文摘
单核吞噬细胞通常作为免疫系统的控制开关,确保支持和抗炎反应的平衡。为此根据激活的刺激,这些细胞可以发育成不同的子集:促炎的经典激活(M1)或抗炎(M2)或者激活巨噬细胞。核的表达过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是由M1——或者M2-inducing刺激,和这些受体通常被认为是对抗炎症巨噬细胞M1,同时积极推动M2激活。这是肿瘤上下文的重要性,M1发起者inflammation-driven癌症很重要。因此,PPAR受体激动剂可能有用的抑制肿瘤发生的早期阶段通过对M1拮抗作用。在较为成熟的肿瘤,巨噬细胞表型更多样化,使它更加难以预测的结果PPAR激动。总体而言,我们认为当前的知识提供了一个良好的基础的临床评价PPAR配体作为chemopreventive代理商在慢性炎症反应癌症发展,而警惕这些代理的考虑不周的应用为癌症治疗。
1。介绍
多年来,癌症研究的重心集中在发现处于待发状态激活(致癌基因)和/或肿瘤抑制基因突变在增殖细胞,导致这些细胞采用恶性表型(1]。到目前为止,它已经变得越来越明显,untransformed宿主细胞,特别是细胞免疫系统的,同样重要的是在癌症的方方面面,从肿瘤转移形成发生和发展。微生物感染或慢性炎症,以应对持续的化学侮辱,可能引发DNA损伤周围组织和诱导细胞转化(2- - - - - -5]。新转化细胞可以消除或保持休眠状态的控制下先天和适应性免疫细胞,但最终幸存的“immunoedited”肿瘤细胞免疫原性更小和更积极的6,7]。在瀑样肿瘤,间质细胞的正常生理功能的大部分白细胞是利用支持肿瘤进展,导致当地的细胞外基质,修改neoangiogenesis,刺激肿瘤细胞增殖和生存,促进癌细胞的能动性和侵袭性8]。在每一个方面的肿瘤/免疫接口,细胞属于单核吞噬细胞系统(包括家族承诺骨髓前体细胞、单核细胞和巨噬细胞)有牵连,运行在不同的隔间(肿瘤部位,外围),主要由上下文,可能导致肿瘤破坏或肿瘤等截然相反过程推广。后者强调的异质性和polyvalency这种类型的细胞,让它们发展不可或缺的,组织内稳态,炎症,病原体间隙和伤口愈合9]。因此,药物和修改巨噬细胞激活的能力感兴趣的潜在治疗不同的疾病,包括癌症。一个这样的类药物是过氧物酶体的配体proliferator-activated受体(PPARs),这属于核激素受体配体依赖性转录因子是总科。三个PPAR亚型(PPAR,PPAR/,PPAR)是由不同的基因编码和显示他们的组织分布的差异,暗示的专门功能。在heterodimerization类维生素a X受体(rxr) PPARs绑定到特定响应元素(ppr)的启动子区域里的一个宽数组PPAR-regulated基因。因此,PPARs对新陈代谢,产生广泛的影响细胞增殖、分化和免疫(10]。的重要性在本文的上下文中,每个PPAR亚型表达的细胞单核/巨噬细胞系和影响这些细胞的表型(11- - - - - -13]。这些知识,结合单核细胞/巨噬细胞在肿瘤发展的潜在影响,提供了一个理由调查PPAR活动的调制在单核吞噬细胞治疗在癌症研究的战略。
2。巨噬细胞活化的可塑性
2.1。M1 / M2巨噬细胞激活的概念框架
巨噬细胞是最多才多艺的身体的细胞。异质性出现巨噬细胞分化从单核细胞的前体细胞,是由遗传决定的背景以及特定和几种刺激(约9,14]。在这方面,微生物抗原,肿瘤产品,免疫复合物以及Th1、Th2效应T细胞及其分泌的产品影响巨噬细胞的异质性和激活状态的数量(15,16]。巨噬细胞微生物分子的更好的响应特征,癌症细胞和宿主细胞因子的释放炎症/杀菌剂的杀肿瘤的产品。这个“经典激活”形象出现在环境(IFN - I型细胞因子,肿瘤坏死因子)或其为病原体在识别的分子模式(有限合伙人、脂蛋白、dsRNA, lipoteichoic酸,等等)和内生“危险”信号(热休克蛋白,细胞外基质成分,HMGB1,等等)(17]。因此,它扮演着一个重要的角色在保护细胞内病原体,也在一定条件下癌细胞。经典激活巨噬细胞或M1通常可以生成高水平的il - 12和IL-2318)结合低水平的il - 10,因此强烈的Th1免疫反应催化剂。此外,这些细胞产生抗增殖和细胞毒性活动,导致部分从分泌活性氮和氧物种的能力(不,过氧亚硝基,过氧化氢过氧化物)和促炎细胞因子(TNF、il - 1、il - 6)19- - - - - -22]。尽管这种短期炎症活动可以有利于主机在肿瘤中,炎症过程往往导致有害的组织的持久性和DNA损伤导致癌症发展(2- - - - - -5]。因此,在反应的过程中,炎症通常是通过抗炎机制的发展中和。理想情况下,这种监管必须时空上的控制。
