PPARs调解脂质信号在炎症和癌症

文摘

脂质介质可以通过激活核激素受体触发生理反应,如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)。PPARs反过来控制网络的表达的基因编码的蛋白质参与脂类代谢的各个方面。此外,PPARs肿瘤生长修饰符,通过癌细胞凋亡的规定,增殖,分化,并通过他们的行动对肿瘤细胞环境,即血管增生,炎症和免疫细胞功能。流行病学研究已经证实肿瘤恶化会由慢性炎症加重。在这里,我们描述的生产PPARs的脂质作为活化剂,我们回顾这些受体的角色在炎症和癌症。最后,我们考虑新兴治疗干预策略。

1。介绍

脂质信号已知引发系统性的生理反应,控制炎症反应,调节重要的细胞过程,如细胞能量代谢、细胞生存、增殖,迁移和分化1]。在这些脂质中,脂肪酸,不同脂肪酸衍生品,有些类花生酸,和甾醇衍生物调节器通过绑定和基因表达的激活核激素受体(NHRs)过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),肝X受体(LXRs), farnesoid X受体(FXR) [2]。这些转录因子控制基因调节脂质稳态(2),尤其是PPARs炎症反应(3]。干扰脂质信号和/或NHR途径促进一长串的发展失衡和疾病,如肥胖、2型糖尿病、慢性炎症、心血管疾病、癌症、高血压、退化性疾病,自身免疫性疾病,和其他几个人1,2]。重要cross-regulation之间存在脂质信号和NHR通路,而产生各种反应依赖于信号网络,经常组织(1]。

在本文中,我们提出了一个完整的视图激活PPARs的脂类的生产,这些受体的功能和炎症和癌症。我们的结论与评价治疗的机会。

三个PPAR同形像(PPARα或NR1C1 PPARβ/δ或NR1C2, PPARγ或NR1C3)共享一个高度的结构相似性与核激素受体超家族的所有成员(4- - - - - -6]。细胞和系统性作用归因于PPARs远远超出了控制啮齿动物的肝过氧物酶体增殖后他们最初命名(2,3,7]。与PPAR PPARs展览isotype-specific组织表达模式α在高水平表达与重要的脂肪酸分解代谢器官,PPARβ/δ在所有细胞类型分析到目前为止与水平取决于细胞增殖和分化的程度,和PPARγ发现高水平的脂肪组织和结肠的低水平,免疫细胞和其它组织(8]。转录调节通过PPARs需要heterodimerization类维生素a X受体(RXR),和与coregulator复合物相互作用[9- - - - - -11]。当配体激活,PPAR: RXR二聚体通过绑定到过氧物酶体扩散国控制转录响应元件(PPRE)监管目标基因的区域(9]。PPARs在不同组织的选择性作用相结合的结果,在给定的时间点,表达水平之间的三种PPAR RXR同形像,亲和力特定监管PPRE lipid-modifying酶配体生产,代数余子式可用性(12]。

2。内源性PPAR配体的生产

今天流行的观点是,这三个PPAR同形像函数,广义上说,作为脂质传感器,将脂质信号来自不同源转化为反应的目的是维持体内平衡能量,以应对不同的生理挑战的身体接触。然而,脂质代谢途径和PPAR响应之间的联系只是最近公布了。的生产和大自然的内源性配体或介质PPAR激活没有特点尽管众所周知,许多lipid-modifying酶是参与。从脂肪酸生成这些脂质信号的途径,也作为PPAR配体,是在图完成1。

ω3和ω6多不饱和脂肪酸都存储在膜磷脂,脂质尸体,并释放的胞质磷脂酶A2 (cPLA2) [13]。ω6脂肪酸,主要是花生四烯酸,西方饮食丰富,他们通常转换为白细胞三烯,前列腺素,和其它环氧酶和脂氧合酶产品13]。调节细胞功能和炎症、动脉和凝血效果(13]。的ω3脂肪酸,如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸,也对环氧酶和脂氧合酶底物。有趣的是,ω3脂肪酸acid-derived类花生酸对抗的促炎效应ω6脂肪酸通过下调炎症和脂质合成基因,并通过刺激脂肪酸降解[13]。许多类花生酸结合PPARs和控制组织内稳态和炎症(3,14]。

epoxygenases一群微粒体的细胞色素p450 (CYP)酶将花生四烯酸转化为epoxyeicosatrienoic酸(缺钱),而函数主要是自分泌和旁分泌调节心血管和肾脏系统(15]。这些介质不稳定,正在迅速代谢在大多数组织中,细胞迁移和增殖有重要的作用,在炎症。尽管他们的作用机制并不完全理解,epoxygenase通路PPARs能产生有效的配体,参与antiatherogenic、抗血栓形成的,和心血管过程可能会被新的治疗目标血管和炎症性疾病的发展16]。

