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发展综合调节器PPARs:当前的挑战和未来的机会

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体积2008年| 文章的ID285842年| https://doi.org/10.1155/2008/285842

过氧物酶体调制的Proliferator-Activated受体免疫/炎症反应在动脉粥样硬化

安娜z费尔南德斯 ¹

学术编辑器: 弗朗辛格雷戈勒

收到了 2008年2月29日

修改后的 2008年5月09

接受 2008年8月02

发表 2008年8月21日

文摘

炎症被认为是动脉粥样硬化的一个重要标志。PPAR -的药理活性thiazolidinediones在糖尿病和PPAR -一类的高脂血症已被证明有助于减少炎症标志物在临床前和临床研究。PPARs已知调节免疫途径通过至少三种不同的机制:通过直接绑定到PPRE抗炎细胞因子的基因;transrepression的转录因子NF -B和AP-1;或者corepression。炎症通路的调节可以实现PPARs的每一个细胞参与动脉粥样硬化的过程,也就是说,单核细胞、巨噬细胞、T细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。此外,正如每一个细胞组件是彼此相互关联,PPAR激活在一个细胞类型可能影响其他的。激活PPARs有明确的随访1好处,PPARs配体应该被认为是一种新的治疗方法改善动脉粥样硬化疾病的加剧了免疫反应。

1。介绍

心血管疾病发病率和死亡率的主要原因代表20世纪以来西方社会和主要是动脉粥样硬化的结果,之前设立的病理变化。动脉粥样硬化是定义为一个进步,慢性病理特点是脂类的积累和纤维大动脉血管中的元素。它作为炎性疾病分类,因为在动脉粥样硬化过程的每一阶段,免疫反应有重要作用(1]。免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞和t细胞在动脉粥样化的发展是至关重要的,刺激和活化的内皮细胞(EC)和平滑肌细胞(SMC),血管壁的细胞成分极其与招聘相关的细胞免疫应答。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)及其受体激动剂最近获得更多的关注在研究方面的机制参与动脉粥样硬化的病因和发病机理。PPAR -的表达α,δ/β,γ在血管壁细胞和免疫细胞,以及动脉粥样硬化病变,被描述(2,3]。的药理调节PPAR -α和- - - - - -γ治疗治疗糖尿病和高脂血症与慢性炎症的改善与这些条件相关联(4,5]。功能和/或表达的抑制特定基因的关键炎症细胞的起始或维护招聘、生存、增殖,激活已被证明改变动脉粥样硬化病变的进展(6]。在这方面,这三个PPAR亚型当然可以调节炎症反应在动脉粥样硬化中扮演独特的角色。

2。PPAR:一般特征

PPARs属于一个亚核受体配体依赖性转录因子总科,与视黄X受体二聚化和识别PPAR响应元素(PPRE)局部目标基因的启动子区域2]。除了直接参与的PPAR gene-specific转录,PPAR也可以抑制特定基因的转录带来的炎性转录因子、核因子(NF)κB,激活蛋白1 (AP-1)和信号传感器和转录激活1 (STAT-1),通过相应的代数余子式的绑定和封存(7]。

描述了三种PPAR形式:PPAR -α(NR1C1), PPAR -δ/β(NR1C2)和PPAR -γ(NR1C3)。这些不同的受体表现出类似的蛋白质结构(尽管他们不同的编码基因3]。PPAR -α和PPAR -γ被公认是关键球员在两个细胞分化过程和抗炎监管,最近,PPAR -δ/β还参与免疫应答[8]。

PPAR -α主要表现在组织的特点是高脂肪酸分解代谢率(肝、肾、心脏和肌肉),是最大量表达PPAR同种型人类内皮细胞(EC) (9]。的转录活动PPAR -α是由多种化合物刺激(见表1)[2]。PPARα合成配体,如安妥明、非诺贝特和苯扎贝特,开发降血脂药制剂,通过优化降脂活性的啮齿动物,之前的发现PPARs [10]。PPAR -α参与脂蛋白代谢的控制,脂肪酸氧化,细胞摄取脂肪酸(10]。体外研究表明,PPAR -α调节基因的表达,控制炎症反应在EC, SMC,细胞和巨噬细胞,参与血管EC的炎症反应在动脉粥样硬化的病理9,11]。

