伊诺抑制减少肺力学改变和重塑颗粒物引起的小鼠

文摘

背景。流行病学协会之间的肺动脉暴露于环境颗粒物(PM)和急性肺损伤是众所周知的。然而,参与机制的影响在肺损伤反复接触点是糟糕的记录。本研究测试假设慢性鼻滴剂残余油的粉煤灰(ROFA)诱导不仅远端肺和呼吸道炎症,而且重构。此外,我们评估的影响诱导一氧化氮抑制这些反应。为此,气道和肺实质进行评估的定量分析胶原蛋白和弹性纤维,对巨噬细胞免疫组织化学,中性粒细胞,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),神经元一氧化氮合酶(nNOS)和肺泡隔8-iso前列腺素F2α(8-iso-PGF-2α)检测。麻醉我n体内(气道阻力,倒电容,H, G,和生)呼吸力学进行了分析。C57BL6小鼠每天收到60 ul ROFA(鼻内)5 (ROFA-5d)或15天(ROFA-15d)。控制收到了盐水(SAL)。动物已经收到了1400 w的一部分(SAL + 1400 w和ROFA-15d + 1400 w),一个伊诺抑制剂,四天结束之前的协议。明显嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润,增加进气阀打开,nNOS, 8-iso-PGF2α表达在peribronchiolar和肺泡壁在ROFA-5d和ROFA-15d组。有一个递增的胶原蛋白和弹性纤维在肺泡和气道壁ROFA-15d组。伊诺抑制减少所有ROFA引起的改变,除了8-iso-PGF2α表达式。总之,反复颗粒物暴露诱导细胞外基质重塑气道和肺泡壁,这可能导致肺机械观察变化。至少涉及的机制,依赖于诱导一氧化氮激活。

1。背景

在过去的几年里,特别注意一直致力于环境颗粒物(PM)水平之间的联系和健康的影响1]。众所周知,人生活在高污染的地方可能会加重呼吸系统疾病(2]。然而,慢性的病理生理学的影响所知甚少点曝光高,尽管这样的曝光也与呼吸相关住院,包括增加心肺死亡率和在肺癌和呼吸道急性加重(3,4]。

重大风险发展的慢性支气管炎、阻塞性气道疾病与暴露于环境增加有关点< 10点< 2.5μ米直径(分别PM10和PM2.5) [5]。此外,刘等人。6]表明,PM2.5暴露小气道功能降低哮喘儿童和吸入激素恢复此响应改善肺功能。

因此,不少动物模型,模拟受人口目前被用来阐明生理机制(7]。实验研究表明点暴露在肺功能的影响(8,9];然而,他们中的大多数集中在急性肺点的影响。此外,缺乏研究评估空气污染对肺的影响改造(10,11]。尽管大量研究已经评估空气污染对健康的影响,引起肺损伤的机制颗粒物研究很差。

大多数空气污染的影响,包括颗粒物暴露,有关氧化应激激活(12,13]。也知道很多炎症级联和调节器释放炎症过程中负责结缔组织和肺功能改变观察的实验模型慢性肺部炎症和哮喘患者(14- - - - - -17]。此外,需要注意的是,目前的药物治疗的效果,包括吸入糖皮质激素和半胱氨酰白三烯1型受体拮抗剂,是部分有效的哮喘患者18]。

一氧化氮(NO)与许多生理效应的调制。不可以从神经元一氧化氮合酶(nNOS)和内皮一氧化氮合酶(以挪士),或从其他NO-adduct分子)(还有亚硝基硫醇分解得到它与气管和血管张力控制。另一方面,没有来自诱导一氧化氮合酶(间接宾语)似乎主要参与免疫系统的调制(19]。

在炎症,伊诺表达式被描述在几种类型的细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、以及在气道上皮细胞20.,21]。没有来自伊诺导致气道和远端肺实质响应,炎症过程和细胞外基质重塑(22,23]。一些证据表明一氧化氮可以控制气道重塑与一些蛋白酶和antiproteases互动,如MMP(金属蛋白酶)-12年,MMP-9或生长因子如TGF(转化生长因子)β(24,25),介质强烈参与肺重构。

我们的假设是重复点可能诱发肺结构变化与炎症反应有关,细胞外基质重塑,氧化应激激活。此外,我们认为,这些改变是通过控制调节进气阀打开激活。还在考虑上面的空气污染对健康的影响,本研究的临床意义与一氧化氮的可能性来自伊诺是涉及肺损伤与慢性颗粒物暴露有关,因为它可能代表一个重要的机制。

因此,我们研究的目的是评估的影响反复鼻灌注物低剂量的残油粉煤灰(ROFA),一个集中石油的燃烧,造成的空气污染对肺力学和肺部炎症和重塑。为了调查伊诺活化的影响,我们评估治疗的效果与高度的选择性抑制剂伊诺活动,1400 w,肺改变引起重复ROFA灌注物。

2。方法

所有小鼠获得人道关怀按照“实验动物保健和使用指南”(1985年NIH出版85 - 23日修订)。动物被安置(12 h光/暗周期)塑料笼子和收到食物和水随意)。所有协议在本研究机构审查委员会批准的圣保罗大学(巴西圣保罗)。

2.1。颗粒物质(PM)