各种脂酶有独特的表达模式,不同的生物行为,更喜欢从他们释放基质不同产品(17]。他们优先水解甘油三脂和磷脂,并使用脂蛋白,如极低密度脂蛋白(vldl)、低密度脂蛋白(检测)、高密度脂蛋白(hdl)基板(17]。水解triglyceride-rich内甘油三酯脂蛋白的脂蛋白脂肪酶(LPL)导致血脂和载脂蛋白hdl的转移。反过来,肝脂酶(HL)水解HDL甘油三酯、磷脂生成小lipid-depleted高密度脂蛋白粒子。最后,内皮脂肪酶(EL)可能水解高密度脂蛋白磷脂,促进高密度脂蛋白分解代谢(17]。脂酶生成各种分解脂肪的产品,如脂肪酸具有不同链长度和程度的饱和,monoacylglycerol等以及其他分子。虽然可以将脂肪酸氧化为了获得能量,或者储存在脂肪,他们也可以直接转录反应。PPAR激活,由于脂解作用,凸显了一个关键的角色功能脂酶之间的相互作用和脂蛋白。据报道,LPL作用于循环生成PPAR脂蛋白α配体,从而诱导内皮血管细胞粘附分子1 (VCAM1) [18]。LPL可以释放赫德,这被称为PPARα从电负性的低密度脂蛋白受体激动剂,从而扭转这种脂蛋白的促炎反应。同样,高密度脂蛋白水解,水解程度较轻的低密度脂蛋白VLDL、EL也可以激活PPARα(19,20.]。在巨噬细胞,通过激活PPAR VLDL调节基因表达β/δ一个激活,取决于释放LPL (VLDL甘油三酯的21]。额外的脂肪酶,命名为脂肪甘油三酯脂肪酶,desnutrin iPLA2ζ,或运输分泌蛋白2,最近被发现。它增加了可用性VLDL的脂肪酸,导致PPAR增加β/δ活动(22- - - - - -24]。显然,各种脂酶和脂蛋白的结合和由此产生的分布在脂肪酸的生物,他们经常短暂的衍生品并没有使它们对PPAR的影响函数的精确描述。此外,激活PPARs的配体不同的脂质信号产生的酶会导致反馈刺激或抑制这些酶的表达(见部分3)。

3所示。指导配体PPARs: FABPs的角色

这两种脂肪酸结合蛋白(FABPs)和视黄酸结合蛋白(CRABPs)属于胞内蛋白的进化保守的家庭(25]。各种功能已被归因于这些蛋白质,包括细胞吸收和运输的脂肪酸,脂肪酸的针对特定代谢途径和调控基因表达和细胞生长26]。有趣的是,FABPs PPARs被认为提供配体。例如,特定的交互与脂肪acid-loaded脂肪细胞FABP (FABP4)和角化细胞FABP (FABP5)有选择地增强PPAR的活动γ和PPARβ/δ分别为(27]。在这个函数中,FABPs搬到原子核时一定会选择性的配体的PPAR同形像他们激活,因此FABPs调解自己的配体的转录活动。视黄酸受体(rar)属于同一类2型受体为PPARs在核受体超家族12]。脂肪酸和retinoid-binding蛋白质之间的共同进化家庭RAR和PPAR家庭可以假定,一直致力于推动机制的出现引导适当的受体的配体。相关联的两个系统,FABPs-PPARs CRABPs-RAR,显示一些滥交的特异性,但赞成增加多样性转录反应。根据FABP5 CRABP-II比,RA激活RAR或PPARβ/δ。令人惊讶的是,当FABP5-to-CRABP-II比率高,RA作为生理PPAR的配体β/δ的频谱,从而拓宽生理调节由于这种受体的活动以一种意想不到的方式(28,29日]。这些研究问题提出的关键问题的重要性的作用直接配位体运输核受体激活,和ligand-dependent相声不同受体类型(29日]。否决配位选择性受体类别之间通过这种机制可能会促进滥交,可能造成显著的多效性的影响关键的核受体超家族成员28,29日]。

类似的基因编码lipid-signaling酶的表达在特定情况下FABPs由PPARs控制。L-FABP肝脏和小肠中高度表达,它在控制细胞脂肪酸变化中扮演着重要的角色。其表达增加了fibrate降血脂药物和LCFAs。不同的PPAR同形像(α,β/δ,γ)促进upregulation FAs L-FABP体外的基因编码,而PPARα肝脏中是一个重要的监管机构的L-FABP,但不是在小肠30.,31日]。相比之下,只有PPARβ/δ能够移植基因编码L-FABP PPAR的肠吗α零老鼠。因此,PPARβ/δ有助于小肠代谢适应的脂质含量的变化的饮食30.,31日]。总之,FABPs PPAR结合配体在细胞质内,通道这货物各自的核受体,和这样做影响他们的激活,这有时会调节自己的表达式(32]。