不同介质已报告抑制M1的发展和传授消炎巨噬细胞,是集体称为“或者激活”或平方米:Th2细胞因子,如il - 4和IL-13,去活化细胞因子,如il - 10和TGF -、激素、糖皮质激素和维生素D3和凋亡等细胞(23]。M2已报告积极促进寄生虫和原生动物感染的病理,而且癌症(24- - - - - -28]。这些抗炎巨噬细胞的异质性,即每个刺激诱发独特和重叠基因表达体验,敦促更精细的命名法的必要性。戈登和他的同事们提出了限制的定义“替代激活”il - 4和/或IL-13-elicited巨噬细胞(29日]。随后,多亏尤文和和同事使用了高生产il - 10和低生产il - 12为M2(统一的主题15]。按照这个逻辑,进一步细分M2a之间提出,b和c,代表il - 4 / IL-13-stimulated(或者激活理智strictu),免疫复合物+ TLR ligand-stimulated [30.],IL-10-stimulated(停用)巨噬细胞,分别。尽管有用的工作计划,应该意识到,任何形式的分类突显出体内的情况的复杂性,在巨噬细胞暴露于混合物的刺激,并相应地采取混合功能配置。这是例证的决心达成共识对体内诱导基因签名M2在不同的病态,它包含基因不是由任何已知的M2诱导体外诱导刺激(31日]。
2.2。PPARs影响巨噬细胞的激活状态
已报告的所有三个亚型PPAR既定的巨噬细胞表达,与他们的信使rna调节单核细胞向巨噬细胞分化[11,32- - - - - -34]。虽然并不是所有的报告都一致,PPAR,但不是PPAR或-/,实际上可能促进巨噬细胞分化,促进发展的典型macrophage-associated特性,如凋亡细胞的吞噬作用[33- - - - - -36]。进一步的监管PPARs M1 -或M2-conditioning环境已经彻底调查PPAR的情况。PPAR信使rna和蛋白质在居民强烈诱导腹膜巨噬细胞和外周血单核细胞典型的M2诱导il - 4和维生素D3,暗示优惠高PPAR协会活动与M2 (33,37]。事实上,M1干扰素等刺激有限合伙人,肿瘤坏死因子或il - 1PPAR没有影响表达式或甚至抑制(37,38]。在更高层次的PPAR之上受体,M2也产生更多的内生PPAR配体,部分由于IL-4-mediated诱导脂氧合酶(12/1537,39,40]。这lipid-peroxidating酶生成PPAR配体13-HODE和15-HETE通过氧化亚油酸、花生四烯酸,分别为(40,41]。此外,在小鼠腹腔巨噬细胞和人类单核细胞,IL-13能够增加生产和PPAR的核本地化配体15-deoxy -前列腺素(15 d-pg机制依赖于磷脂酶)激活(42,43]。
PPAR很少数据是可用的基因调控pro -或抗炎的刺激,只有一项研究证明一个相对不变的PPAR信使rna含量巨噬细胞在LPS处理(44]。一般来说,系统性整体PPAR LPS处理往往会减少表达水平,尽管目前尚不清楚巨噬细胞占这一现象(45]。
PPAR的情况/,目前的数据表明,这种基因可以调节M1和M2极化条件。一方面,PPAR/信使rna的调节是有限合伙人在巨噬细胞,这表明一个协会与M1 (44]。不仅在角质细胞,有限合伙人和炎性细胞因子诱导PPAR/通过一个AP-1站点基因转录启动子,但也启动内源性PPAR的生产/配体(46,47]。抗炎细胞因子重要性的TGF -1抵消PPAR/表达在这些细胞(47]。这PPAR的动态控制/表达式是特别重要的在组织损伤和创伤控制(48]。如果可伸长的巨噬细胞,这些数据意味着一个增强的PPAR/转录活动的M1上下文。另一方面,在最近的一篇论文中,il - 4和IL-13诱导巨噬细胞PPAR/在其启动子表达通过STAT6绑定网站(49]。综上所述,PPAR/可以在其独特的能力有助于M1和M2的特点。