残油粉煤灰(ROFA)收集从固体废物焚化炉,这是由易燃的石油,从大学医院从圣保罗大学的医学院。ROFA粒子的表征本调查中使用以前执行(10,26)由中子活化来确定元素成分,以及对有机物气相色谱和高效液相色谱法。之前确定的和详细的描述在先前的研究10,26]。存在的有毒元素,例如,有限公司,和锌,和几种多环芳烃(多环芳烃)如萘、苊烯、芴、苊、蒽、荧蒽、芘、B(一)蒽,B [k]荧蒽、芘及B DB(啊)蒽,B (ghi)二萘嵌苯,和印第安纳州发现和以前详细10,26]。使用的ROFA是同质的粒子直径,因为超过80%的材料颗粒小于2.5μ米直径的26]。

2.2。ROFA滴注法

所有的动物都有收到10 ul ROFA解决方案(6毫克/毫升)的浓度每日白天1鼻内灌注物(最后一次剂量的60 ug /动物/每天)(10]。这种剂量模仿老鼠暴露在24 h在高污染的一天一个城市的圣保罗,巴西。控制动物收到同样体积的生理盐水滴鼻。我们只有15天的盐水对照组因为我们有未发表的数据显示,五到十五滴剂的盐水并不影响肺部炎症。

2.3。1400 w治疗

调查的影响伊诺ROFA灌注物引起的肺部炎症,抑制动物治疗与1400 w i.p四天。,在2毫克/公斤/每日的剂量,如前所述[25]。这种方法是建立在之前的研究已经表明,这个剂量是有效和选择性伊诺和没有造成毒性作用[25,27]。控制动物生理盐水处理。

2.4。实验设计

调查的时间影响肺部的空气污染,老鼠收到

(一)鼻内ROFA每日5天(ROFA-5,n= 8);

(b)鼻内ROFA每日15天(ROFA-15,n= 8);

十五天(c)鼻内盐水(SAL,n= 8);

(d)鼻内ROFA日常治疗15天,1400 w (ROFA-15 + 1400 w,n= 8);或

(e)盐水滴鼻治疗15天,1400 w (SAL + 1400 w,n= 8)。

2.5。肺力学评价

24小时持续滴注法后,动物与硫喷妥钠(80 mg.kg麻醉⁻¹,i.p), tracheostomized,连接到一个通风小动物(FlexiVent SCIREQ,加拿大蒙特利尔)。动物是通风在100次/分钟20 mL.kg潮汐卷⁻¹。这种高价值的潮汐卷是避免低效的通风由于解剖死亡空间的增加引发的吸入器连接到呼吸机。剂量反应曲线进行使用6.125;12.5;25;和50毫克/毫升的吸入乙酰甲胆碱。醋甲胆碱是吸入1分钟和数据收集的30秒结束后吸入。有一个政府之间的间隔3分钟每一剂量。呼吸系统的阻抗(zr)计算每个动物和使用16秒的扰动量。每次吸入后使用相同的扰动量。 Mechanical ventilation was stopped only to the perturbation application. The cylinder position (Vcyl) and the internal pressure of the cylinder (P cyl) were registered during the 16 sec of perturbation. We used a perturbation of 16 sec, composed by assertions of solenoids with frequencies between 0.25 and 19.625 Hz, avoiding the harmonic distortion [23]。为了避免丢失相关气体,一些进行了修正。Vcyl是正确的获取一个卷,真正到达动物(V)和P共青团Pao的值是正确的,开放气道压力。推导的V时,我们得到了流(V”)。分析阻抗,我们使用的模型常数阶段:原始的气道阻力,Iaw是惯性,肺组织G损耗的能量特征,H肺组织的能量积累,和f是频率。结果表示为乙酰甲胆碱的挑战后的最大比例增加(%)(23]。

2.6。肺组织学

肺力学,年底前胸壁是打开的,动物是通过腹主动脉和肺被抽血全体。肺在10%甲醛固定24小时20 cmH2O恒压。肺被削减的部分代表周边区域和加工石蜡包埋。5微米的部分被沾染了天狼星红胶原蛋白和弹性纤维量化的Weigert的技术。分析胶原蛋白和弹性纤维气管和肺实质内容,我们测量了总面积气道壁或肺实质组织,和胶原蛋白和弹性纤维(μ米²)区域在九百一十年的航空公司或肺实质领域,在放大的x10航空和x40肺实质,在一个图像分析系统(图片ProPlus 4.6 v)。胶原蛋白和弹性内容(%)peribronchiolar和肺泡壁表示为一个胶原蛋白和弹性纤维的面积之间的关系在一个特定的框架和框架的总面积(17]。

与下面的抗体进行免疫组织化学:Anti-Macrophage-2(克隆M3 / M38, Cedarlane实验室,伯灵顿,加拿大),anti-Neutrophils (Abd Serotec MCA771G,牛津大学,英国),anti-nNOS (nNOS / NOS I-N31020型;BD转导实验室、圣地亚哥、CA), anti-iNOS (IgG2a-iNOS / NOS 2-N32020型;BD转导实验室、圣地亚哥、CA) anti-actin (nNOS / NOS I-N31020型;BD转导实验室、圣地亚哥、anti-8-iso-PGF2 CA)α(英国牛津大学生物医学研究,牛津),山羊多克隆anti-mouse MMP12(1∶圣克鲁斯生物技术、美国),和兔多克隆anti-transforming生长因子-β1 (TGF -β1)免疫球蛋白(美国1:1200,圣克鲁斯生物技术)。二次抗体抗体、老鼠或兔子抗体(Vectastain Abc工具包,向量实验室、美国)使用按照制造商的指示。部分与苏木精复染色。