4所示。PPARs在炎症和癌症

尽管急性炎症是一个必要的过程,旨在保护生物受伤或感染后,未解决的慢性炎症可能促进癌症的形成通过为肿瘤的生长提供一个适当的环境(33,34]。机制,联系最近才研究炎症和癌症,但流行病学研究显示一个令人信服的联系(见[33- - - - - -36)和引用)。例如,肝炎通常是紧随其后的是肝癌的发展,溃疡性结肠炎是结肠癌的危险因素,由于感染和炎症幽门螺杆菌之前的大多数胃肿瘤(34]。在肺部,患肺癌的风险更高的患有哮喘或慢性支气管炎(37,38]。

免疫细胞在肿瘤发展中的作用尚未完全了解。尽管炎症介质可能促进癌症的发展,免疫细胞也分泌细胞因子,可以限制肿瘤恶化(33- - - - - -35]。小鼠模型收集的数据表明,免疫系统在癌症的作用可能依赖于免疫细胞分泌的细胞因子的形象。修改这个配置文件可能导致新的治疗方法的发展(33]。基于当前的知识,NF -κB和COX2途径已成为重要的炎症和癌症之间的联系(综述(36,39- - - - - -42])。符合炎症和COX2有利于肿瘤的发展,长期使用非甾体抗炎药,尽管相对高剂量,防止结直肠肿瘤发展(43]。

PPARs在肿瘤发展的角色还不清楚,他们的职业——或抗癌的效果保持开放讨论(了7,44])。PPAR活动与许多癌症相关的器官如肝脏、结肠、皮肤、前列腺癌、乳腺癌、和肺(了7,45])。迄今报告的机制表明PPARs的抗癌的活动将直接影响肿瘤细胞本身,如抑制细胞周期、激活细胞分化,细胞死亡(了7,45])。但是除了这些函数,我们可以推测,PPARs可能non-cell自治通过作用于肿瘤环境影响。事实上,PPARs调节炎症过程(3,46,47),他们完成重要的监管职能细胞肿瘤基质的重要组成部分,如免疫或内皮细胞(35,48- - - - - -51]。本着促进炎症和癌症之间的联系,我们提供以下概述PPARs的参与器官炎症和癌症发展已经连接,即皮肤和消化道。

4.1。皮肤、炎症和癌症

分析各种模型的PPAR激活或失效显示PPARs不是绝对不可或缺的正常表皮成熟和更新,但他们加速老鼠和人类角化细胞分化,以及小鼠表皮屏障破坏后恢复(了52,53])。此外,PPARα和PPARβ/δ激活调节人体毛囊存活率和鼠标毛囊生长,分别,而角色的PPARs皮脂腺尚不清楚(了52])。

在受伤后,皮肤修复包括招聘炎症细胞,角质细胞的迁移和增殖,激活皮肤成纤维细胞,血管生成(54]。虽然察觉interfollicular表皮的啮齿动物的皮肤健康,PPAR的表达α和PPARβ/δ是重新激活表皮皮肤伤口的边缘(55]。PPAR的表达α调节后的早期损伤,但所涉及的信号是未知的。转基因小鼠的研究表明,没有或低,PPARα活动导致受损的炎症反应,导致一个短暂的延迟愈合55,56]。的upregulation PPARβ/δ表达式,以及一个未知的内生受体激动剂的生产,是由促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(57),而TGFβ1信号负责镇压inflammatory-induced PPARβ/δ最后表达的愈合过程58]。完成PPAR皮肤愈合β/δ动物零延迟,主要是因为受损上皮形成由于细胞凋亡和缺陷在角化细胞粘附和迁移55,59,60]。符合减少治疗缺乏效率,延长PPAR的表情β/δ加速伤口关闭(61年,62年PPAR的差别),而过早的对这些β/δ表达暂时延迟伤口关闭(62年]。总之,PPARα和PPARβ/δ促进皮肤伤口的愈合。PPARα防止恶化早期炎症,而PPARβ/δ的表达和活动增加了炎性细胞因子,增强角化细胞生存和迁移。