2.3。PPARs和M1激活巨噬细胞
在巨噬细胞,大量炎性细胞因子受体的信号通路下游或模式识别受体参与炎症过程。核心球员NF -这些信号级联B AP-1 STAT家族的转录因子,其结合位点可以发现启动子的炎性细胞因子,趋化因子,金属蛋白酶,伊诺和其他炎性基因(50,51]。
2.3.1。PPAR
PPAR受体激动剂剂量依赖性抑制炎症基因在巨噬细胞反应的upregulation toll样受体配体和干扰素。这些影响至少部分PPAR端依赖,可以归因于一个抑制NF -B、AP-1 STAT1转录活动(52- - - - - -54]。到目前为止,PPAR背后的分子机制介导的镇压NF -B-regulated基因被发现,似乎取决于一种机制称为ligand-dependent transrepression [55,56]。在稳态条件下,一些基因(例如,伊诺)占领并积极压抑的multisubunit NCoR阻遏复杂。在NF -激活,NCoR复杂的由蛋白酶体降解,NF -B p65-p50形成进入细胞核,绑定到NF -B在启动子元素,招募共激活剂复合物启动基因转录。然而,同时PPAR的配体结合导致SUMOylation PPAR的一小部分分子,结合NCoR从启动子并防止其间隙,导致持续的压抑状态(57]。的要求NCoR辅阻遏物复杂解释了为什么只真的PPAR LPS-inducible基因的一个子集规范(54]。还值得注意的是,AP-1-mediated基因转录取决于NCoR复合物的损失,建议PPAR的一个类似的机制介导的镇压AP-1-regulated基因(58]。值得注意的是,PPAR15 d-pg受体激动剂等和NF - thiazolidinediones抑制更广泛B-regulated基因,无论他们的NCoR依赖,甚至能够在PPAR零巨噬细胞(54,59]。对于15 d-pg,这可以解释为直接,PPAR我独立修改重要的半胱氨酸残基NF - B激酶和dna结合域B亚基,抑制NF -B活动(60,61年]。
的体内相关性macrophage-expressed PPAR已经证明了在衰减炎症macrophage-specific PPAR动物。如果从这些小鼠巨噬细胞显示炎症介质的生产增加,表明内生PPAR在稳态条件下配体调节巨噬细胞。此外,PPAR巨噬细胞炎性网站招聘增加,这些巨噬细胞对炎症刺激反应过度,导致增加的严重性DSS-induced结肠炎(62年]。的重要性,仍然thiazolidinediones改善结肠的结肠炎严重epithelium-specific PPAR老鼠,但不是在macrophage-specific PPAR老鼠,这表明巨噬细胞是这些化合物的相关目标在这种疾病63年]。在胰岛素抵抗和动脉粥样硬化模型,macrophage-specific PPAR显示抑制炎症,改善胰岛素敏感性,降低动脉粥样硬化病变大小,分别为(64年,65年]。
2.3.2。PPAR
PPAR配体能够降低炎症介质的分泌在一些细胞类型,包括巨噬细胞(66年- - - - - -70年]。类似于PPAR,PPAR能够transrepress NF -B和AP-1转录活动,但它是以一种不同的方式。PPAR抑制这些转录因子独立于启动子上下文但似乎取决于PPAR之间的物理相互作用和p65 Rel同源域或JNK-responsive c-Jun[的一部分71年]。此外,配体PPARtransactivates的启动子DNA进行独立的方式,因此进一步衰减NF -B激活(72年]。另一个与PPAR转译后的修改的重要性在PPAR的活动吗。炎症刺激如LPS激活蛋白激酶C (PKC),后来磷酸化PPAR,使其失去活性。但是,他汀类药物抑制PKC激活,增加磷酸化的池transrepression-competent PPAR这是完全负责的他汀类药物的抗炎活动(73年]。特征明显的糖皮质激素的抗炎作用部分取决于PPAR对PKC,可能通过一个类似的影响(74年]。
