过氧物酶体Proliferator-Activated受体-是一个有效的预防和治疗的目标在人类前列腺癌和睾丸癌

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR) -是一个ligand-activated属于类固醇受体的转录因子超家族。PPAR -在脂肪细胞分化和肿瘤发生中扮演了重要的角色。到目前为止,PPAR -表示在各种癌症组织和PPAR -配体诱导逮捕这些癌细胞的增长。在这项研究中,我们检查了PPAR -的表达在前列腺癌(PC)和睾丸癌(TC)通过rt - pcr和免疫组织化学,我们还研究了PPAR -的影响配体在这些细胞MTT测定,hoechest染色和流式细胞术。PPAR -表达显著更广泛和强烈的恶性组织比正常组织。PPAR -配体通过细胞凋亡诱导减少恶性肿瘤细胞生存能力。这些结果表明,生成的PPAR -在PC和TC细胞可能在肿瘤发生中发挥重要作用。PPAR -可能成为一个新的目标治疗PC和TC。

1。介绍

前列腺癌(PC)由32%的癌症在美国男性和增加全球。因为增加了筛选,电脑经常在临床诊断局部阶段,使其适合的治疗。然而,它仍然是第二个男性癌症死亡的最常见原因。这些患者通常对雄激素剥夺疗法,但绝大多数最终经历疾病进展,成为耐火材料持续荷尔蒙操纵。通常,这类患者进展的血清前列腺特异性抗原水平上升。不幸的是,标准治疗疾病选择在这个阶段是有限的,虽然有一些成功hormone-refractory前列腺癌患者化疗,响应通常是短暂的(1]。

睾丸癌(TC)是非常罕见的超过90%的TC是生殖细胞肿瘤(精原细胞瘤和包含),剩下的百分比nongerminal肿瘤。TC的存活率近年来有所改善,反映出有效结合化疗的发展和改进。然而,它仍然需要改善TC的治疗。

Angiogenetic因素发挥着重要的作用在前列腺癌和睾丸和其他器官(2),虽然各种潜在angiogenetic因素已确定在PC和TC,目前尚不清楚,个人电脑和TC细胞成为血管生成过程。因此,挑战在于发现新的治疗策略,目标androgen-independent PC和TC。分子的识别目标参与肿瘤发生和发展的个人电脑和TC为机会发展新的代理商提供更大的治疗潜力,更好的特异性。晚期或复发性疾病患者为研究合适的候选人测试这些新药剂的功效。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) lipid-activated转录因子函数作为重要的常客的脂质和糖代谢,脂肪细胞的分化,体内平衡和能量。PPAR亚型(,,)被发现。两个PPAR -和- - - - - -调解的作用降血脂药一类和糖尿病thiazolidinediones。PPARs因此在代谢中发挥作用的条件,如血脂异常和2型糖尿病,导致动脉粥样硬化的发展(3]。在炎症PPARs也有监管的作用。

PPAR -提供了一个强有力的脂质代谢和基因转录调节之间的联系(4]。PPAR -在脂肪组织合成条件下,促进脂肪生成。最近,受体也已涉及炎症和肿瘤发生。许多实验系统重要的证据表明,PPAR -在致癌作用是很重要的。

PPAR -在恶性组织监管,PPAR -配体诱导终端分化在人类乳腺癌和结肠癌细胞(5,6,抑制人肺癌和胃癌细胞的生长(7,8]。此外,PPAR -通过细胞凋亡在macropharge配体诱导生长逮捕,fibrobrasts,内皮细胞(3,9,10]。我们的研究阐明了PPARs在泌尿肿瘤的表达和管理PPAR -配体作为抗癌治疗(11- - - - - -15]。几份研究报告支持PPAR的表达和PPAR -的功效配体在电脑16- - - - - -18]。但是,没有进一步的TC和PPAR -数据已经记录在其他报告。

