文摘
PPAR家族的化学合成配体核受体调节生理功能,尤其是胰岛素抵抗中能量体内平衡和代谢综合征。此外,这些化合物可能治疗或预防的发展许多次生代谢综合征的后果。许多PPAR激动剂也影响乳腺癌细胞的增殖和凋亡的实验在suprapharmacological剂量的PPAR配体。有可能是糖尿病患者的乳腺上皮细胞暴露于PPAR激动剂将经历相应的扰动信号通路。因此,这些患者的终生乳房癌的风险可以被修改,作为他们的乳房病变发生率或转换这些病变癌的利率可能上升或下降的变化。PPAR激活治疗也可能影响现有的发展,未确诊的侵入性损伤。在本文中,我们试图总结的可能影响化学PPAR配体分子通路参与了乳腺癌的发生和发展,与主要强调PPAR受体激动剂thiazolidinediones噻唑烷二酮类)。
1。介绍
乳腺癌是女性最常见的癌症nonskin在世界范围内,每年约有375 000人的死亡负责(1]。乳腺癌的发展的概率增加绝经前(40 - 50岁),然后逐渐减少,可能是由于减少的循环雌激素水平(2]。在发达国家,乳腺癌的患病率较高,由于疾病的频率已知的危险因素,包括早期初潮的年龄,未产妇,第一次出生晚年龄、绝经后期,和短暂的母乳喂养持续时间(2]。所有这些风险因素都与荷尔蒙的背景紧密相连,特别是终身暴露乳房组织内源性雌激素(3]。外生因素影响乳腺癌发展包括使用口服避孕药(4和激素替代疗法5,6)以及饮食或生活方式变量。后者是相当模糊的,对健康有害,因为它包含了许多因素,如高体重指数[7)、高脂肪摄入(8)、高食用红肉(9),过度饮酒10),和身体活动减少11]。
大量的化学预防乳腺癌是开发或正在开发的策略。值得注意的例子是高风险的三苯氧胺化学预防绝经前妇女,预示着成功的选择性雌激素受体调节剂(SERMs) [12]。一个新的代理,雷洛昔芬(Evista,礼来,在美国)也与内源性雌激素竞争ER绑定和显示了类似的承诺更少的副作用13]。有趣的是,很多潜在的乳腺癌预防药物研究也可以早些时候非处方药和广泛使用的目标人群。这类例子包括阿司匹林(14),大豆异黄酮(15],和维生素D [16]。
最近,宇宙化合物常见的当前和未来的乳腺癌患者已经被许多丰富pharmacotherapeutic特工被规定为终身支持常见的慢性疾病。根据特定的分子通路调节这些代理,他们可能导致初始不灭的乳腺上皮细胞,刺激增殖和入侵现有的肿瘤细胞,或相反,防止肿瘤的发展。例如,II型糖尿病患者定期接受PPAR化学合成配体thiazolidinedione (TZD),即吡格列酮(Actos,武田/莉莉)和罗格列酮(文迪雅,葛兰素史克)。这些化合物的降糖效果的调节主要是通过减少胰岛素抵抗,增加骨骼肌葡萄糖吸收的(17]。此外,服用tzd抑制肝葡萄糖生产(17]。这些和其他有利影响迅速使服用tzd主流糖尿病治疗(18]。
除了抗糖尿病的作用,服用tzd已知抑制乳腺癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡在体外(19,20.]。很可能服用tzd糖尿病患者的乳腺上皮细胞接触也会体验PPAR的扰动信号通路。因此,现在或过去服用TZD的终生乳房癌的风险可能被修改,作为他们的乳腺病变的发病率或利率转换这些病变癌可能会改变向上或向下。TZD治疗也可能影响现有诊断侵袭性损伤的进展。
除了PPAR配体,PPAR(21)和PPAR(22)目前正在探索作为潜在的心血管治疗和减轻代谢综合征代理。如果这些代理将被FDA批准,很可能在未来两到三年的女性数量受到一种或另一种类型的PPAR配体仅在美国就可能达到10 - 15百万。可能修改的乳腺癌发病率和结果导致慢性暴露于这些化合物可能转化为可见的显著变化流行病学调查数据,类似于在人群服用激素替代疗法(5,6]。
在本文中,我们试图总结的可能影响化学PPAR配体分子通路参与了乳腺癌的发生和发展。主要的重点将是PPAR,作为核受体的小分子受体激动剂广泛应用于治疗II型糖尿病的世界各地。