炎症性皮肤疾病通常表现为角化细胞增生和分化异常,观察到在银屑病(63年,64年]。此外,大量的脂质分子,PPARs强有力的催化剂,在银屑病病变产生积累(65年]。符合刺激皮肤损伤后炎性细胞因子表达的鼠标(57),PPARβ/δ水平特别高的hyperproliferative lesional银屑病患者的皮肤(66年),而PPARα和PPARγ保持不变甚至降低(65年,66年]。总的来说,PPAR激活减少炎症皮肤病(53]。能够很好的证明,PPARα激活是有益的小鼠模型hyperproliferative表皮(67年),模型的刺激性和过敏性皮炎68年),在特应性皮炎的模型(69年]。有趣的是,PPARα可能的抗过敏药和抗炎作用的分子目标palmitoylethanolamide,天然脂肪酸衍生物出现在小鼠皮肤(70年]。PPARγ激活也有有益的后果在银屑病皮肤各种模型,如在机关文化,在人类银屑病皮肤移植的模型,在小鼠模型的角化细胞增生(71年,72年]。尽管有这些承诺研究银屑病皮肤模型,PPARα,PPARβ/δ或PPARγ激活并没有改善肌肤内稳态时局部应用于银屑病斑块(73年,74年]。然而,PPARγ受体激动剂thiazolidinediones高效规范化皮肤内稳态时口头管理病人患有牛皮癣(了75年,76年]),这表明他们的有利影响是最有可能由于系统性抗炎PPAR的函数γ。

皮肤经常暴露在许多类型的侵略,包括致癌物质如外源性物质或紫外线。多关于皮肤癌PPAR功能还有待探索,基底细胞癌或鳞状(角化细胞来源的肿瘤)或黑色素瘤(黑素细胞来源的肿瘤)(了52])。激活PPARα和PPARγ降低扩散和刺激培养的黑色素细胞的分化77年,78年]。几个PPARγ受体激动剂抑制人类恶性黑素瘤的增殖(79年),和PPARα受体激动剂非诺贝特对黑色素瘤肿瘤有antimetastatic影响体内仓鼠模型(80年]。有趣的是,与PPAR联合治疗γ受体激动剂吡格列酮,COX2万络的抑制剂,angiostatic化疗稳定甚至逆转chemorefractory黑色素瘤进展,尽管只有11%的病人治疗(81年]。在寻找遗传因素可能会增加黑色素瘤风险,PPAR之间的相关性γ变异和黑色素瘤的发展在高加索人群表明PPARγ多态性是一种黑色素瘤的可能危险因素发展在这个人口(82年]。角化细胞肿瘤的起源、增加PPAR的表达式β/δ据报道在头颈部鳞状细胞癌(83年]。在一个小鼠模型DMBA / TPA-induced皮肤肿瘤,PPARβ/δ零动物显示增强的肿瘤形成,这表明PPARβ/δ变弱的肿瘤发展。这种效应的可能机制是通过激活泛素C的表达,PPARβ/δ激活泛素降解途径,是至关重要的许多蛋白质参与细胞周期进展(84年]。另一个提议PPAR的差别是对这些机制β/δ蛋白激酶Cα(PKCα)活动,从而也抑制角化细胞增殖(85年]。然而,PPAR的选择性消融β/δ在角化细胞没有任何发病率DMBA / TPA-induced皮肤肿瘤的发展,这表明PPARβ/δ可能发挥其肿瘤修饰符活动作用于肿瘤环境(49,86年]。值得注意的是,PPARα活化剂阻止DMBA / TPA-induced当本地应用小鼠皮肤(皮肤肿瘤87年),并降低UV-induced人类皮肤的炎症,这是进一步发展UV-induced皮肤癌的一个危险因素(88年]。相反,PPAR的激活γ并没有阻止紫外线的发展——或者DMBA / TPA-induced皮肤肿瘤(89年),尽管PPAR的易感性增加γ+ /和keratinocyte-selective PPARγ零老鼠DMBA-mediated致癌作用[86年,90年]。最后,紫外线处理人的角化细胞细胞系诱导一个未知的PPAR的生产γ激活(91年),但这个观察的相关性尚不清楚。

综上所述,这些许多观察强调的意义PPARs炎症性皮肤疾病,UV-induced炎症和肿瘤的发展。到目前为止,PPARγ已经证明有效的治疗牛皮癣的患者中激活,但其他治疗的应用仍有待探讨和定义,特别是在致癌作用的领域。