我们的研究重点是PPAR -之间的关系和男性生殖系统(前列腺癌和睾丸)和PPAR -的抗癌效果配体。

2。方法

2.1。肿瘤标本

前列腺癌标本取自156 PC患者;与前列腺上皮内瘤(PIN), 15;20与良性前列腺增生(BPH)进行了活检由于血清前列腺特异性抗原增加;和12例正常前列腺(NP)组织总因膀胱癌胆囊切除术。

从72 TC患者睾丸标本了,从20元的病人接受了PC睾丸切除术。nontumor组织,肿瘤组织血管内皮细胞,间质组织从受试者保存在10%福尔马林和嵌入在石蜡连续切片在显微镜载玻片的厚度4m。

2.2。抗体

PPAR -,,是affinity-purified山羊多克隆抗体。我们购买了这些抗体从圣克鲁斯生物技术公司(美国加州Santa Cruz)。他们对这些抗体的来源,证明PPAR -和- - - - - -是affinity-purified山羊多克隆抗体对氨基酸的肽图PPAR -和- - - - - -人类的起源(不同于相应的鼠标通过氨基酸序列;相应的鼠标序列)是一样的。PPAR -是一个affinity-purified山羊多克隆抗体提出反对在PPAR -的羧基端肽图吗人类的起源(不同于相应的鼠标由两个氨基酸序列)。这些抗体的特异性,PPAR -和- - - - - -反应与老鼠,老鼠和人类起源免疫印迹和免疫组织化学。PPAR -也与PPAR -反应1,PPAR -的第2大鼠、小鼠和人类起源免疫印迹和免疫组织化学。这些特定的抗体不cross-match要么彼此,也不相互交叉作用。

2.3。rt - pcr

组织总RNA分离PC, BPH和NP组织(新鲜组织)guanidium thiocyanate-phenol-chloroform方法。我们执行一个确定PPAR - rt - pcr过程,,信使rna表达如前所述[19]。简而言之,总RNA被用作模板DNA合成使用上标前置放大系统(GIBCO-BRL)根据制造商的指示。与每个cDNA PCR进行;PPAR -,,;或G3PDH底漆和Taq DNA聚合酶(日本基因、富山、日本)。合成寡核苷酸是来自日本面粉厂(金泽、日本)。我们使用G3PDH信使rna作为控制。

使用的引物如下:(一)PPAR -:感觉;-CCAGTATTTAGGACGCTGTCC -和反义-AAGTTCTTCAAGTAGGCCAGC -;(b)PPAR -:感觉;-AACTGCAGATGGGCTGTAAC -和反义-GTCTCGATGTCGTGGATCAC -;(c)PPAR -:感觉;-TCTCTCCGTAATGGAAGACC -和反义-GCATTATGAGACATCCCCAC -;(d)人类G3PDH:意义;-CCACCCATGGCAAATT CCATGGCA -和反义;-TCTAGAGGGCAG GTCAGGTCCACC -。

引物组492年收益率PCR产品,484年、474年和598年为PPAR -碱基对,,或G3PDH,分别。反应在自动孵化heat-block 30变性40秒的周期,C;退火50秒,C;扩展为50秒,C (19]。PCR产品运行在2%的琼脂糖凝胶TAE缓冲区(40毫米三乙酸,1毫米EDTA)和溴化乙锭染色的可视化。

2.4。免疫组织化学

组织部分(4米厚)与anti-PPAR -孵化,,抗体(2g / mL)或纯化正常山羊免疫球蛋白g (2g / mL)在一间潮湿的房间24小时,并进一步孵化与生物素化的兔子antigoat免疫球蛋白(美国加州向量实验室,伯林盖姆Inc .) 30分钟。与PBS洗涤后,部分被孵化的vectastatin avidin-biotin过氧化物酶复杂装备(美国加州向量,伯林盖姆)[20.为45分钟)。颜色是由浸在0.05%的解决方案部分wt / 3卷,-diaminobenzidine tetrahydrochloride (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。与苏木精复染色的部分(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。