体内的巨噬细胞PPAR的重要性缺少了增强动脉粥样硬化在低密度脂蛋白受体的老鼠们注入和PPAR移植吗骨髓,这是由于增加巨噬细胞的炎症反应75年]。同样,PPAR脾细胞产生炎性细胞因子的水平明显高于老年小鼠,在基底条件下或在有限合伙人(76年]。
2.3.3。PPAR/
相比之下,PPAR和- - - - - -,PPAR/也可以与M1(除了M2)和可能导致这些巨噬细胞的促炎的表型。事实上,PPAR在基底条件/巨噬细胞显示一些(MCP-1, il - 1的表达和MMP9),但并不是所有(TNF、IKK炎症介质。因此,inflammation-driven PPAR动脉粥样硬化病变的形成是显著降低/骨髓嵌合体。从力学上看,PPAR/形成一个复杂的转录阻遏Bcl-6,防止Bcl-6抑制炎症基因。然而,在合成配体(例如,GW501516) PPAR有约束力/释放Bcl-6和炎症抑制[77年]。最重要的是,PPAR/激活诱导介质的表达抑制炎性细胞因子/趋化因子的行动(该TIMP-3),完全解释PPAR的有利影响/受体激动剂在炎症性疾病,如动脉粥样硬化78年,79年]。
2.4。PPARs和M2激活的巨噬细胞
PPARs不仅对抗M1激活,但实际上支持M2激活。事实上,至少有一些报道抗炎作用的il - 4或IL-13通过增强PPAR介导活动(80年]。il - 4 / IL-13强烈增加不同的内生PPAR的生产配体(13-HODE 15-HETE, 15 d-pg)和PPAR辅活化因子(PGC-1),从而刺激了PPARtransactivating活动(37,42,43,81年]。事实上,一些标志的il - 4 / IL-13-inducible M2标记,如麻疹、精氨酸酶,CD36 dectin-1, PPAR依赖完全归纳法(42,43,82年- - - - - -84年]。按照这个逻辑,PPAR的政府配体可能是一种有价值的手段,诱导M2标记体内和改变巨噬细胞功能(85年]。这些发现的意义是最近成立于macrophage-specific PPAR老鼠(86年]。尽管LPS-induced释放il - 6在地下水面和PPAR之间没有明显不同巨噬细胞,只有PPAR缺乏细胞il - 4无法抑制il - 6,确凿的概念的一个子集IL-4-dependent抗炎反应被PPAR监管(86年]。这些老鼠有缺陷在体内代M2类似程度macrophage-specific IL-4R老鼠或STAT6零老鼠。因此,这些老鼠更耐Th2 / M2-driven病态,如皮肤利什曼病。
类似于PPAR,PPAR/消融了减少M2巨噬细胞表型,尤其是枯氏细胞和脂肪tissue-resident巨噬细胞,在体外和体内(PPAR/骨髓嵌合体或myeloid-specific PPAR/老鼠),增加炎症。这导致系统性胰岛素抵抗,增加脂肪细胞的脂解作用,和肝功能障碍(49,87年]。
总的来说,很明显从之前的段落的监管PPARs pro -或抗炎信号触发巨噬细胞极化的一个重要因素。然而重要的是要意识到PPARs巨噬细胞可以依赖的确切影响巨噬细胞的来源一直孤立(老鼠和人类,不同的组织,不同的致病条件,体外和体内研究,等等)和人口PPAR之前激活巨噬细胞的成熟阶段。
3所示。M1巨噬细胞在肿瘤的起始
流行病学研究之间的因果关系明确由微生物感染或自身免疫性慢性inflammation-triggered现在肿瘤发展(2- - - - - -5,88年]。因此,长期摄入非甾体类抗炎药已经证明降低癌症发病率(89年]。M1巨噬细胞炎症反应的中心协调器和至关重要的一些知名cancer-predisposing恶性肿瘤:幽门螺杆菌感染胃癌(90年为结肠癌癌),炎症性肠病(91年),和肝炎的肝细胞癌(92年]。因此,炎症巨噬细胞积极参与新创致癌作用和肿瘤发展的第一步1。
3.1。NF -肿瘤起源的作用B在巨噬细胞