2。PPAR配体
核激素受体基因编码,PPAR,表示两个不同的mRNA亚型来源于替代促进剂,无处不在的PPAR1和adipose-specific PPAR2 (23]。两种亚型刺激脂肪生成;然而,PPAR2可以被低浓度的活性配体(23]。激活PPAR二聚化各种辅活化因子(24,25),调节基因的表达与启动子包含bi-hexametric PPRE元素。这些元素普遍存在在人类基因组中,存在两种脂肪酸代谢和细胞周期控制基因(26]。此外,目标直接受PPAR的列表包括许多基因缺乏PPRE [27]。最有可能的是,这是由于PPAR的绑定激活其他蛋白质,反过来,作为转录因子的作用(TFs)或PPRE-containing PPAR提供转录延迟响应的基因结扎(27]。知识为PPAR内源性配体是有限的。这些化合物的列表包括多不饱和脂肪酸(欧米伽)和二十烷类,尤其是脂氧合酶(LOX)和环氧合酶(COX)产品28]。抗炎前列腺素、15-deoxy-D12 14-PGJ2 (15 d-pgj2),这是由PGD2体内,内生PPAR可能是最有效的配体(28]。另一个强大的PPAR生理刺激器是氧化磷脂酰胆碱(29日]。应该提到PPAR的合成配体噻唑烷二酮类)显示这个核受体亲和力较强的内源性配体,从而提高质疑自然PPAR的列表配体是完整的。
2.1。影响慢性接触PPAR的乳腺上皮细胞受体激动剂
PPAR表达在正常乳腺组织和许多主要的乳腺癌标本(30.,31日]。PPAR的比较研究表达在乳腺癌病人到目前为止产生了矛盾的结果(32- - - - - -34]。描述之间的关联PPARG多态性和乳房癌也不符:一些研究者看到一个稍微显著增加女性患乳腺癌的风险Ala PPAR的等位基因纯合子(Pro12Ala),导致PPAR的转录活动的减少2 (35),而其他人则强调,运营商相同的等位基因变体(风险较低36]。自从PPAR完全丧失信号在临床乳腺肿瘤似乎是一种罕见的事件(37),很可能与化学配体PPAR接受长期治疗的患者将经历变更行为的乳腺癌细胞和正常的同行。雌激素受体阳性肿瘤患者可能受益于TZD与er阴性肿瘤暴露比,PPAR的水平表达与癌的ER地位显著相关细胞(38]。
PPAR化学合成的配体(或服用tzd thiazolidinediones)积极被用作药物胰岛素增敏剂自90年代末(18]。除了胰岛素resistance-alleviating效果,服用tzd可能影响乳腺癌的发病率或进展病变,因为他们已被证明抑制多种癌细胞的增殖率和体外诱导其分化或凋亡20.,39,40]。响应性服用tzd已经演示了两个正常的人类乳腺上皮细胞(30.和乳腺癌细胞41- - - - - -43),虽然它不是一致的所有实验条件(44]。服用tzd抑制细胞周期的细胞周期蛋白D1和D3(压抑45),通过刺激肿瘤抑制基因p53的表达及其p21效应(WAF1 / Cip1) (46),通过抑制PTEN / Akt通路(47]。此外,服用tzd诱导标志在乳腺癌细胞系细胞酸中毒,导致可行的细胞的数量减少(48]。一些服用tzd的影响独立于PPAR的转录活动(48];这些影响可以通过这些化合物的相互作用介导细胞与其他目标。
服用tzd的growth-suppressive属性辅以诱导细胞凋亡的能力。许多乳房肿瘤自然抗凋亡作用的肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)和其他类似的代理。服用tzd使敏感细胞跟踪(45],anti-Fas IgM (CH11)、肿瘤坏死因子(TNF)(49]。服用tzd诱人的猜测可能防止扩散的微观乳房肿瘤细胞恶性细胞这些内源性凋亡信号。有趣的是,服用tzd还协同all-trans-retinoic酸(ATRA) MCF-7和原发性乳腺癌细胞中诱导细胞死亡,但不是在正常乳腺上皮细胞(43]。一些服用tzd也刺激的细胞凋亡相关基因的表达,如增长逮捕和DNA damage-inducible基因45 (GADD45)[50),乳腺癌易感基因1(51)和脯氨酸氧化酶编码基因痘(52]。除了内在的凋亡通路,服用tzd也直接刺激的能力FASL基因编码Fas配体诱导的细胞凋亡与Fas交联受体位于相邻细胞的膜(53]。