50-line和100点网格连接到显微镜的目镜,peribronchiolar和肺泡壁巨噬细胞密度,中性粒细胞,进气阀打开,和nNOS TGF -β和MMP-12阳性细胞评估使用一个点计算技术(28]。计数进行5航空(peribronchiolar区)和实质的10个领域里的(肺泡隔区)在每只动物x1,000放大蒙蔽调查员。结果表示为cell / 10⁴嗯²。的8-iso-PGF2α地区被图像分析评估如上所述的胶原蛋白和弹性纤维。的8-iso-PGF2α阳性区域表示为一个百分比的总面积peribronchiolar和肺泡壁(28]。

2.7。统计分析

执行统计分析使用SigmaStat软件(SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)。数据分析与单向方差分析(方差分析)紧随其后Holm-Sidak提出了多重比较方法和数据均值±SE。评估在ROFA-induced伊诺抑制肺改变的影响,我们使用双向方差分析,考虑一个因素ROFA和其他1400 w的治疗。P < 0.05的值被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。ROFA增加肺力学改变

我们提到的增加Rrs的最大比例的增加和人以及gti和Htis ROFA-5和ROFA-15盐水相比(P < 0.05),如表所示1。没有明显差异ROFA-5和ROFA-15之间所有的力学参数。

3.2。ROFA增加肺部炎症

ROFA灌注物(ROFA-5和ROFA-15)诱导的中性粒细胞数量增加peribronchiolar和肺泡壁盐水相比(表(P < 0.05)2)。巨噬细胞的数量增加只有在ROFA-15细支气管和肺泡壁而盐水(P < 0.05)。

3.3。ROFA增加氧化应激

ROFA灌注物(ROFA-5和ROFA-15)伊诺和nNOS-positive细胞数量的增加和部分面积8-iso-PGF2的表达αperibronchiolar和肺泡壁而盐水(P < 0.05)。8-iso-PGF2的表达α增加ROFA-15组只在气道级别(表吗3)。虽然伊诺和nNOS-positive细胞在航空公司增加ROFA-15与生理盐水组相比,这些值都低于获得ROFA-5组(P < 0.05)。没有nNOS差异,iNOS-positive细胞和8-iso-PGF2α在肺泡壁ROFA 5和ROFA-15组。

3.4。ROFA增加细胞外基质重塑

胶原蛋白和弹性纤维增加只有在ROFA-15盐水相比peribronchiolar和肺泡壁隔间(P < 0.001)。我们还分析了一些金属蛋白酶12 (MMP-12)和TGFβ阳性细胞的肺。TGF增加β阳性细胞peribronchiolar和肺泡壁ROFA-5组和ROFA-15组与生理盐水组(P < 0.001)。有一个减少的表达TGF -β在peribronchiolar墙ROFA-15d组相比ROFA-5d组。考虑MMP-12-positive细胞,MMP-12较高的表达在AW只有ROFA-15和DLP ROFA-5组和ROFA-15组与生理盐水(P < 0.001)(表4)。

3.5。影响肺力学的1400 w ROFA十五灌注物引起的改变

收到的1400 w治疗动物ROFA灌注物15天减少Rrs的最大比例的增加和人相比获得了车辆(ROFA-15-W ROFA-15d相比,P < 0.05),如图1。没有显著的影响1400 w治疗ROFA-induced gti的增加(ROFA-W: 115.77±32.22)和Htis (ROFA-W: 77.43±20.88)值相比动物收到ROFA和车辆(ROFA-15, ROFA-15值表所示1)。

3.6。1400 w的影响引起的肺部炎症15 ROFA灌注物

伊诺抑制ROFA-instilled动物(ROFA-15-W)减少中性粒细胞和巨噬细胞的数量在peribronchiolar和肺泡壁与动物收到车辆(P < 0.05)(图2)。

3.7。影响的1400 w ROFA十五灌注物引起的氧化应激

我们观察到,在ROFA-15-W peribronchiolar iNOS-positive细胞数量的减少和肺泡壁ROFA-15相比(P < 0.05)。正如所料,伊诺抑制并不影响nNOS-positive细胞在动物接受rofa - 1400 w相比,那些获得车辆(数字2(一个)和2 (b))。8-iso-PGF2伊诺抑制减少α内容在ROFA-15动物只有在航空公司(P < 0.05)(图3)。

3.8。影响细胞外基质重塑的1400 w ROFA十五灌注物

考虑肺动脉重构(图4),伊诺抑制减少胶原蛋白和弹性内容在航空公司和远端肺实质比较这些动物收到车辆(P < 0.05)。伊诺抑制减少了TGF -β(图5)和MMP-12(图6)阳性细胞仅在peribronchiolar区域,不影响肺泡壁阳性细胞(P < 0.05)。