PPAR -δ/β是广泛表达在血管SMC在EC,除了肝脏,肾脏,腹部脂肪组织。几类花生酸激活PPAR -已报告δ/β,包括PGA₁和PGD₂和一个合成前列腺素carbaprostacyclin [10]。PPAR -的重要的生理作用δ/β在转基因小鼠模型突出显示删除PPAR -δ/β在老鼠身上导致不完整但普及率非常高的致命的表型和PPAR -δ/β杂合的伤口愈合动物显示异常(12]。此外,PPAR -δ/β已经涉及脂质稳态的维护13),角化细胞增殖反应损伤(12,14,15),hyperplasic动物脂肪组织的发展在高脂饮食(16),最近被证明有有益的影响在人类肌肉脂肪氧化和脂质(17,18]。

最好的特点受体在这个组核因子是PPAR -γ在脂肪细胞分化中起着重要作用和脂肪沉积(10,19]。这种受体表达在脂肪组织,骨骼和心脏肌肉,也表达了人类外周血单核细胞和单核细胞的细胞系。大的活化剂PPAR -列表γ包括prostaglandin-derived 15-deoxi-delta 12日14 pgj₂(15 d-pgj₂),(TZD) troglitazone ()、吡格列酮(),罗格列酮()等(见表1)[2,10,20.]。目前服用tzd销售有力和选择性PPAR -γ活化剂;他们抗糖尿病的药物,增加目标组织的胰岛素敏感性在动物模型的非胰岛素依赖型糖尿病和糖尿病患者。

的PPAR的特点之一是大量的天然和合成分子可以激活它们。PPARs不同激活的天然类花生酸及相关分子(21,22]。Nitroalkene脂肪酸衍生品也被描述为内生PPAR配体。Schopfer et al。23),使用会阴记者细胞cotransfected PPAR -质粒含有配体结合域α,δ/β,γ发现,氮化亚油酸(1μ米)(LNO₂)能够诱导显著激活PPAR -γ(620%),PPAR -α(325%)和PPAR -δ/β相比(221%),控制细胞。伴随的作品透露LNO的存在₂和其他脂肪酸硝化产品,一氧化氮生成的反应,在人类红细胞,血、尿样(24,25]。

一般方法用于研究PPARs的影响是通过PPAR由天然或合成受体激动剂激活。然而,PPAR配体被证明有PPAR-dependent和独立行动,这可能是由体内遗传操作,如PPAR-knockout动物或细胞系统中使用小型干扰RNA (26]。

3所示。炎症是调制通过PPAR Ox-ldl

主启动事件的积累是动脉粥样硬化改性低密度脂蛋白(LDL)的subendotelial矩阵,如氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL。这些ox-LDL被巨噬细胞,诱导泡沫细胞的形成,和刺激电子商务产生大量的促炎的分子,如单核细胞趋化蛋白1 (MCP)的影响是由G protein-coupled受体CCR2,主要表达在单核细胞,嗜碱粒细胞,特定子集的T细胞(27,28]。

研究最多的因素之一参与动脉粥样硬化的过程是ox-LDL [29日]。Ox-LDL提供了PPAR -配体γ和PPAR -α(30.,31日),似乎也加强PPAR -的表达γ在分化的巨噬细胞32]。Ox-LDL、氧化亚油酸和代谢物衍生,包括9-hydroxyoctadecaenoic酸(蚯蚓)和13-HODE,诱发PPAR -γ激活单核细胞和单核细胞的细胞,刺激ox-LDL受体CD36的转录/脂肪酸移位酶,通过PPRE CD36 /脂肪酸移位酶启动子的基因,从而导致泡沫细胞的形成(19,30.,33]。

第一次接触ox-LDL和单核细胞/巨噬细胞细胞产生活性氧(ROS)的形成,其次是通过激活巨噬细胞的脱敏PPAR -γ减少活性氧的生产,给ox-LDL双重角色在巨噬细胞的激活/失活34]。Ox-LDL抑制NF -κB-mediated LPS-stimulated老鼠巨噬细胞il - 12生产,包括抑制NF -κB-DNA交互和NF -物理相互作用κB和PPAR -γ(35]。激活NF -κB是参与许多炎症慢性疾病的病理生理学,包括动脉粥样硬化。NF -结合位点κB被发现在细胞粘附分子和趋化因子(36,37]。NF -κB信号通路被激活的促炎细胞因子TNF -α和il - 1α是电子商务的主要细胞因子诱导的基因表达。在巨噬细胞休息,PPAR -γ配体完全封锁了ox-LDL-mediated激活NF -κB (38]。