4.2。消化道炎症

炎症性肠病(ibd)是影响小或大肠炎性疾病(92年]。克罗恩病和溃疡性结肠炎是最好的形式的ibd虽然原因尚不清楚。在急性期,炎症性肠病的特点是急性炎症、免疫细胞的招募和高细胞因子的生产。在慢性疾病,肠道上皮细胞形态异常和瘢痕形成。在各种IBD动物模型,PPAR的激活α或PPARγ在肠道抗炎作用,导致产量降低炎症标记物和结肠炎的进展较慢,93年- - - - - -96年]。在这些模型中,PPARγ是最好的学习同形像。除了一个矛盾的研究表明,长期与PPAR预处理γ受体激动剂严重结肠炎(97年),PPAR的预防活动γ是有效的,而配体的功效管理疾病的发病后依赖PPAR的水平吗γ(95年,98年- - - - - -One hundred.]。PPARγ激活也阻止结肠immobilization-induced压力造成的损害101年]。相反,增强敏感性和减少PPAR结肠炎小鼠观察γ水平或活动(95年,102年- - - - - -105年]。PPAR的保护行动的基地γ在结肠炎减少促炎细胞因子生产、减毒的ICAM-1和cox - 2的表达,抑制NF -κB和物/ p38 MAPK和免疫细胞活动的修改(44,95年,98年,99年,102年,105年- - - - - -107年]。在溃疡性结肠炎患者,PPAR twelve-week治疗γ受体激动剂罗格列酮有效治愈的15例(108年]。此外PPARγ被认为是一个有益的抗炎效应背后的分子靶点的5-aminosalicylic酸,一种药物被广泛用于治疗炎症性肠病(ibd) [109年]。在一起,这些治疗证实PPARγ作为一个潜在的目标在炎症性肠病。PPAR的有益作用γ激活炎性疾病的消化道可能不是局限于肠道,但似乎延伸到胃炎和胰腺炎,分别为胃粘膜的炎症和胰腺。在几个模型胃炎或胃溃疡,PPAR的激活γ变弱粘膜损伤和加速愈合,通过减少炎症、细胞凋亡和脂质过氧化作用[110年- - - - - -115年]。在胃里,PPARγ活动是有益的在各种动物模型的胰腺炎,减少炎症,恢复外分泌胰腺功能,并限制慢性胰腺炎的发展(116年- - - - - -121年]。

除了已经提到的抗炎作用,PPARα保护肠道从colitis-induced渗透率122年]。到目前为止,PPAR的好处β/δ激活结肠炎的糟糕记录(44]。一份报告建议PPARβ/δ空的老鼠表现出更严重的伤害DSS-induced结肠炎模型,而PPARβ/δ兴奋剂管理PPAR时没有保护或有害的影响β/δwt或null动物(123年]。这不仅观察表明,PPARβ/δ保护对DSS-colitis wt动物,而且这种保护作用可能ligand-independent或引发的到目前为止nonidentified配体。

肝脏是一个额外的PPARs靶器官炎症的控制。长期肝脏炎症,这是有害的,通常激活肝星状细胞(hsc),也称为Ito细胞或脂肪细胞,增殖,transdifferentiate myofibroblasts,并产生多余的细胞外基质,最后导致严重的肝纤维化和肝硬化终末期(124年]。动物模型表明,限制,甚至逆转纤维化可能通过减少炎症,促进HSC凋亡,阻塞HSC分化转移,或刺激ECM降解124年]。尽管PPARβ/δ通过活化HSC的活化似乎增强纤维化125年),增加PPARα或PPARγ活动似乎antifibrotic效果。PPARα减少炎症和氧化应激(126年,127年],PPARγ减少HSC增殖、逆转profibrotic活动和抵消TGFβ1-induced生产胶原蛋白(128年- - - - - -136年]。最近,PPARγ活动在人类肝星状细胞已被证明是抑制乙醛、乙醇氧化的主要产品和酒精诱发肝纤维化的主要介质之一(137年]。

总之,操纵的平衡PPAR同形像的活动是一个有趣的治疗概念时用来控制消化道和相关腺体的炎症。

4.3。消化道和癌症

最近的文献包括广泛评论PPARs之间的交互和Wnt / Apc,已知在大肠癌进展中发挥重要作用[7,138年),这一段将专注于数据处理慢性炎症为结肠致癌的一个危险因素。炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎,增加结直肠癌患者的风险(139年]。正如上面所讨论的,PPARγ激活在溃疡性结肠炎动物模型(保护作用了(140年])。此外,PPAR的激活α和PPARγ在啮齿动物异常的地穴疫源地的形成,减少结肠癌的危险因素(94年]。然而,PPARγ受体激动剂罗格列酮和吡格列酮对肿瘤的发展没有影响小鼠模型azoxymethane /葡聚糖钠sulfate-induced结肠癌,而在同一研究抗炎5-ASA减少和肿瘤的大小141年),表明PPARγ当然不是唯一5-ASA的目标。然而,在不同的研究中,PPAR COX2抑制剂γ受体激动剂troglitazone, PPAR在较小程度上α受体激动剂苯扎贝特,减少腺癌的小鼠模型的发展azoxymethane /葡聚糖钠sulfate-induced结肠癌(142年,143年]。