2.5。统计分析

的程度和强度与PPAR -染色,,抗体是分级在0到4 ()由两个盲人观察者两次使用编码的幻灯片,和平均分数计算21]。染色是分为5个等级,从0到4 ()根据染色强度和阳性细胞的数量。幻灯片上的观察员评估所有组织分配分数。4 ()级意味着整个标本染色都最大限度地强烈,而0意味着整个标本染色会缺席。染色的microanatomical网站也被记录下来。量化PPAR -的表达式,,,同样的两个病理学家评估在整个研究中,同时控制染色标本。因此,这种方法会增加数据的可信度。此外,所有标本都重新评估,也促进了排除任何主观的可变性。

2.6。细胞培养

生物,人类PC细胞系(LNCaP du - 145)和TC细胞系(NEC-8)从健康科学研究资源获得银行(日本大阪)。细胞在培养瓶(Nunc、鲁开德、丹麦)RPMI 1640补充10%的边后卫,100 U /毫升的青霉素和100年链霉素的g / mL湿润有限公司5%₂气氛c .媒体改变了每3天,通过胰蛋白酶化细胞分离,使用胰蛋白酶/当他们到达subconfluence EDTA。

2.7。细胞增殖的研究

Troglitazone (thiazolidinedione化合物)是来自制药制药公司(日本东京)。15-deoxy -前列腺素J₂(15-d-PGJ₂)从开曼群岛购买化学公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。GW9662购买从BIOMOL研究实验室Inc . (Pa、美国)。约细胞(PC和TC细胞株)放置到毫米直径多室幻灯片(Nunc,哥本哈根,丹麦)接受troglitazone和15-d-PGJ₂(有些人米)溶解在乙醇。最终的乙醇的浓度0.05%。细胞生存能力是由一个微型板块测量48小时后读者使用修改后的3 - 4 5-dimethylthiazol-2-thiazolyl 2, 5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)试验(WST-1试验;Dojindo、熊本、日本)和提出的比例控制文化条件()。

2.8。流式细胞术(膜联蛋白V和Propidium碘染色)

PPAR -的影响配体在PC(生物)和TC (NEC-8)细胞系由双重染色法与膜联蛋白V-FITC和碘化propidium使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测装备我(美国加州生物科学Pharmingen)。膜联蛋白V-FITC和propidium碘(PI)被添加到细胞悬浮在制造商的指令,和样本的荧光细胞流式细胞术分析。流式细胞术与FACScan(德国海德堡,正欲)。细胞的膜联蛋白V-FITC积极和π-被确定为早期细胞凋亡。细胞的膜联蛋白V-FITC积极和π积极确认为细胞凋亡或坏死。

2.9。流式细胞术(DNA碎片的识别)

的分析是由TdT-mediated dUTP尼克结束标签(TUNEL)方法使用APO-DIRECT工具包(正)。实验后,PC(生物)和TC (NEC-8)悬浮细胞系(PBS /毫升)是固定的1%,在PBS洗,悬浮在70% (v / v)冰冷的乙醇。这些细胞被存储在乙醇直到使用C。积极的和消极的控制和样本被孵化沾FITC-dUTP末端转移酶的缓冲在制造商的指令,和样本的荧光分析了细胞流式细胞术(正)。结果,% TUNEL-positive细胞。

2.10。赫斯特染色法检测细胞凋亡

染色质DNA形态学评估使用赫斯特染色。电脑(生物)和TC (NEC-8)细胞(细胞)和20孵化M PPAR -配体为24小时。细胞被rpmi - 1640和洗标有33342毫克/毫升hoechest (Sigma-Aldrich日本株式会社东京,日本)10分钟;π(Sigma-Aldrich日本株式会社日本东京)添加(10毫克/毫升最终浓度),细胞被荧光显微镜检查。