PPAR -αox-LDL激活的血管壁组件似乎上调炎症。这种受体的激活人类EC氧化低密度脂蛋白导致增加生产组件的趋化因子单核细胞(MCP-1和引发),赋予它一个促炎效应(9]。

4所示。调控分子机制的炎症/免疫反应Atheroclerosis PPAR激动剂

单核细胞的粘附血管壁是由表面粘附分子表达了欧共体,如血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)、P、E selectins [39),这是一个表型特征的EC激活和许多促炎的过程的一个关键的步骤。本构激活PPAR -γ在ICAM-1 ECs抑制VCAM-1的表达,和E-selectin干扰NF -κB和AP-1 transactivation [40]。

许多免疫细胞在动脉粥样化表现出的激活并产生促炎细胞因子。除了单核细胞和巨噬细胞,T细胞损伤中发挥重要作用,在CD4 + T细胞主导/ CD8 +细胞。CD4 + T细胞分化成几个亚型,T helper-1细胞(Th1)在动脉粥样硬化的主要模式。干扰素-γ是一个主要proatherogenic Th1细胞因子,促进巨噬细胞和内皮细胞粘附分子的活化与生产,细胞因子,趋化因子,自由基,蛋白酶,凝血因子。另外,干扰素-γ抑制细胞增殖、胶原蛋白生产、和胆固醇流出(41]。PPAR -α和PPAR -γmRNA和蛋白表达在人类孤立CD4 + T细胞的激活每一个他们的特定的配体可以降低干扰素的分泌γ肿瘤坏死因子-α,在这些淋巴细胞[- 242]。此外,PPAR激动剂对CD4 + T细胞的影响他们的行动在单核细胞受损和EC,表明PPAR调制的炎症通路在T细胞可能在动脉粥样硬化提供临床好处43]。

肿瘤坏死因子α是一个异化的促炎细胞因子,由Th1细胞和巨噬细胞,产生一个广泛的对细胞和组织的影响,通过激活转录因子NF -κ肿瘤坏死因子的b基因打靶α导致降低动脉粥样硬化(42]。它已经表明,人类主动脉EC激活TNFα可以预防通过与mcc - 555孵化,小说TZD,吡格列酮和罗格列酮不44]。

PPAR -α已表现出抑制转录的激活炎症反应刺激通过干扰NF -κB,从而减少VCAM-1 EC (11]。在血管SMC, PPAR -α受体激动剂抑制IL-1-induced il - 6表达,cyclooxygenase-2 (cox - 2)和前列腺素的生产45]。抗氧化酶活性的upregulation PPAR -α催化剂降低氧化应激,结果,它可能抑制NF -κB激活和随后的炎症反应(46]。

趋化因子受体表达的调控可能是一个重要的机制来控制单核细胞趋化因子的反应。Monocytic-line THP-1细胞孵化与罗格列酮CCR2表面表达减少了约50 - 60% (P<措施)与未经处理的控制细胞(29日]。PPAR -γ受体激动剂抑制单核细胞炎症细胞因子TNF的精化α摘要意思,白细胞介素6 (47]。表2总结了一般PPAR激活每个细胞类型的影响。

在小鼠hypercholesterolemic模型中,PPAR -管理工作γ配体抑制动脉粥样硬化的发展,尽管高CD36的表达在血管壁48]。下游PPARγ15 d-pgj端依赖的抗炎作用₂包括转录激活的抑制NF -κ我通过κB,影响基因表达的诱导一氧化氮合酶(间接宾语),肿瘤坏死因子αcox - 2,干扰素-α,il - 1、il - 6和LPS-induced AP-1转录和STAT-149]。在巨噬细胞氧化破裂也减毒PPAR -γ激活(50]。

其他监管机制,可以归因于PPAR的选择性激活抗炎细胞因子,il - 10。il - 10在巨噬细胞和T细胞的属性才会安静下来,调节许多细胞过程,可能会干扰的发展和稳定动脉粥样硬化斑块(51]。使用罗格列酮的摩尔浓度,汤普森等人已经证明了il - 10的upregulation,可能通过一个功能PPRE发现il - 10基因的启动子区域(52]。

主要组织相容性复合体II类分子(mhc II)诱导免疫反应中发挥重要作用的展示肽外国抗原CD4 + T淋巴细胞,导致他们的活化和增殖。人类ECs能够表达mhc ii和干扰素-接受治疗γ这个感应被PPAR -压抑γ配体(53]。