慢性炎症最终导致癌症也可能源于感染,如胃感染的地方幽门螺杆菌胃癌是一种常见的风险因素(144年]。PPARγ表情是在胃上皮细胞感染增加了幽门螺杆菌。调节PPAR的后果γ表达式是未知的,但它可能有助于减少炎症(145年]。胃癌患者的治疗COX2万络的抑制剂与增加PPAR的水平γ在肿瘤(146年]。流行病学研究日本在一个受限制的地区建议执行Pro12Ala PPAR的变体γ不如wt蛋白活性,可能与胃癌的风险增加相关147年]。

胰腺癌仍是致命的在大多数情况下,由于缺乏早期的标记和特定的症状,因为积极的肿瘤的生长和抗治疗(148年]。虽然PPARγ激活胰腺显示有益的抗炎作用,这种激活胰腺癌患者的后果是未知的。体外数据显示,PPARγ抑制胰腺癌细胞增殖,这将是有益的,但也表明,PPARγ可以通过诱导激活血管生成VEGF表达,这将是有害的(了148年])。然而,在一个体内研究PPARγ受体激动剂吡格列酮预防癌症在仓鼠模型(149年]。在人类患者,PPAR的高水平γ表达与高档胰脏癌(150年]。这种效应的物理机制仍然未知。

4.4。与年龄相关的疾病

氧化应激和炎症增加随着年龄的增长,进一步增强环境因素被认为支持与年龄相关的疾病和癌症的发展。虽然这在人类尚不完全清楚,轻微的热量限制饮食可能妨碍这些过程。PPARs的角色与年龄相关的炎症和相关疾病了最近在151年- - - - - -153年]。简而言之,PPARs被认为是参与与年龄相关的炎症,热量限制生理学和长寿。增加炎症水平在衰老相关减少PPAR活动。相反,PPAR的政府α活化剂Wy14,643改善了氧化还原平衡,减少炎症在老年小鼠154年,155年]。类似的抑制与年龄相关的炎症后观察大鼠肾脏PPAR喂养γ受体激动剂(156年]。类黄酮在水果和蔬菜中,有趣的是,已被inflammation-mediated疾病风险的降低有关,有些是PPARγ受体激动剂已知减少促炎介质生产。例如,姜黄素、姜黄天然化合物,已经使用在印度几个世纪以来作为抗炎剂。它被认为是一个PPARγ活化剂,并建议有益影响结直肠癌每天服用(152年,157年]。

5。PPARs之间的串扰和途径与癌症和炎症有关

很明显从上面PPARs与众多通路参与癌症发展综述(7,45,158年])。例如,PPARα调节microrna的表达let-7C在肝细胞,肿瘤抑制基因调节肿瘤细胞增殖。PPARβ/δ两个通路的下游目标经常参与结肠癌的发展,也就是说,Ras和APC -β连环蛋白通路。PPARβ/δ还控制着PTEN / Pi3K / Akt通路,其演员通常与癌症有关,通过激活和促进细胞迁移的Rho-GTPases [60]。最后,PPARγ激活能诱导增长逮捕、分化或凋亡在许多肿瘤细胞(7]。

在下一节中,我们总结的交互PPARs与主通路参与炎症反应和癌症发展的控制(3,46]。

5.1。COX2脂质介质的一个链接

环氧合酶(COX)是酶催化第一步生产花生四烯酸的前列腺素。由表示观察COX1对碘氧基苯甲醚在大多数组织中,而COX2的表达诱导炎症组织和肿瘤。遗传流行病学,药理学证据支持的假设高架COX2活动参与肿瘤恶化(了159年- - - - - -161年])。实验室实验和临床研究表明,COX2抑制剂承诺antitumoral化合物结合与其他抗癌治疗。然而,有一个需要开发新的化合物与降低心血管副作用的风险(了40,159年,161年,162年])。Antitumoral COX2活性抑制剂最有可能的结果的组合对血管生成的影响,细胞凋亡,肿瘤细胞侵袭性和炎症。有趣的是,PPARα和γ激活可能有助于抑制COX2的活动通过减少其表达式。PPARα受体激动剂预防PMA-induced COX2和VEGF的表达(163年),和PPARγ兴奋剂ciglitazone COX2的表达和cJun减少结直肠癌细胞系(164年]。COX2还可以修改PPAR活动以来的一些COX-2-produced脂肪酸衍生品PPAR活化剂。COX2提出了修改PPAR的活动β/δ在结肠直肠癌等生产活化剂PGI2 [165年- - - - - -167年]或PGE2,间接增加PPARβ/δ活动(168年]。在人类的胆管细胞型肝癌细胞株,PPAR的激活β/δ了增加细胞增殖增加COX2的表达从而PGE2的生产(169年]。在这个模型中,PGE2是为了随后激活PPARβ/δ间接地通过cPLA2α,从而引发积极的反馈回路控制胆管细胞型肝癌细胞增殖。抑制COX2可能会导致降低PPAR活动。这实际上是表明在小鼠皮肤毛囊生长,在此期间抑制COX2复制PPAR的表型β/δ零动物(170年]。然而,增加PPARγ活动COX2抑制剂也报道,尽管机制仍然未知(了148年])。COX2和PPAR通路当然是相互联系的,但PPAR活动在多大程度上导致了COX2癌症促进功能尚不清楚。然而,drug-combined修改PPAR活动炎症和癌症是一个有趣的治疗前景。