2.11。统计分析

所有结果给出的意思SD。执行数据分析使用方差分析(方差分析)22]。

3所示。结果

3.1。肿瘤标本

3.1.1。电脑组织样本

156年个人电脑是男性患者59 - 78岁(平均年龄年)。我们使用格里森评分来评估电脑。格里森评分是给个人电脑基于显微镜图像。格里森评分很重要,因为更高的格里森评分与预后差相关。这是因为高格里森评分是给癌症更积极。格里森评分范围从2到10。格里森评分2与最好的预后最差的10分。最后的得分是结合两个不同的分数范围从1到5。格里森评分如下:低组:格里森得分,2,3,4,5,中间组:格里森评分,6,7,8,高组:格里森评分,9、10。在临床PC,格里森评分几乎超过5。

低组50例,54组中间,52组高。15个患者平均销(52 - 73)年。20 BPH患者平均年(59 - 75),都有结节性增生。12个NP患者平均(44 - 62)年。

3.1.2。TC组织样本

72 TC患者的平均年龄年。肿瘤的组织学类型被发现在58个病人和两个以上的组织学类型14例。精原细胞瘤发生在31例,胚胎性癌8例,卵黄囊瘤7例,绒毛膜癌7例,畸胎瘤5例。肿瘤有两个以上的组织学类型包括胚胎性癌和畸胎瘤4例,3例绒毛膜癌和其他类型,和其他组合7例。患者的平均年龄20元组织年。

3.2。rt - pcr

检查PPAR -,,信使RNA变异,rt - pcr进行总RNA提取所有标本。使用特定的引物PPAR -,,分别和放大G3PDH预测492年的碎片,484年、474年和598年碱基对(bp)的长度。

3.2.1之上。电脑组织样本

PPAR -和- - - - - -信使rna在电脑检测,销、前列腺肥大、和NP样本。然而,我们发现特定频带的PPAR -销和PC的mRNA的样本,我们还发现一个非常弱的特定频带的PPAR -信使rna样本从良性前列腺增生,而样本NP显示没有PPAR -的乐队信使rna(见图1)。

3.2.2。TC组织样本

PPAR -和- - - - - -信使rna在所有TC和NT样本被检测到。然而,我们发现特定频带的PPAR -信使rna在TC组,而样本NT显示没有PPAR -的乐队信使rna。

3.3。Immnohistostaining PPAR -,,

评估的组织分布PPAR -,,多肽,我们染色石蜡包埋和样品affinity-purified PPAR -,,专门PPAR -抗体识别,,。这个抗体的特异性由先前的实验证明(23]。

3.3.1。电脑组织样本

PPAR -,表达了在PC,销、前列腺肥大和NP组织。尽管很弱的表达PPAR -被发现在BPH和NP组织,PPAR -强烈表达所有PC组和销(见图2)。

3.3.2。TC组织样本

PPAR -,在所有的TC和NT组织表达。虽然没有表达PPAR -被发现在NT组织,PPAR -强烈表达所有TC组(参见图吗3)。

3.4。统计分析的PPAR -,,疣状

与PPAR -染色的广度和强度,,抗体是评分0到4 (2)盲目的观察家。

3.4.1。电脑组织样本

PPAR -,疣状明显强烈的在所有的情况下。没有差异的PC,销,前列腺肥大,NP。没有PPAR -强度的显著差异,电脑之间的染色,销、前列腺肥大和NP。然而,PPAR -在肿瘤细胞免疫染色明显更广泛和强烈的(意思是:低组;、中间组;、高组;,)和销(意思是:,)在良性前列腺增生的组织(意思是:)。PPAR -染色也富含血管和前列腺癌和销的间质组织,它们之间没有显著性差异(1.8 - -2.0)。然而,PPAR -的表达在良性前列腺增生的血管和间质组织和NP在基本水平(0.5 - -0.7)(见表1)。

3.4.2。TC组织样本

PPAR -,疣状明显强烈TC团体和NT。然而,PPAR -疣状明显更广泛和强烈的肿瘤细胞和血管的TC组比NT。所有TC组之间没有显著差异发生在肿瘤细胞和血管(见表2)。