NF -转录因子是主调节器的炎症和已被证明函数在炎症反应癌症(肿瘤促进剂50,93年]。NF -B可以在肿瘤细胞和免疫细胞激活,尤其是M1巨噬细胞。这种巨噬细胞的存在,轴承激活形式的NF -B和其他炎症如p38 MAPK信号分子,在癌变前的病变(如结肠息肉)[94年]。因此,它感兴趣的是洞察NF -的相对重要性B细胞上下文(癌症细胞和巨噬细胞)的致癌作用。许多开创性论文阐明这个问题在过去的几年中。colitis-associated结肠癌癌形成,一个典型的例子inflammation-driven致癌作用,肿瘤形成,减少小鼠在相同的程度上与一个enterocyte-specific或骨髓特异性IKK的缺陷端依赖NF -B通路。的骨髓细胞,NF -B-mediated致癌作用取决于炎症介质的产生,作为肿瘤促进旁分泌因子(95年]。同意这些发现,缺乏SIGIRR / TIR8负监管机构NF -B,加剧colitis-associated致癌作用。SIGIRR / TIR8函数作为一个肿瘤抑制在结肠上皮细胞和骨骨髓来源的细胞(96年]。令人惊讶的是,即使在模型检测不到发炎的迹象肿瘤形成(DEN-induced hepatocarcinogenesis), NF -B激活巨噬细胞(枯氏细胞)似乎刺激通过hepatomitogens如肿瘤坏死因子的分泌肿瘤发生和il - 6 (97年]。
除了病毒或细菌引起的癌症,于是如何NF -被激活的巨噬细胞在致癌?MyD88最新发现表明一个重要的角色,衔接分子TLR IL-1R信号,检测不到发炎,炎症反应或迹象致癌一样(98年- - - - - -One hundred.]。有趣的是,功能多态性在通常可以使某些类型的癌(101年]。通常可以成为激活内源性配体在癌症细胞坏死或细胞外基质降解,产生的转基因模型所示—胃carcinogenesis-by土著菌群(102年]。另一个有趣的途径提出了Coussens实验室,加州,美国。髓细胞可能成为激活免疫球蛋白,把B cell-myeloid细胞轴中心在炎症反应致癌作用[103年]。
3.2。NF -负责肿瘤起始B-Regulated巨噬细胞产品
大量的证据表明炎症细胞因子作为肿瘤刺激的罪魁祸首。模型的DEN-induced hepatocarcinogenesis, estrogen-regulated差异完全由男性和女性枯氏细胞il - 6生产占肿瘤发病率的性别差异(98年]。虽然il - 6是肝细胞有丝分裂原,TNF诱发肝细胞NF -B激活与肿瘤发生的强烈影响。检测不到发炎甚至在迹象条件,这种致癌肿瘤坏死因子是由内皮细胞和枯否细胞(104年]。此外,carcinogen-stimulated慢性肿瘤坏死因子肝脏炎症细胞中表达,大概枯氏细胞,通过TNF-R1 hyperactivates椭圆形细胞,导致肝脏肿瘤形成(105年]。可比colitis-associated结肠癌癌机制在起作用,macrophage-derived肿瘤坏死因子与TNF-R1以自分泌的方式,创建一个基本炎症循环致癌作用[106年]。目标基因的肿瘤坏死因子之一刺激NF -B在这个模型中cox - 2 (107年]。cox - 2,通过生产,强烈促进结肠致癌作用[108年]。重要的是,在小鼠和人类癌变前的病变,cox - 2在巨噬细胞中表达的是几乎完全108年,109年]。同样,NF -B目标基因MMP9皮肤致癌作用是很重要的,只由炎症细胞(110年]。最后,其他炎性巨噬细胞典型的产品,如一氧化氮和活性氧物种,都被证明有助于肿瘤形成(97年,111年,112年]。
3.3。的角色Macrophage-Specific PPARs肿瘤起始
考虑炎性巨噬细胞的重要性作为一个触发PPARs致癌作用和抗炎功能的巨噬细胞,似乎逻辑追求PPAR结扎作为一个策略来阻止肿瘤形成的初始步骤。事实上,一些最著名的肿瘤促进macrophages-TNF介质MMP9, iNOS-are已知被PPAR压抑结扎(53,113年,114年]。此外,PPAR配体,对肿瘤细胞株体外无显著影响,被证明对肿瘤起到有效的抑制作用相同的细胞体内,建议其他目标除了癌细胞tumor-environment [115年]。
按照这个原理,体内PPAR的政府,,/受体激动剂会降低肿瘤启动炎症反应的典型模型致癌,如colitis-driven结肠癌癌(116年- - - - - -118年]。的情况更加模糊引起的结肠癌基因手段(老鼠)而非炎性刺激,PPAR对比报告描述肿瘤刺激或压迫结扎(119年- - - - - -121年]。最近的一项研究采用遗传手段评估PPAR的角色在化学物质诱导(炎症)和genetically-induced检测不到发炎(迹象)结肠致癌作用。Haploinsufficiency PPAR的基因促进炎症致癌作用,但没有效果老鼠(122年]。同样反对数据存在于PPAR的角色/在肿瘤形成老鼠,甚至研究在一个PPAR/零背景(123年,124年]。
