

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