恶性肿瘤化疗后发生肺动脉高压的肺动脉小动脉原位血栓形成

摘要

一些报告提供了抗肿瘤化疗后发生肺动脉高压的组织病理学观察。一般来说，丛状源性肺动脉病变是在严重肺动脉高压患者中常见的发现。我们在此报告了一项新的病理发现，它可能是恶性肿瘤化疗后肺动脉高压患者发生的组织病理学改变的特征。对2006年至2013年期间或化疗后发生肺动脉高压的7例患者进行了肺活检或尸检，以检查肺血管变化或确定死亡原因。病理结果包括7例患者中有4例小肺动脉原位血栓形成。在4例患者中有2例通过抗凝药物和抗血栓药物控制肺动脉高压。1例有组织性血栓的患者通过氧疗获得自发性缓解。另一个病人在化疗期间死于突然的心肺骤停。尸检显示外周小肺动脉和静脉被血栓完全闭塞。这些结果表明，化疗后小肺动脉的原位血栓形成可引起肺动脉高压。

1.介绍

各种恶性肿瘤化疗后可发展为肺动脉高压，对免疫功能低下的患者是致命的。一些病例报告表明化疗和随后的肺动脉高压(PH)之间可能存在联系[1- - - - - -3.］.然而，很少有关于这种毁灭性后遗症的典型病理发现的报道[4］.

迄今为止，我们已经进行了大量的肺活组织检查，以诊断与先天性和获得性心脏病相关的严重PH [5］.我们报道了一些相对罕见的与PH相关的疾病，如慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)、特发性肺动脉高压(IPAH)和门静脉分流(PSVS)，即使是在这些疾病中，也会出现明显的肺血管改变[6- - - - - -10］.在重度PH患者中，丛状源性肺动脉病变通常发生在小肺动脉[11］.

在目前的研究中，我们证明小肺动脉的原位血栓形成是与化疗相关的PH的致病机制之一。

2.材料和方法

2006年至2013年，7例因各种恶性肿瘤化疗后出现PH的患者在我所进行了组织病理学检查。通过肺活检(3例)和尸检(4例)，探讨化疗后不明PH的原因或确定死亡原因，具体包括组织病理学特征。采用Heath-Edwards (HE)分类评估动脉病变[12］.

肺组织取自肺叶，用10%福尔马林固定。在每个病例中，30个半连续组织学切片50μM个间隔，每3个μM厚，如前所述制备[5］.然后进行改良Elastica-Goldner染色进行组织病理学分析[13］.所有议定书都是按照《赫尔辛基宣言》执行的。它们也得到了日本肺血管研究所伦理委员会和每一家转诊医院的批准。所有患者均获得知情同意。

3.结果

表中列出了化疗后发生PH的患者的临床和病理特征1．以幼儿(2 ~ 6岁)为主(6/7)，死亡4例。化疗和PH发病之间的时间间隔从几天到几年不等。组织病理学分析显示，7例(1-4例)中有4例不明原因的PH是小动脉原位血栓形成。其余3例(5-7例)病理诊断为PVOD、IPAH和丛状动脉病变。病例3为先天性部分蛋白C缺乏症，可导致凝血功能障碍，在强化检查血栓形成原因后，经肺活检发现。然而，其他患者(病例1、2和4)无血栓性素质。病理诊断为肺动脉小动脉原位血栓形成的患者(病例1-4)的临床表现见表2．

46岁男性(病例1)38岁时因原发性睾丸恶性淋巴瘤接受手术和化疗，治疗后仍处于缓解状态。他开始感到呼吸急促，并因怀疑肺部弥漫性疾病而住院治疗。详细检查未见肿瘤复发。胸部计算机断层扫描显示磨玻璃影。超声心动图未见心肌病变。右置管示双上肺血管影变细，平均肺动脉压(PAP)为30毫米汞柱。经支气管肺活检显示轻度炎症细胞浸润，但未作出明确诊断。因此，进行了电视辅助胸外科手术。组织病理学显示小肺动脉长期广泛的原位血栓形成(图)1(一))和肺静脉(图1 (b)）.小的肺动脉和静脉都显示有组织的纤维化血栓再通，管腔分成几个通道。少量小肺动脉(>100μ经纵向平滑肌显示管腔狭窄和闭塞(图1 (c)）.轻度炎症细胞浸润，无血管炎迹象。实验室资料证实无血管炎综合征或凝血功能障碍。经氧疗后，呼吸道症状逐渐改善。