3.9。定性分析

图7显微照片显示代表气道与免疫组织化学染色检测中性粒细胞,进气阀打开,isoprostane,胶原纤维实验小组。Peribronchiolar ROFA-15动物提出了一个著名的嗜中性粒细胞浸润和部分包括iNOS-positive细胞8-iso-PGF2的区域α和胶原蛋白纤维。Peribronchiolar部分从动物灌输ROFA-15和1400 w衰减在治疗嗜中性粒细胞浸润和部分包括iNOS-positive细胞8-iso-PGF2的区域α和胶原纤维(比例尺= 30μ米)。

4所示。讨论

在这项研究中我们发现重复暴露水平的点诱导肺力学的重大变化,肺部炎症和细胞外基质重塑发生远端气道和肺实质。炎症反应的特点是由巨噬细胞和中性粒细胞,可以观察到早期五灌注物之后,而细胞外基质重塑与MMP-12和TGF -增加有关β表达发生后十五灌注物。我们还表明,重复灌注物ROFA诱导一个增量的数量nNOS 8-iso-PGF2 iNOS-positive炎症细胞以及α表达peribronchiolar和肺泡壁。这是一个可行的和可再生的实验模型,研究肺损伤的病理生理机制引起的空气污染。吸入毒物和过敏原的影响对气道炎症和氧化应激也一直在完善的体外实验动物模型研究[29日,30.]。

几种病理生理机制可能参与肺损伤引起的空气污染(31日,32]。为了研究假设没有参与颗粒物引起的肺部炎症的病理生理学,我们评估特定伊诺抑制剂的影响在这个实验模型。我们使用1400 w,高度选择性和特定伊诺抑制剂,正如前面所示的其他实验研究25,27,33]。这种治疗的有效性评估免疫组织化学检测nNOS和进气阀打开。我们只观察到1400 w治疗iNOS-positive细胞的数量减少,不影响nNOS表达式。最重要的发现是没有相关的事实,主要源于伊诺激活,参与了炎症和细胞外基质重建,作为促炎的调制器,自1400 w,治疗高特定抑制剂,减少了大部分的功能在这个模型。几乎没有研究评价实验模型炎症反复接触引起的空气污染,绘制了变化引起的慢性接触的颗粒物不仅在肺实质,但也在航空公司(34]。他们中的大多数有结合空气污染接触过敏炎症或烟草暴露。

它也知道重复接触刺激物如颗粒物,柴油,吸烟导致支气管上皮损伤,粘液分泌过多,纤维化和航空公司的缩小,销毁薄壁组织和血管的变化(35]。ROFA(残油粉煤灰)是一种富含金属颗粒材料,很少有机成分来自燃烧过程在高温下(36]。由于其高毒性,它被用作替代实验环境研究评估颗粒物的生物效应(37- - - - - -39]。本研究中使用的元素组成ROFA以前特征(26]。

反复鼻内滴注法诱发小鼠ROFA阻力和倒电容增加呼吸系统以及肺组织的力量和弹性。其他作者已经证明ROFA曝光支气管反应性的影响。从这个意义上讲,Gavett et al。40]表明,单一的气管内的滴剂的ROFA Balb / C改变呼吸系统的总阻力低剂量的醋甲胆碱,并诱导中性粒细胞的积累在航空公司和肺泡壁。Arantes-Costa et al。10]表明,致敏动物恶化粘液生产后,收到ROFA敏感时期。

肺功能的改变中观察到的动物收到ROFA可能继发肺形态学改变。众所周知,气道细胞外基质重塑看到多年来可能与肺功能的不可逆性,至少在哮喘病人(41]。因此,炎症和细胞外基质重塑ROFA-instilled组中观察到,本身导致肺力学响应。炎症细胞招聘与释放一些介质/调节器,其中一氧化氮,参与气道平滑肌收缩性的控制和肺实质的机械反应(16,25,42]。

此外,增加8-iso-PGF-2αperibronchiolar和肺泡壁可能与观察到的响应能力。8-iso-PGF2α浓度测量在呼出的气息凝结(EBC) (Montuschi et al ., 2010),非侵入性技术,抽样气道分泌物,它已经发现高架在COPD患者与健康的人43]。尽管先前的研究已经评估PGE2的影响,这是比PGF2更强有力的部分α,后者isoprostane期间被认为是主要的形式生成的自由基攻击细胞膜的44]。约旦et al。45)表明,大大抑制8-iso-PGF2 L-NAME治疗α而且肺动脉平滑肌可以释放这个isoprostane。这类物质引起的气管和血管平滑肌的收缩操作ρ酪氨酸酶和Rho-kinase,导致活动增加磷酸化肌凝蛋白(16,22,46]。Shiraki et al。47]显示研究8-isoPGF2气管平滑肌收缩α增加了等距紧张,他们认为8-isoPGF2α引起气道平滑肌收缩。然而,很少有研究评估8-isoPGF2的具体影响α在平滑肌收缩。我们组也证明8-isoPGF2的抑制α由不同的代理减少(气道高反应48- - - - - -50]。