此外,服用tzd阻止肿瘤细胞的入侵upregulation金属蛋白酶组织抑制剂的/ TIMP-1和随后的减少MMP-9 gelatinolytic活动(54]。这些观察结果支持了实验小鼠乳腺肿瘤细胞系LMM3,产生更少的转移性肺结节的动物口服罗格列酮治疗(55]。应该提到上述明显抗肿瘤作用只在服用tzd suprapharmacological剂量的发生。还有待观察是否服用tzd慢性接触可能建立乳腺肿瘤患者的治疗效果。
上述影响只一些服用TZD有关,即患者目前乳腺肿瘤和过去那些被诊断为肿瘤。目前还不清楚是否PPAR的行动配体是不同的在正常和肿瘤细胞,是什么TXD暴露在癌症自由个体的影响。有一些迹象表明,PPAR配体可能影响乳腺癌发展的初始阶段,特别是不朽的乳腺上皮细胞。最近的一项研究表明,低无毒剂量罗格列酮(10 nM)李法美尼症候群的自发的不灭的频率降低(LFS)派生(p53 + /−,端粒酶沉默)乳腺上皮细胞近四倍(56]。在这些实验设置,这个规定TZD广泛的抗诱变剂的性能优于等知名chemopreventive代理苏灵大硫化和塞来昔布56]。这将是有趣的,看看是否接触TZD能够降低恶性病灶的发病率在乳腺上皮细胞基因倾向于乳腺癌的发展,尤其是突变的携带者BRCA BRCA2,或自动取款机。
一些效果上面列出PPAR干扰的结果信号与其他途径参与乳腺癌致癌作用,尤其是与雌激素受体(ER)和NF -κB级联。受体激动剂的PPAR可能抑制NF -κB依赖转录通过PPAR之间的物理相互作用的增加和p6557)或通过SUMOylation-dependent PPAR的目标NCoR /组蛋白deacetylase-3 (HDAC3)辅阻遏物复合物防止NCoR / HDAC3间隙NF -κB目标基因启动子(58]。ER和PPAR之间的相互作用信号似乎更复杂。许多PPAR配体,特别是troglitazone ciglitazone,抑制ER信号通过刺激ER的蛋白酶体降解(59]。
另一方面,最近的一项研究的发现令人不安:在乳腺癌细胞系MCF-7,常用的雌激素受体阳性乳腺癌模型,TZD罗格列酮已被证明会引起两种雌激素受体反应元素活动和细胞增殖44]。更令人不安的是,在高剂量反应分析的罗格列酮浓度抑制增殖,而低浓度的同一化合物诱导增殖。Rosiglitazone-induced核扩散和之前记者激活被ER介导和细胞外signal-regulated kinase-mitogen激活蛋白激酶(ERK-MAPK)途径44]。罗格列酮的浓度性质的影响可能有巨大的临床重要性慢性服用tzd的用户。此外,这些发现点罗格列酮的影响可能不同个体之间,罗格列酮的生物利用度取决于CYP2C9和CYP2C8酶的活动60在人群中),大大多态。
2.2。慢性暴露于PPAR受体激动剂影响Nonepithelial细胞参与乳腺癌发展
除了PPAR的影响在癌变前的配体和恶性乳腺上皮细胞,这些化合物在非癌变细胞也产生深刻的变化。这些变化可能与乳腺癌相关的结果。例如,PPAR配体证明抗血管新生的影响(了40),包括直接抑制血管内皮生长因子(VEGF)和他们的(Ang-1)基因转录61年,62年]。另一方面,在一些非癌变设置,PPAR配体刺激血管生成(63年,64年),从而将它们参与重构肿瘤血管本身而不是抑制血管生成。