3.5。PPAR -配体诱导在PC和TC细胞株生长抑制MTT试验

调查PPAR -的影响配体在所有电脑(LNCaP、生物、du - 145)和TC细胞(NEC-8)线扩散,我们分析了改良MTT测定体外细胞生存能力。

3.5.1。PC细胞系

PPAR -配体诱导的细胞生存能力与half-maximal所有PC细胞株的生长抑制浓度(LNCaP、生物、du - 145)在有些人的范围(见表3)。PPAR -配体停止所有PC细胞系的生长。

3.5.2。TC细胞系

类似于PC细胞系,PPAR -配体诱导的细胞生存能力与half-maximal TC细胞株的生长抑制浓度(NEC-8)有些人的范围(见表3)。PPAR -配体停止TC细胞系的生长(NEC-8)。

3.6。PPAR -通过流式细胞仪配体诱导细胞凋亡

评估是否PPAR -引起的细胞死亡配体是通过细胞凋亡,我们评估使用流式细胞仪。更高的左象限代表早期细胞凋亡(膜联蛋白V-FITC-positive细胞和PI-negative细胞)。更高的右象限代表晚期凋亡或坏死(膜联蛋白V-FITC-positive细胞和PI-positive细胞)。

3.6.1。PC细胞系

PC细胞系(生物)治疗25M PPAR -配体(15-d-PGJ₂)可以诱导细胞凋亡早期,晚期凋亡或坏死(见图4)和DNA碎片(见图5)。图FITC-Annexin V /π流式细胞术和典型的流式细胞术分析直方图。

操作。TC细胞系

TC细胞系(NEC-8)治疗25M PPAR -配体(15-d-PGJ₂)可以诱导细胞凋亡早期不是晚期凋亡或坏死(见图4)和DNA碎片(见图5)。图FITC-Annexin V /π流式细胞术和典型的流式细胞术分析直方图。

3.7。PPAR - - -的影响配体诱导的细胞凋亡在PC和TC细胞株

评估是否PPAR -引起的细胞死亡配体是通过细胞凋亡,我们评估PC(生物)细胞的染色质形态和TC细胞(NEC-8)线使用赫斯特染色。

3.7.1。PC细胞系

PC细胞系(生物)处理PPAR -配体显示显著的染色质凝结,细胞收缩,小成的尸体(凋亡的身体),和细胞质凝结。这些细胞凋亡的变化通常是冗余的特征。电脑没有PPAR -细胞系(生物)配体维持正常细胞染色质模式和规模(见图6)。典型的照片呈现在图6。

3.7.2章。TC细胞系

类似于PC细胞系,TC细胞系(NEC-8)处理PPAR -配体显示显著的染色质凝结,细胞收缩,小成的尸体(凋亡的身体),和细胞质凝结。这些细胞凋亡的变化通常是冗余的特征。没有PPAR - TC细胞系配体维持正常细胞染色质模式和大小。

4所示。讨论

PPAR -高度表达的肝脏、心脏、肾脏、肌肉,褐色脂肪组织,和肠道,表现出高碳的脂肪酸。PPAR -可能是表示无所不在地和它的功能是相对未知的。最近的研究表明,PPAR -可能是一个全身的目标非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)在结直肠肿瘤抑制肿瘤。PPAR -表达高水平的脂肪组织和脂肪细胞的分化是一个至关重要的监管机构。此外,PPAR -,被认为是重要的免疫调节因素。PPAR -基因敲除小鼠表现出加剧炎症反应,白三烯B₄chemotractic中介,似乎调节本身的间隙作为PPAR激动剂-。然而,PPAR -也表达了免疫系统,在脾脏单核细胞,骨髓前体细胞,辅助t细胞克隆。PPAR -也表达了软骨细胞和滑膜和骨骼组织。最近的数据表明,PPAR -配体导致抑制佛波醇ester-induced一氧化氮和肿瘤坏死因子等细胞因子macropharge-derived -(肿瘤坏死因子-),interleukin-1(il - 1)和白细胞介素- 6 (il - 6)、趋化因子和粘附分子,部分是由于得罪转录因子的活动(7]。