此外,胶原蛋白和弹性纤维重建在航空公司和远端肺实质发生只在ROFA-15天集团。改变弹性纤维含量已知发生在肺部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学,弹性纤维的主要不足之后,失去弹性和弹性反冲发生在第二阶段这些纤维的再生,使它们更厚。可以预见,中性粒细胞增加招聘可能会减少弹性纤维含量。然而,确凿的结果,其他作者发现增加弹性纤维(42,49),可能是因为周转过程的弹性纤维,包括平滑肌的功能促进elastolytic弹性蛋白形成和炎症的影响,特别是与中性粒细胞,突出peribronchiolar和肺泡壁在目前的研究。

为了理解这些反应的一些机制,我们评估8-iso-PGF-2α表达的肺癌、氧化应激通路激活的标志。过氧硝酸盐的形成导致脂质过氧化和代isoprostanes 8-iso-PGF2等α生成的主要形式,这是一个在自由基的攻击细胞膜(50]。5和15天后ROFA曝光有增加氧化应激通路激活在肺癌和增加的数量nNOS peribronchiolar iNOS-positive炎性细胞和肺泡壁。因为没有半衰期较短,活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)可以作为载体,最终氧化应激激活。

此外,众所周知,没有调节支气管平滑肌收缩性以及肺实质。在这方面,1400 w对待动物也显著减少的阻力和倒电容呼吸系统与车辆治疗组相比,表明这种抑制剂的作用衰减引起的肺力学响应ROFA在近端和远端航空公司。然而,没有Htis和gti的差异,反映了更多的远端肺实质响应。

捐赠者的一氧化氮(nitrovasodilator)放松平滑肌,包括气管平滑肌(51,52]。作为支气管扩张剂的影响没有得到充分认识,然而各种研究强调的影响没有bronchodilation取决于生产的酶类型。当没有在大量由进气阀打开,它可以引起支气管收缩(24]。除了没有直接影响的平滑肌的控制需要注意的是,治疗炎症和重塑的伊诺抑制也能导致肺功能的改善。

我们发现伊诺抑制中性粒细胞和巨噬细胞的浸润,减少沉积胶原蛋白和弹性纤维。这种效应在气管和肺实质相似。一些机制可能解释一氧化氮作用于炎症细胞。高水平的不作为效应器分子免疫系统,可以抑制DNA合成核醣核酸还原酶的失活和DNA直接脱氨基作用[24]。一氧化氮能诱导细胞凋亡的激活,因为它可以影响DNA碎片和延长细胞存活53]。然而,钟等。54)表明,任何可能影响,凋亡及凋亡,这些反应取决于细胞一氧化氮水平和生产。

确凿的目前的结果,我们最近表明,伊诺抑制剂变弱在哮喘模型肺血管重建24]。一些证据试图解释如何不影响胶原沉积。Horstman et al。55]表明一氧化氮可能减弱血管重建二次在大鼠缺氧。亚里士多德的et al。25]研究了慢性炎症和过敏的模型表明一氧化氮抑制来源于诱导同种型调节细胞外基质重塑。

其他可能的解释中一氧化氮的作用调制的金属蛋白酶合成和激活以及抑制剂(56]。金属蛋白酶是参与家庭的酶降解胶原等细胞外基质蛋白(16]。

我们评估了MMP-12因为这金属蛋白酶能够降解细胞外基质成分,参与肺组织重构在炎症性肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病(COPD)。我们发现MMP-12-positive细胞的数量增加peribronchiolar和肺泡壁后十五ROFA灌注物。确凿的一氧化氮的影响金属蛋白酶的想法,我们观察到1400 w治疗减少MMP-12阳性细胞的数量只有peribronchiolar区域,表明伊诺参与MMP-12 upregulation颗粒物引起的,也可能是肺伊诺行为的机制之一重构。这些结果符合先前的研究[17,27,57]。

另一个重要的机制参与肺重塑profibrotic细胞因子TGF -β。它是由许多细胞,包括巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和参与大部分的气道重塑的细胞生物学过程58]。在目前的研究中,我们观察到5和15灌注物ROFA诱导增加peribronchiolar和肺泡壁TGF -β。积极的细胞。伊诺抑制减少这种反应只在peribronchiolar细胞,不会影响肺泡壁。

1400 w治疗降低了8-iso-PGF-2α只有航空公司,这表明氧化应激是一个重要的机制参与空气污染导致的肺部改变,作为文献[广泛讨论59- - - - - -61年]。我们集团的其他研究显示,这种效应的伊诺抑制氧化应激通过一个慢性过敏性肺部炎症动物模型(62年,63年]。

本研究的主要局限是ROFA相关事实是一种工具来研究肺癌和颗粒物的影响可能并不代表的颗粒物在空气污染。然而,它的确切成分是已知的,使实验重现性好,对阐明机制很重要。相关的临床意义是两个重要的观点:首先,我们开发了一个实验模型来研究空气污染与重复灌注物,可以用来调查physiopathological机制。第二,我们清楚地表明,伊诺颗粒物引起的肺部炎症。进一步的研究涉及氧化应激的作用,等其他力学IL-17和胆碱能抗炎系统。最近的研究表明(64年]。

集体,ROFA滴剂诱导肺力学、炎症、细胞外基质重塑改变在C57BL小鼠肺内。这些变化中增加氧化应激通路,金属蛋白酶,TGF -β激活。不,主要是从伊诺,参与促炎和profibrotic颗粒物引起的改变。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP)必须占州政府,慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico和学府(CNPq)和HC-FMUSP,巴西。