体外实验表明,PPAR配体作为区分代理在良性的基质细胞。乳房肿瘤的恶性epithelialcells分泌生长因子和细胞因子,以防止周围和瘤内基质成纤维细胞的分化为成熟脂肪细胞的差别,对这些如C / EBP脂肪形成的因素和PPAR(65年]。反过来,underdifferentiated成纤维细胞提供结构和分泌增长促进支持肿瘤组织(66年]。长期服用tzd治疗刺激成纤维细胞的分化成脂肪细胞而不是myofibroblasts和干扰转化生长因子β(TGF)纤维发生的途径,尤其是通过TGF衰减借I型胶原蛋白的生产(67年]。综上所述,这些服用tzd的影响可能在某种程度上抵消多增生性反应促进肿瘤邻近和延迟的硬癌的组件的形成乳房肿瘤和肿瘤细胞的后续传播。
它必须考虑与TGF服用tzd的干扰自TGF信号是一把双刃剑,作为一个肿瘤抑制和肿瘤促进剂根据肿瘤发展阶段和细胞上下文(19]。在乳腺肿瘤发生的初始阶段,TGF信号抑制原发肿瘤发展和增长通过约束细胞分裂,并可能诱导细胞凋亡(68年,69年]。晚期的乳腺癌发展,肿瘤对TGF失去敏感度,但继续生产过剩的荷尔蒙。TGF过剩工作取决于基质成分促进肿瘤转移的过程多反应,抑制宿主免疫监视,和刺激入侵和血管生成70年]。TGF之间的串扰的结果和PPAR在乳腺癌患者应该依赖阶段的特定的乳腺病变。
最后但并非最不重要,TZD疗法已被证明产生的平均体重增加4 - 5公斤,不能解释为液体潴留(71年]。体重增加相关的大小在一定程度上改善代谢控制,也就是说,更好的反应更容易增加体重(72年]。反过来,体重增加与显著增加绝经后雌激素受体阳性/ pr阳性乳腺癌[73年,74年]。还有待观察是否TZD-associated肥胖症的增加导致乳腺癌风险类似于特异性的体重增加。
2.3。服用tzd对体内乳腺癌致癌作用的影响
的PPAR受体激动剂GW7845延迟乳腺肿瘤发生发展的免疫活性的老鼠用醋酸甲羟孕酮治疗紧随其后DMBA政府平均2个月(75年]。经典的老鼠模型的乳腺肿瘤发生雇佣nitrosomethylurea致癌物,GW7845也显著减少了肿瘤发病率和肿瘤重量(76年]。同样,troglitazone,单独或结合RXR配体,防止肿瘤出现前的损伤诱导的小鼠乳腺器官培养模型采用DMBA [77年]。TZD单独或结合ATRA治疗从MCF-7乳腺癌细胞抑制肿瘤生长43]。另一方面,企图罗格列酮化学预防乳腺癌致癌的MMTV-HER-2 / neu转基因小鼠模型没有产生令人鼓舞的数据(78年]。重要的是要注意,肿瘤发生的机制不同的路线在啮齿动物乳房之间有着本质的不同79年];因此,完全有可能服用tzd只能修改结果的模型研究。也有可能,这些影响可能是化合物或dose-specific。
最近,一些流行病学研究探索协会TZD-based糖尿病治疗和乳腺癌发病率。最大的异形队列是由综合医疗信息服务(IHCISs),质量,美国管理式医疗数据库(80年]。IHCIS允许分析的相关部分药店和医生的办公室相关索赔数据126 971美国老年糖尿病患者的平均跟踪时间16.6个月。重要的是,每个人的乳房癌匹配五糖尿病控制(累积吗)使用匹配嵌套病例对照设计。调整后的优势比和95%可信区间从任何接触TZD乳腺癌(mono -或联合治疗)相比,所有non-TZD抗糖尿病的药物分别为0.89 (0.68 - -1.15)80年]。因此,服用tzd有益和有害的影响乳腺癌的可能性发展。应该提到的后续研究队列的平均持续时间很短的乳房肿瘤的发展。研究以下病人的时间更长。
另一组研究人员分析了1003个成年糖尿病患者参与佛蒙特州糖尿病信息系统(vdi)研究和揭示重大关联任何TZD的癌症和使用(95%可信区间(1.03 - -2.44),P= .04点)(79年]。服用tzd分析化合物时,一个重要的协会发现罗格列酮(或= 1.89,95%可信区间(1.11 - -3.19),),但不是吡格列酮。按性别分层显示出非常重要的癌症患病率和TZD协会之间的女性(或= 2.07,95%可信区间(1.18 - -3.63),)[81年),但不是给人做的。需要注意的是,患者的数量不允许参加本研究评估个别癌症的风险。然而,肿瘤发病率的增加TZD使用女性点的可能的漏洞乳腺上皮细胞。