PPAR -δ/β似乎有双重影响关于炎症在动脉粥样硬化模型8,54- - - - - -57]。尽管结果PPAR -δ/β- / -和PPAR -δ/βPPAR - overexpressing巨噬细胞表明促炎作用δ/β、治疗的细胞与PPAR -δ/β受体激动剂GW501516抑制MCP-1和il - 1的表达βreceptor-dependent的方式,表明激活PPAR -δ/β有抗炎效应(54]。的药理调制PPAR -δ/β在动脉粥样硬化LDLR - / -小鼠显示MCP-1表达降低,TNFα,ICAM-1 [55),同样,促炎调节器被镇压在apoE - / -小鼠接受GW501516 [56]。风扇等人也发现PPAR -抗炎作用δ/β在肿瘤坏死因子受体激动剂α激活EC (8]。此外,中国人等人发现,PPAR -δ/β受体激动剂GW0742大幅抑制血管炎性基因表达、巨噬细胞内容,和动脉粥样硬化血管紧张素II-induced高fat-fed男性LDLR - / -小鼠模型加速动脉粥样硬化的57]。此外,有前途的结果的临床评价PPAR -δ/β受体激动剂GW501516六肥胖男性(17]。尽管炎症标记物是不被认为是在这项研究中,各种有益的药物激活PPAR -δ/β可以提出一个改进的炎症级proatherogenic条件和一个有吸引力的治疗药物开发的目标治疗动脉粥样硬化(56]。

转录后修饰已经发现PPAR -调节转录活动γ(57]。共价附件这些修改类泛素化的小ubiquitin-like蛋白质(Ubl)称为SUMO-1。Pascual et al。58)提出了一个新颖的途径调解ligand-dependent transrepression PPAR -炎症反应的基因γ在巨噬细胞包括ligand-dependent sumoylation PPAR -γ配体结合域。这目标PPAR -γ核受体辅阻遏物(NCoR) /组蛋白deacetylase-3 (HDAC3)复合体炎症基因启动子,进而防止招聘的ubiquitylation / 19 s蛋白酶体机械通常所需的辅阻遏物复合物介导相互依赖删除基因激活。因此,NCoR复合物不清除从启动子和维护目标基因处于被压抑的状态。这种机制提供了一个解释如何agonist-bound核受体可以转换从一个激活的转录promoter-specific阻遏的NF -κB目标基因调节免疫力和体内平衡59]。

5。结论

基础和临床研究指出之间内在的相互作用对免疫/炎症介质和PPAR激活在动脉粥样硬化的发病机制和发展。PPARs似乎和每个人分享不同的输出以达到细胞内稳态。可以看到,炎症,体内平衡的破坏,不仅通过自身的内部控制,外部监管通过PPARs的激活。然而,尚不清楚什么是“真正的体内功能”PPAR的自然配体。与此同时,寻找理想的合成配体,结合PPAR激活的有利影响是持续的。这种“神奇”的药物将规定为低血糖,hypolipemic和抗炎剂,但需要长期服用。总的来说,药理激活PPARs可能是一个更好的方法来覆盖所有底层的动脉粥样硬化的炎症特征。

缩写

美国广播公司(ABC):	磷酸腺苷磁带
ALBP:	脂肪细胞的脂质结合蛋白
AP-1:	激活蛋白1
考克斯:	环氧合酶
电子商务:	内皮细胞
脂肪:	脂肪酸移位酶
HDAC3:	组蛋白deacetylase-3
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
β-:	羟基甲基glutaryl辅酶A
蚯蚓:	羟基octadecaenoic酸
ICAM-1:	细胞间粘附分子1
干扰素:	干扰素
IL:	白介素
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
LNO₂:	硝化亚油酸
有限合伙人:	脂多糖
MCP:	单核细胞趋化蛋白
mhc ii:	主要组织相容性复合体II类分子(mhc II)
NCoR:	核受体辅阻遏物
NF -B:	核转录因子B
号:	一氧化氮合酶
答:	前列腺素
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
PPRE:	PPAR响应元素
ROS:	活性氧
SMC:	平滑肌细胞
STAT-1:	信号传感器和转录激活1
Th:	辅助T细胞
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
TZD:	Thiazolidinediones
Ubl:	Ubiquitin-like蛋白质
VCAM-1:	血管细胞粘附molecule-1。

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