引用

1. k·亚当斯,d . s . Greenbaum r·谢赫a . m . van Erp和a·g·罗素“颗粒物成分、来源和健康:系统性的方法来测试效果,”空气与废物管理协会杂志》上,卷65,不。5,544 - 558年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m·李普曼k .伊藤,没有什么结果,和r·t·伯内特”协会的颗粒物组件与日常城市人口的死亡率和发病率,”研究报告的健康影响卷,95 5 - 72年,2000页。视图:谷歌学术搜索
3. a . Valavanidis k Fiotakis, t . Vlachogianni”空气颗粒物和人类健康:毒理学评估和粒子的大小和构成对氧化损伤的重要性和致癌机制,“环境科学和健康杂志,C部分:环境致癌作用和生态毒理学评论,26卷,不。4、339 - 362年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. a . Gawda g . Majka b·诺瓦克和j . Marcinkiewicz“空气污染、氧化应激和自身免疫性疾病的恶化,“中欧免疫学杂志》上,42卷,不。3、305 - 312年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s和s . f . van Eeden”颗粒物空气污染暴露:在慢性阻塞性肺疾病的发展和恶化,”慢性阻塞性肺疾病的国际期刊4卷,第243 - 233页,2009年。视图:谷歌学术搜索
6. l . r . l . Liu Poon Chen等人“急性空气污染对肺功能的影响,气道炎症和氧化应激在哮喘的孩子,”环境健康展望,卷117,不。4、668 - 674年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. x, h .傅f·汉et al .,“Lipoxin A4调节PM2.5-induced严重的过敏哮喘小鼠通过Th1 / Th2平衡组2先天淋巴细胞,”胸疾病杂志,10卷,不。3、1449 - 1459年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. x张w·钟问:孟et al .,“环境暴露PM2.5加剧了先前致敏小鼠过敏性哮喘的严重程度,”杂志的哮喘,52卷,不。8,785 - 794年,2015页。视图:谷歌学术搜索
9. x h . Liu粉丝,n . Wang y,和j . Yu”加剧的影响在OVA-sensitized PM2.5,挑战老鼠和TRPA1和TRPV1的表达蛋白在肺,“哮喘和过敏教育者杂志》上,54卷,不。8,807 - 817年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. f . m . Arantes-Costa f·d·t·s·洛佩斯,a·c·托莱多et al .,“残油的影响粉煤灰(ROFA)在小鼠慢性肺部炎症,过敏”毒物学的病理,36卷,不。5,680 - 686年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . x, h . Wang刘et al .,“TP53-dependent自噬链接ATR-CHEK1轴激活促炎VEGFA生产在人类支气管上皮细胞暴露于细颗粒物(PM2.5)”自噬,12卷,不。10日,1832 - 1848年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p . Montuschi j . a .夜莺s . a . Kharitonov和p . j .巴恩斯“臭氧感生呼出8-isoprostane增加健康受试者对吸入布地奈德,”自由基生物学和医学,33卷,不。10日,1403 - 1408年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. g·d·瑟斯顿h . Kipen i Annesi-Maesano et al .,”一个人/ ATS联合政策声明:什么是空气污染的不良健康效应?一个分析框架”,欧洲呼吸杂志卷,49号1,文章ID 1600419, 2017。视图:谷歌学术搜索
14. p . Montuschi“白细胞三烯,antileukotrienes和哮喘。”本文着重在药物化学,8卷,不。7,647 - 656年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . l .试训,j·b·特鲁多大肠诉Scheller et al .,“炎症和肺功能之间的复杂关系严重的哮喘,”粘膜免疫,7卷,不。5,1186 - 1198年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r·f·Righetti p·a·达席尔瓦Pigati和s . s . Possa”Rho-kinase抑制效应与慢性炎症,肺组织”呼吸生理学和神经生物学卷,192年,第146 - 134页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. l . Camargo r·f·Righetti l . r .亚里斯多德et al .,“anti-IL-17对炎症的影响,重塑和氧化应激哮喘加剧了有限合伙人的实验模型,”免疫学前沿第1835条,卷。8日,2018年。视图:谷歌学术搜索
18. p . Montuschi和p . j .巴恩斯”新观点在轻度持续性哮喘的药物治疗,”药物发现治疗,16卷,不。23 - 24日,第1091 - 1084页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Forstermann和w . c . Sessa“一氧化氮合成酶:监管和功能”,欧洲心脏杂志》上,33卷,不。7,829 - 837年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s . s . Possa e·a·Leick c·m·普拉多·m·a·马丁斯和i f·l·c·卡”在过敏性哮喘的嗜酸性粒细胞的炎症反应,在药理学领域第四十六条,卷。4日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. g·g·王,a . James l .哈克尼斯和p·a·b·华克”严重哮喘的病理生理学:我们才刚刚开始,”Respirology,23卷,不。3、262 - 271年,2018页。视图:谷歌学术搜索
22. p . a . Pigati r·f·Righetti s s Possa et al .,“y - 27632与corticosteroid-potentiated控制肺动脉重构和炎症在几内亚猪慢性过敏性炎症,”BMC肺药第85条,卷。15日,2015年。视图:谷歌学术搜索
23. o . A . Theodoro-Junior r·弗拉格Righetti r . Almeida-Reis et al .,“植物蛋白酶抑制剂从enterolobium contortisiliquum减弱肺力学、炎症和重塑弹性蛋白酶诱导的小鼠,”国际分子科学杂志》上,18卷,不。2、第403条,2017年。视图:谷歌学术搜索
24. m·a·c·m·普拉多马丁斯,i f·卡,“一氧化氮在哮喘生理病理学,”ISRN过敏文章ID 832560卷,2011年,2011年。视图:谷歌学术搜索