更令人鼓舞的结果是产生在最近完成了积极的研究(潜在吡格列酮的临床试验在macroVascular事件)。本研究综述了纵向数据的5238糖尿病患者治疗与吡格列酮或安慰剂(82年]。乳腺癌的发病率是无意义的减少pioglitazone-treated组(3和11例同样大小的吡格列酮和安慰剂武器研究的职责)。
几次试图使用服用tzd作为治疗乳腺癌的一种手段了。TZD作为单一疗法的一个审判结束后5个月开始,因为troglitazone退出标记。这trial-performed晚期乳腺癌患者队列的耐火材料,至少一个化疗regimen-resulted没有客观的反应(83年]。另一个企图TZD单一疗法为38岁女性早期淋巴结阴性乳腺癌癌。这种干预是甚至更短的罗格列酮治疗(8毫克/天)被诊断活检和时间之间的明确的手术。对乳腺肿瘤细胞增殖没有明显影响观察使用Ki67表达式作为一个端点。有趣的是,罗格列酮治疗导致核PPAR下调表达式,证明了免疫组织化学。此外,罗格列酮干预导致血清脂联素浓度的增加。血清脂联素负调控乳腺癌的增长(84年)和抑制血管生成的抑制内皮细胞增殖和迁移85年]。罗格列酮调制的潜在治疗影响脂联素水平需要进一步研究。
3所示。PPAR配体
核受体PPAR调节脂质代谢和尤其是脂肪酸氧化。它的基因,PPARA高能源需求,主要表现在组织,特别是在骨骼肌,心脏,肝脏(86年]。PPAR被激活的天然配体,包括各种脂肪酸衍生品和白三烯B4,常见的降脂药物,特别是非诺贝特和二甲苯氧庚酸。激活PPAR施加有益的影响脂质代谢,提高心血管高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和降低心血管疾病死亡率(87年]。此外,PPAR的激活可能会限制炎症、血管内皮和其他组织以及抑制纤维化反应。PPAR的表观均匀有益的行动受体激动剂的发展促使许多这些化合物。其中,一些PPAR施加双亲和力和PPAR。双重受体激动剂持有相当大的管理承诺的胰岛素抵抗,作为主要的混杂因素对心血管疾病和其他并发症与代谢综合征有关。
实验数据描述PPAR的影响受体激动剂在肿瘤发生和发展是有限的。PPAR的长期管理氯贝酸配体和王寅- 14643在啮齿动物模型诱导肝细胞肿瘤包括腺瘤和癌(88年]。PPAR抑制细胞凋亡的肝组织,以应对不同的过氧物酶体扩散国的致癌物质,特别是在肿瘤坏死因子的存在(89年]。肿瘤坏死因子的水平在肥胖和代谢综合征的大幅升高,这可能是假设hepatocarcinogenesis长期fibrate用药的患者可能是一个问题。到目前为止,fibrate治疗人群的流行病学观察没有产生任何证据证明一类与肝癌风险升高或任何其他人类肿瘤。作为PPAR人源化小鼠耐hepatocarcinogenic一类的影响,小鼠模型中描述的反应似乎是种特异性的(90年]。
nonhepatic肿瘤发生模型的研究表明,在其他组织PPAR受体激动剂起到抗增殖作用(91年]。动物皮肤致癌作用,小鼠模型的局部PPAR对待配体表现出一个大约低30%皮肤肿瘤收益率与老鼠处理车辆相比,从而表明PPAR的激活可能抑制肿瘤发展的早期阶段92年]。此外,PPAR配体具有很强的抗血管新生属性,抑制内皮细胞增殖和VEGF生产,上调TSP-1和血管内皮抑制素,抑制新血管形成(93年,94年]。
研究关于PPAR激活乳房癌稀缺。众所周知,PPAR在雌激素受体阳性表达和动态监管(MCF-7)和er阴性(mda - mb - 231)人类乳腺癌细胞。PPAR激活显著增加两个细胞系的增殖,增加内源性的PPAR水平成正比(95年]。另一方面,在PPAR最近的一项研究指出作为一个可能的因素的生长抑制作用n-6 PUFA花生四烯酸施加相同的一双乳房癌细胞系(96年]。