最近的研究在PPAR学习移植肿瘤的生长或PPAR/老鼠。在这两种情况下,肿瘤生长是强烈抑制不论PPAR癌症细胞的状态,表明宿主PPAR和PPAR/是重要的决定因素在肿瘤形成125年,126年]。PPAR的情况,缺乏受体导致明显的炎症和肿瘤neutrophil-mediated间隙(125年]。因此,PPAR的水平刺激可能指示反或protumor炎症细胞的活动:(i)缺乏PPAR导致炎性细胞介导肿瘤破坏,(ii) PPAR的生理水平刺激可以使低,protumoral水平的炎症,和(3)强烈的PPAR炎症刺激受体激动剂可以关闭完全禁止inflammation-driven致癌作用。按照这个逻辑,场景(i)和(3)减少肿瘤的生长,这确实证明实验(125年,127年]。
4所示。M1 / M2巨噬细胞在肿瘤进展
建立肿瘤通常是由白细胞严重渗透,其中肿瘤相关巨噬细胞(tam)可以是一个重要部分。TAM在肿瘤生物学的相关性的临床研究显示TAM丰富和不良预后之间的相关性,数据尤其强劲,这对乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和某些类型的肺癌(128年- - - - - -130年]。此外,macrophage-deficient老鼠显示肿瘤的进展更恶性表型(131年,132年]。tam通过几种机制能够促进肿瘤进展,包括(i)诱导血管生成(133年),(2)细胞外基质的重塑129年),(3)刺激癌症细胞增殖,迁移和入侵(134年),(iv)适应性免疫抑制(135年]。
当前知识不允许一个明确的TAM M1和M2作为典型的分类(28]。尽管tam通常被认为是抗炎平方米,以伊尔-/ IL -细胞因子和有缺陷的NF -B激活(27,136年,137年),这些细胞也被认为是促进血管生成和癌症细胞通过分泌的攻击性M1-associated和NF -B-regulated介质,如肿瘤坏死因子,il - 1,MMP-9 [138年- - - - - -140年]。M1和M2的相对丰度标记TAM可能与肿瘤进展的阶段(141年]。
在任何情况下,TAM的相对适应性和多样性使它难以预测的影响PPAR结扎对这些细胞和肿瘤的结果。在小鼠淋巴瘤模型中,我们描述了PPAR增加mRNA表达M2-oriented TAM和脾巨噬细胞分化的单核细胞的CD11Gr -前体(135年,142年]。值得注意的是,与PPAR TAM的刺激配体完全逆转TAM-mediated t细胞抑制,通过一个未知的机制。
5。结束语
近年来,它已成为明显,巨噬细胞和其他髓细胞,肥大细胞和中性粒细胞等中央协调器肿瘤起始和肿瘤进展。随着M1 / M2巨噬细胞激活的概念,它已成为明显,炎症明显M1参与致癌过程由强烈的炎症刺激,如病原体或某些化学物质。这一发现打开了机会之窗PPAR的使用,,/受体激动剂,其中一些已经在临床用于代谢紊乱、新创形成肿瘤的化学预防患者处于危险之中。然而,这些化合物作为抗癌药物的适用性是经常混淆困惑的发现在老鼠身上。在我们看来,混乱的结果是一个洞察不足炎症细胞参与下的模型研究,很难推断结果从一个模式到另一个。总的来说,我们觉得PPAR激动剂的有效性直接相关的炎症是致癌作用的驱动力。虽然这可能适用于肿瘤形成的初始步骤,建立了肿瘤的形势变得更加复杂。考虑到肿瘤相关巨噬细胞的可塑性和异质性的M1和M2标记和肿瘤类型(相当大的差异28),更难想象PPAR配体的广泛适用性TAM的调制。然而,治疗某些典型macrophage-driven恶性肿瘤,如乳腺癌、可能会受益于这些化合物。
确认
这工作是由一个“布鲁塞尔的前瞻性研究”和“左特根Kanker”博士后资助j . Van Ginderachter和格兰特博士科研基金的弗兰德斯(FWO-Vlaanderen) k .罪犯和j·范Bossche。