25. 无论是亚里士多德、r·l·r·f . Righetti ibsen Pinheiro n . m . et al .,“调制振荡肺组织力学和精氨酸酶抑制引起的氧化应激反应在慢性过敏性炎症模型中,“BMC肺药,13卷,不。1,第五十二条,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r . Carvalho-Oliveira m . saki, r . c . Pires-Neto g . Lorenzi-Filho m . MacChione和p h . n . Saldiva”抗氧化剂降低残余油的急性副作用粉煤灰在青蛙口感黏膜纤毛的上皮细胞,”环境研究,卷98,不。3、349 - 354年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c·m·普拉多·e·a·Leick-Maldonado l .矢野et al .,“一氧化氮合成酶的影响在慢性过敏性气道炎症和重塑,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,35卷,不。4、457 - 465年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. Bittencourt-Mernak, n . m . ibsen Pinheiro f·p·r·桑塔纳et al .,“预防性和治疗性治疗与二氢黄酮受到改善LPS-induced急性肺损伤,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷312,不。2,L217-L230, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . Ciabattoni p . Montuschi d . Curro p·普雷齐奥西,“肺毒性的体外测试”,毒理学体外,7卷,不。5,581 - 585年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g . Ciabattoni p . Montuschi d . Curro g . Togna p·普雷齐奥西,”——血管活性肠多肽对antigen-induced豚鼠肺支气管狭窄和血栓素释放,”英国药理学杂志》上的报告,卷109,不。1,第250 - 243页,1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p . Montuschi p . Del Cecato这样评说,g . Ciabattoni“肺毒性的体外测试:一种方法区分免疫non-immune-mediated对外源性物质的反应,”环境毒理学和药理学,卷2,不。2 - 3、201 - 205年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 埃斯波西托,r . Tenconi m . Lelii et al .,“可能的分子机制将空气污染与儿童哮喘,”BMC肺药,14卷,不。1,第三十一条,2014。视图:谷歌学术搜索
33. M.-Y。李,K.-H。太阳,C.-P。蒋介石et al .,“一氧化氮抑制LPS-induced炎症小鼠哮喘模型中的一半寿命衰减IKK和之间的相互作用,”实验生物学和医学,卷240,不。4、498 - 507年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m . s . Happo r . o . Salonen ai Hlinen et al .,”老鼠肺部炎症和组织损伤的单一和重复剂量的城市空气粗和细粒子从六个欧洲城市,收集”吸入毒物学,22卷,不。5,402 - 416年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 徐,m·罗l . et al。”Necroptosis有助于城市颗粒物matter-induced气道上皮损伤,”细胞生理学和生物化学,46卷,不。2、699 - 712年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. a . j . Ghio h . b . Suliman j·d·卡特,a . m . Abushamaa和r·j·福尔茨“超表达的细胞外超氧化物歧化酶减少肺损伤接触石油粉煤灰后,“美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷283,不。1,L211-L218, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. g·m·卡瓦略l . k . Nagato s d。Fagundes et al .,“时间的小鼠肺负担暴露在残余油粉煤灰、”前沿生理学5卷,第366条,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. f·高,a . Barchowsky a . a . Nemec j.p. Fabisiak,”微生物刺激由支原体fermentans协同放大由人类肺成纤维细胞il - 6发布针对残余油粉煤灰(ROFA)和镍,”毒物学的科学,卷81,不。2、467 - 479年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. t .出面协调,d .狼:a . Michel et al .,“急性暴露于空气污染颗粒物加剧实验性心肌梗死的老鼠更容易从肺巨噬细胞分泌细胞因子,”在心脏病学基础研究,卷111,不。2016年44岁。视图:谷歌学术搜索
40. s, s·h·Gavett l·麦迪逊·m·a·史蒂文斯和d·l·科斯塔“残油粉煤灰放大过敏细胞因子,气道反应,和炎症在老鼠身上,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷160,不。6,1897 - 1904年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. h·菲润巴赫、c·瓦格纳和m . Wegmann”在哮喘气道重塑:真正重要的,”细胞和组织的研究,卷367,不。3、551 - 569年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. c·p·p·Sakoda a·c·德·托莱多a Perini et al .,“受到逆转血管支气管旁和肺实质重建在慢性过敏性肺部炎症的小鼠模型,”Acta Histochemica,卷118,不。6,615 - 624年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g . Santini:习俗,r . Shohreh et al .,“呼出和non-exhaled非侵入性标记评估患者的呼吸道炎症的稳定的慢性阻塞性肺病和健康的吸烟者,”呼吸研究期刊》的研究,10卷,不。1,第017102条,2016。视图:谷歌学术搜索