5.2。NF -κB炎症与癌症的联系

NF -κB通路是一种重要的炎症和癌症之间的联系(见[41];综述了在36,42])。三个PPARs能够对抗这个途径,通过transactivation或transrepression活动,从而导致多个基因参与炎症的镇压3,44,47]。在结肠癌细胞系,PPARγ受体激动剂15 d-pg减毒il - 1的生产β全身的引发和MCP-1抑制NF -κB活动(96年),并通过NF -诱导细胞凋亡κB和bcl - 2 (171年]。在肝脏,NF -的中断κB信号导致PPAR的抑制α增加表达在高脂肪饮食,而同时,PPAR的增加γ表达式被观察到。在这些老鼠,肝脏脂肪变性(FA减少氧化的结果和相关基因的表达增加脂肪生成),炎症,肝癌的发展加剧了(172年]。动物和临床前研究表明,一个ω3脂肪酸补充饮食对癌症治疗应该提供一个有用的补充,减缓各种肿瘤的进展和改善病人的生活质量173年]。为这些有利影响机制中提出,ω3脂肪酸抑制NF -κB功能和bcl - 2表达,进而导致COX2的表达下降和恢复功能细胞凋亡(173年]。除了PPARs调节NF -的活性κB,后者的p65亚基是抑制PPAR的转录活动γ在脂肪细胞基因表达174年)和三个PPARs转染角化细胞(65年),这表明两者之间的相互调节通路的存在。

5.3。MAPK通路作为一个主要玩家在致癌作用

MAPK通路被激活的细胞因子,其overactivation发现在绝大多数肿瘤细胞和肿瘤(了175年])。PPAR的磷酸化α和PPARγ通过这个途径增加或减少他们的转录活动,分别(了9,176年])。PPAR活动的生理调节的影响通过磷酸化大多是PPAR解决α和γ关于胰岛素信号和脂肪酸代谢,但这一修改对炎症或癌症的影响目前没有记录9,176年]。然而,PPAR和MAPK相声被描述在免疫或癌细胞。PPAR unliganded形式α抑制p38 MAPK在CD4 (+) T细胞磷酸化。配体激活逆转这种抑制,导致T细胞的转录因子的表达(T-bet), Th1炎症反应的一个标志177年]。的PPARγ通过抑制受体激动剂罗格列酮减毒TNBS-induced结肠炎的活动MAPKs p38和c-Jun n端激酶(物),和NF -κB,从而限制炎性基因的表达(95年]。在人类结肠癌细胞系,PPARγ激活报道增加caveolin1的表达,一种蛋白质,这种蛋白质与癌症发展(178年]。这似乎感应的结果从一个被PPAR MAPK通路的激活γ。在另一项研究中,PPAR的激活γ反过来激活Rho-GTPase / MEK1 / ERK1/2级联,导致形态变化和能动性增加大鼠肠道上皮细胞(179年]。在肺癌细胞系,PPARγ受体激动剂troglitazone诱导细胞分化,可能通过激活Erk1/2 [180年,181年]。此外,PPAR的Erk5-dependent激活γ似乎是负责Wnt信号通路的抗癌效果(182年]。PPARβ/δ也与MAPK通路。当激活肿瘤坏死因子α,MAPK通路诱导PPAR的表达β/δ基因在角化细胞发炎57]。一旦激活一个配体中产生平行,PPARβ/δ促进角化细胞存活和迁移。有趣的是,两个PPAR的表达β/δ和MAPK通路的活性升高在许多肿瘤(7,175年]。是否PPAR的表达β/δ这个途径刺激的癌症还有待调查。最后,抗炎作用MEK5 / Erk5通路在肌肉细胞是由于抑制NF -κB和被认为涉及PPARβ/δ激活(183年]。