PPAR也会降低的敏感性MCF-7cells组蛋白脱乙酰酶抑制剂(97年]。有趣的是,有一个逆意味着PPAR之间的关系和ER信使rna水平,雌激素受体阳性乳腺癌细胞(97年]。这些观察结果指向PPAR参与的可能性激活乳腺肿瘤发生和保证的纵向研究乳腺癌发病率和进展的患者使用fibrate疗法。
4所示。PPAR配体
核受体PPAR,也被称为PPAR无所不在地表达。它控制的生理功能,特别是细胞增殖和分化以及炎症和能源体内平衡22]。有趣的是,PPAR是唯一的PPAR同种型,维护当绑定到DNA抑制因子活动。当unligated, PPAR可以作为一种内在的转录抑制因子,抑制其他PPARs trans-activation活动98年]。这是建议PPAR作为网关受体调节PPAR的能力和PPAR活动(98年]。配体结合口袋PPAR的领域大于其他PPARs和被认为是适应各种脂肪酸及其衍生物的绑定(99年]。许多合成受体激动剂正在开发为同一目的与摩尔亲和力(One hundred.,101年),虽然目前临床使用的人类尚未推出市场。
激活PPAR的生理效应已经被广泛的研究(22,102年]。这些研究的结果表明,高亲和性PPAR迟早合成药物的唯一目标代谢综合症的多个组件,包括肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常、动脉粥样硬化将进入市场。这些化合物已经受到I / II期临床试验。鉴于这一事实,重要的是要建立实验系统允许快速评估潜在的致癌或chemopreventive合成PPAR的影响配体。鉴于代谢综合征的患病率和并发症与疾病正在增加在发达国家和发展中国家,是非常重要的观察慢性接触PPAR可能预期的影响配体对常见类型的癌症,尤其是乳腺癌。
令人担忧的是,PPAR选择性受体激动剂刺激增长的激素依赖性乳腺癌细胞系T47D MCF-7。PPAR在T47D细胞,激活刺激增殖标记Cdk2的表情。此外,增加生产的VEGF及其受体,FLT-1已经指出,这表明PPAR可以启动一个自分泌循环细胞增殖和血管生成。类似的前导PPAR激活的影响曾被观察到在内皮细胞培养103年]。进一步研究血管生成和增长的PPAR的属性受体激动剂在乳腺上皮细胞是必要的。
5。总论
应该提到乳腺癌不是一个单一的疾病实体,而是一个非常多态光谱的相当不同的肿瘤病理分子肖像。很可能是两种化学预防和治疗由PPAR配体以及其可能的致瘤的副作用会选择特定的肿瘤分子亚型,或将相关癌进展(图的特定阶段1)。因此,更大的患者群之后的时间更长必须研究以揭示疾病的显著的修改结果。化学预防研究这种类型的昂贵,例如,最近完成了国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案研究的他莫昔芬和雷洛昔芬(STAR)试验所需的癌症发病率与端点附近的19 747科目的入学前在北美200个临床中心花了8年初始数据分析,和成本约2亿美元(104年,105年]。发起大规模的努力之前,比较研究开发的乳房癌的分子肖像在慢性服用TZD和普通人群需要完成。这种研究可以执行使用微阵列作为主要分析手段应补充通过免疫组织化学的方法验证工作,信使rna原位杂交,phosphoproteomics。本研究的设计是一项挑战由于困难与正确匹配组相比和消除常见的混杂因素。的一个可能的方法来克服这个问题是概要恶性和正常乳腺上皮细胞的样本目前服用TZD的最近诊断出糖尿病患者服用TZD从未接触过。确认差异的分子肖像肿瘤启动或进步尽管接触PPAR配体和subtype-matched肿瘤出现TZD自由背景可能会提供一些重要的线索的设计临床试验旨在chemoprevention-related端点。
确认
这项工作是支持的苏珊·g·科曼批准号BCTR0600525 DCIS的“分子网络分析患者分层和个性化疗法”和NIH R15CA113331-01。作者感谢所有INOVA临床医生和卫生系统工作人员参与与乔治·梅森大学长期合作。