44. p . Montuschi p•j•巴恩斯,g . Ciabattoni测量8-isoprostane呼出的气息冷凝,“分子生物学方法卷,594年,第84 - 73页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. k . b . Jourdan j·A·米切尔,t·w·埃文斯“释放isoprostanes由人类器官培养肺动脉:cyclo-oxygenase依赖一氧化氮通路,”生物化学和生物物理研究通信,卷233,不。3、668 - 672年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. s . s . Possa h·t·Charafeddine r . f . Righetti et al .,“Rho-kinase抑制变弱气道反应,炎症,矩阵重构,和慢性炎症引起的氧化应激激活”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷303,不。11日,L939-L952, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. a . Shiraki h . Kume t Oguma et al .,”角色的Ca2 +动员和Ca2 + 8-iso-PGF2敏感α全身的气管平滑肌收缩。”临床与实验过敏,39卷,不。2、236 - 245年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. t·m·多斯桑托斯r·f·Righetti l d。Camargo et al .,“独自Anti-IL17抗体治疗的效果,结合rho-kinase抑制剂在小鼠哮喘模型,”前沿生理学第1183条,卷。9日,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a·c·托莱多c·p·p·Sakoda a Perini et al .,“二氢黄酮治疗逆转气道炎症和重塑哮喘小鼠模型中,“英国药理学杂志》上的报告,卷168,不。7,1736 - 1749年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t·j·范·t Erve, f·b·Lih m . b . Kadiiska l . j . Deterding t.e.咨询、和r·p·梅森”方式呈现最好的氧化应激的生物标志:8-iso-PGF2α/ PGF2α比区别化学酶脂质过氧化作用,”自由基生物学和医学卷,83年,第251 - 245页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. j . f . Perez-Zoghbi y呗,m·j·桑德森“一氧化氮引起气道平滑肌细胞放松减少agonist-induced钙离子振荡的频率,“《普通生理学杂志》上,卷135,不。3、247 - 259年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. j·b·s .∙施泰因霍恩Loscalzo, t·米歇尔“硝化甘油和氮oxide-a隆多主题的心血管治疗,”《新英格兰医学杂志》上,卷373,不。3、277 - 280年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. f·l·m·Ricciardolo p . j .斯德克已b·加斯顿和g . Folkerts“一氧化氮在呼吸系统的健康和疾病,”生理上的评论,卷84,不。3、731 - 765年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h·t·钟h . o . Pae b . m . Choi t·r·Billiar和y . m . Kim“一氧化氮bioregulator凋亡,”生物化学和生物物理研究通信,卷282,不。5,2001。视图:谷歌学术搜索
55. d . j . Horstman l·g·费希尔·c·Kouretas r·l·汉纳和g . f .丰富,“肝素诱发一氧化氮在缺氧性肺血管重建的衰减,”应用生理学杂志,卷92,不。5,2012 - 2018年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. a t市川h . Sugiura Koarai et al .,“TLR3激活增强基质金属蛋白酶生产人类肺成纤维细胞,通过活性氮物种生成”《免疫学,卷192,不。11日,第4988 - 4977页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. b . t . Martins-Olivera r . Almeida-Reis o . a . Theodoro-Junior et al .,“植物的紫荆花bauhinioides激肽释放酶蛋白酶抑制剂(rBbKI)变弱elastase-induced肺气肿在老鼠身上,“炎症介质卷,2016篇文章ID 5346574, 12页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. r . Halwani s Al-Muhsen h . Al-Jahdali,哈米德,”角色的转化生长因子-β在哮喘气道重塑。”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,44卷,不。2、127 - 133年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. l . j .詹森“Isoprostanes:概述在肺部病理生理学和假定的角色,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷280,不。6,L1067-L1082, 2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. p . Montuschi d . Curro e . Ragazzoni p·普雷齐奥西,和g . Ciabattoni过敏反应增加8-iso-prostaglandin F2α体外释放豚鼠肺。”欧洲药理学杂志,卷365,不。1,59 - 64年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. p . j . c . Biselli f·d·t·s·洛佩斯,h·t·守屋et al .,”老鼠短期接触香烟烟雾和/或残油粉煤灰生产规模化、近端领空和气道上皮重建,”巴西医学和生物学研究杂志》上,44卷,不。5,460 - 468年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 安吉丽,p . c . m .普拉多,d . g . Xisto et al .,“影响慢性L-NAME治疗慢性肺部炎症引起的肺组织反应力学,嗜酸性细胞外基质,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷294,不。6,L1197-L1205, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. e·a·c·m·斯塔林c . m .普拉多Leick-Maldonado et al .,“诱导一氧化氮合酶抑制减弱肺组织反应和重构模型豚鼠的慢性肺部炎症,”呼吸生理学和神经生物学,卷165,不。2 - 3、185 - 194年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. f·p·桑塔纳:m . ibsen Pinheiro Bittencourt-Mernak et al .,“水泡乙酰胆碱运输缺乏强化一些炎症反应引起的柴油机排气微粒,”生态毒理学和环境安全,2019年。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2019年卡拉Maximo普拉多博物馆等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。