相声PPARs和mek之间,上游MAPK的监管机构,也被描述(184年]。有人建议,MEK1与PPAR交互γ,造成PPARγ从细胞核移位到细胞质(185年]。有趣的是,PPARγ被形容为主要细胞质在人类活检唾管癌和乳腺癌186年,187年]。虽然这穿梭的意义尚不清楚,应该减少PPARγtransactivation功能。

5.4。mTOR PTEN / Pi3K通路及其目标

磷酸酶和tensin同系物删除从10号染色体(PTEN)是一种肿瘤抑制的活动是迷失在许多人类癌症。PTEN是一种脂质和蛋白磷酸酶的主要底物产生的PIP3 Pi3K。通过其磷酸酶活动,PTEN对抗PiK3活动和抑制Pi3K / Akt途径参与细胞凋亡的调控,细胞增殖和生长和代谢188年,189年]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR), PTEN / Pi3K通路的目标之一,是一种守恒的激酶调节中央的细胞功能,以应对环境信号,如转录和翻译,信使rna和蛋白质周转或自噬(综述(190年,191年])。mTOR通路受损通常与肿瘤发生有关(1]。PPARβ/δ被证明间接抑制角质细胞中PTEN的表达,从而激活Pi3K / Akt通路,使角化细胞生存(59]。在肺癌细胞中,PPAR的激活β/δ刺激细胞增殖,通过减少PTEN的表达和激活的NF -κB和Pi3K / Akt (192年,193年]。虽然PPARβ/δ减少PTEN表达,PPARγ激活了相反的效果。在老鼠肺部过敏炎症模型,PPARγ受体激动剂减少炎症,最有可能通过PTEN的表达增加,并降低PiP3 Akt和NF水平κB活动(194年]。与罗格列酮治疗肺癌细胞系通过PPAR减少扩散γ端依赖upregulation PTEN和Akt活动的抑制,并通过PPAR也γ独立抑制mTOR通路(195年,196年]。PPARγ独立抑制mTOR的TZD也在角化细胞(197年]。在这个模型中,TZD抑制IGF通过间接抑制mTOR的促有丝分裂的影响,这一机制可能参与TZD-mediated抑制皮肤肿瘤发展的转基因老鼠overexpressing IGF。

在肝癌细胞株,PPARγ激活的罗格列酮抑制细胞迁移通过增加PTEN的表达(198年]。罗格列酮也有重要的抗癌的效果在一些高度侵略性的未分化甲状腺癌细胞系。在这些细胞中,罗格列酮诱导细胞凋亡、细胞周期抑制、分化、和减少anchorage-independent生长和迁移。这至少部分是因为upregulation PTEN和Akt活动的抑制,这引起了igf - 1的效果所必需的甲状腺癌的进展(199年]。

总之,PPARβ/δ和γPTEN的表达都是监管机构,与mTOR交互途径。PPARβ/δPTEN的表达减少,而PPARγ激活这个肿瘤抑制基因。

6。结论

在许多癌症类型,PPARs调节肿瘤细胞自治过程,如细胞凋亡、增殖,并分化,通过互动的主要途径参与致癌作用。他们也作用于肿瘤细胞环境,修改血管增生,炎症和免疫细胞功能(了3,7,45,48- - - - - -51])。毫不奇怪,他们的激活复杂后果,肿瘤细胞自动与时滞的贡献机制还有待评估。PPARs是否赞成或抗癌的演员仍开放讨论,并可能不仅取决于肿瘤细胞的起源和遗传,而且在宿主组织的性质和炎症的水平。尽管PPAR激活的可能的致癌或毒性作用仍然是一个悬而未决的问题,不过PPARs构成有价值的治疗靶点(了7,200年])。PPAR的使用α和PPARγ受体激动剂增加治疗数量不断扩大的代谢综合征相关疾病。在这种背景下,尽管他们可能致癌或毒性作用必须仔细监控,PPARs是重要的治疗目标。许多有价值的方法现在在调查中为了更好地理解不利影响的机制,并开发更好的化合物。体内模型,如组织或程控选择性PPAR淘汰赛老鼠,以及人性化的动物携带人类PPAR基因,肯定会帮助解决的各种行动PPARs在炎症和癌症。此外,选择性PPAR调节器(SPPARMs)的发展,而不是PPAR受体激动剂,它将保留大部分的好处,同时减少PPAR激活的副作用,是一种很有前途的方法。所有这些原因,PPARs肯定是有用的药品的目标是进一步探索的背景下,炎症和/或癌症治疗。

确认

作者承认瑞士国家科学基金会的拨款支持状况德沃州。他们也感谢娜塔莉江诗丹顿在手稿准备良好的帮助。

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