最近,它已被证明,thiazolidinedione一类新的抗糖尿病的PPAR -特定的配体,视黄受体受体激动剂可以调节肿瘤细胞的分化24),nuclear-acting前列腺素类,包括15-d-PGJ₂强有力的催化剂的PPAR -(受体对碘氧基苯甲醚25,26]。事实上,15-d-PDJ₂内皮细胞发生凋亡macropharge,绒毛膜癌细胞(3,10,27),以及thiazolidinediones-induced纤维母细胞凋亡(9]。PPAR -配体也抑制血管内皮细胞生长因素体内血管生成(28]。血管生成是肿瘤发生的重要。Antiangiogenetic治疗非常有前途的,因为它不会产生打压抗癌药物耐药性(29日,30.]。Drevs等人证明PTK787 / ZK 222584的影响,特定的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,在原发肿瘤,转移、血管密度,和血液流动在肾细胞癌动物模型(31日]。PPAR -受体激动剂诱导内皮细胞凋亡,抑制血管内皮生长因素老鼠体内血管生成。因此,PPAR -配体可能通过抑制细胞增殖和血管生成的抗癌效果。

在这段时间,关于电脑,我们展示了一个强大的表达PPAR -在PC和销组织比前列腺肥大或NP组织的免疫组织化学染色和rt - pcr。我们分类3类(上皮细胞、血管和间质组织)在PC,销,前列腺肥大,NP组织,研究了强度PPAR -,,表达式在所有组织类别。强度没有明显差异的PPAR -和- - - - - -在PC、销、良性前列腺增生和NP组织。然而,在所有类别,PPAR -表达显著更广泛和强烈的个人电脑和销比良性前列腺增生和NP组织组织,和PPAR -在G1 G3癌症的表达高于癌。Paltoo等人证明了PPAR -之间没有明显差异表达和年级阶段(16]。使用竞争性PCR,这些差异可能会在不久的将来。

接下来,我们证明了PPAR -减少配体诱导PC细胞生存能力的有些人的范围用MTT测定M。此外,我们还证明了PC细胞治疗PPAR -配体可以诱导PC细胞早期凋亡和DNA碎片。Subbarayan等人也表现出类似的结果(17]。几份研究报告支持PPAR的功效配体在电脑16,18]。我们希望进一步的研究将进展。

关于对TC, PPAR -我们演示更强的表达式在所有的组织类型TC比正常睾丸组织的免疫组织化学染色和rt - pcr。5病理组之间没有明显差异。我们分为2类(上皮细胞和血管)在TC和NT组织,并分析了PPAR -的强度,,表达式。强度没有明显差异的PPAR -,所有类别的TC和NT组织之间表达。然而,PPAR -表达明显更广泛和强烈的在所有类别的TC NT组织。接下来,我们证明了PPAR -配体诱导细胞的生存能力降低TC在有些人的范围通过MTT测定M。此外,我们还证明了TC细胞治疗PPAR -配体可能诱发早期细胞凋亡在TC细胞和DNA碎片。但是,没有进一步的TC和PPAR -数据已经记录在其他报告。我们期待进一步的研究将进展。

总之,PPAR -表达明显更广泛和强烈的恶性组织中比正常组织和PPAR -在G1 G3癌症的表达高于癌。此外,PPAR -配体诱导减少恶性肿瘤细胞通过细胞凋亡在体外生存能力。这些结果表明,PPAR -参与启动和促进肿瘤发生。

这些结果提高PPAR -的可能性可能发挥作用在PC和TC的发病和进展。虽然它是困难的在这个时候使用PPAR -配体在临床剂量(相对无毒的治疗方法)抑制癌症治疗,我们强烈建议,进一步的研究可能证实PPAR -配体作为PC和TC的治疗的新方法。

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