1例6岁女童(病例2)表现为腹胀、腹痛。腹壁活检标本显示原发性右肾上腺神经母细胞瘤。因此，神经母细胞瘤的化疗是根据住院机构的协议开始的。第四疗程化疗后行肿瘤切除术，随后行自体外周血干细胞移植(auto-PBSCT)和大剂量化疗。在第二次自体pbsct和大剂量化疗完成后不久，患者出现呼吸急促和低氧血症。胸片检查显示中度胸腔积液。经超声心动图评估，平均PAP为40 mmHg。使用利尿剂可改善缺氧。但1周后，患者出现呼吸急促、心动过速、低氧血症加重、胸痛。超声心动图显示PH值(平均PAP = 70-75 mmHg)，右心室扩大。 Mean PAP decreased to 55 mmHg under nitric oxide (NO) inhalation but increased again after NO withdrawal, despite the administration of sildenafil and epoprostenol. Therefore, lung biopsy was performed for suspected PVOD. The small pulmonary arteries (>150 μ肺内膜无增生，中层严重增厚(HE分:I)，病理示小动、小静脉(< 30-50)μ直径m)几乎完全被新形成的尚未组织的血栓阻塞(图2(一个)- - - - - -2 (c)）.肺实质不张，肺泡壁细胞增厚。病人目前正在接受抗凝剂的随访。

1例2岁女童(病例3)在5个月时被诊断为急性淋巴细胞白血病(ALL)。她接受了大剂量化疗和脐带血移植。第二次移植后，患者在22个月大时出现PH危象。吸入NO可有效缓解呼吸道症状，随后给予西地那非和贝前列素治疗。超声心动图示PH(平均PAP = 40-50 mmHg)，无心肌病变。因此，根据临床表现怀疑PAH。行肺活检以证实诊断。镜下小动脉显示轻度内侧增厚，内膜未增生(HE分型:I)，但几乎所有外周小动脉均发现不同分期的血栓(图)3(一个)）.大多数血栓仍在形成过程中(图)3 (b)）.相比之下，肺静脉和呼吸系统正常。根据上述肺活检结果，我们对这些血栓的原因进行了详细的检查，并检测到部分先天性蛋白C缺乏。使用抗凝剂和抗血栓药物成功地控制了PH值。

一个2岁男孩(病例4)横纹肌肉瘤在17个月时开始接受化疗，在治疗期间发生肝静脉闭塞性疾病。24个月时，他因低氧血症而出现呼吸困难。心电图和超声心动图显示轻度PH。经过几周的氧疗后，他突然胸腹疼痛，在26个月大的时候死于突然的心肺骤停。尸检后对肺部进行了检查，以确定死因。肺小动脉(>200μ(HE分型:I)肺内中度增厚，无内膜病变μ肺静脉显示内膜纤维增生(图4）.由于偏心内膜增厚，被认为是血栓。肺外周小动脉(<50μ直径M)显示血栓完全闭塞。

4.讨论

这是第一个报道在化疗后发生PH的患者的小肺动脉原位血栓形成的研究。相反，一些研究报道了干细胞移植或化疗后PVOD导致的PH [1- - - - - -3.］.我们还诊断1例患者(病例5)化疗后出现不明PH的原因是PVOD [4］.PVOD的组织病理学典型表现为内膜纤维化导致广泛的肺静脉闭塞[14]以同心层的形式[6，7］.本病例(1 ~ 4例)表现为肺静脉和小动脉血栓形成，以局限性和偏心内膜纤维化为特征。此外，纤维化与有组织血栓的再通有关，因为腔被分隔成多个通道。相比之下，丛状源性肺动脉病变，通常见于PH患者，在所有小肺动脉原位血栓形成的患者中几乎看不到，即使PAP读数高。

由于非特异性的主诉和实验室数据，小肺动脉的原位血栓很难从临床检查中诊断。计算机断层扫描典型表现为弥漫性禾草混浊、斑片状肺混浊、肺不张和胸腔积液。即使有这些诊断性放射学发现，也很难区分原位血栓形成与其他可能表现出类似症状的病理情况，如PVOD和间质性肺炎。在病例5-7中，组织病理学检查发现PH的原因是PVOD、IPAH和间质性肺炎，而这些病例的临床表现与原位血栓形成没有区别。当接受抗肿瘤化疗的患者出现不明原因的PH时，应排除肺部疾病和心肌功能障碍，而PVOD和原位血栓应作为鉴别诊断。考虑到这些事实，对于一些原因不明的ph患者，肺活检对于准确诊断是必要的。此外，由于一些患者可能形成血栓素质，应调查血栓形成因素[15]，如情况3。

患者1的症状较轻，可能是因为血栓形成已有数年。显微镜下，在小的肺动脉和静脉中发现有组织的血栓和再通。PH值的直接原因可能是呼吸系统疾病，因为纵向平滑肌是在缺氧下出现的。因此，在这种情况下，氧疗是有效的。组织性纤维性血栓的背景，似乎已经形成了几年，可能加速肺循环中的血流恶化，尽管在血栓形成时症状没有被识别出来。在病例2和3中，抗凝药物和抗血栓药物是原位血栓形成的有效治疗方法。在这些病例中，突然出现了对肺血管扩张剂(包括NO)的PH抵抗，说明此时血栓正在形成。顺便说一句，组织病理学显示小的肺动脉几乎完全闭塞由于形成或新形成的血栓。因此，这一波新的血栓导致PH迅速发展。在这种情况下，抗凝剂和抗血栓药物在生存中起着至关重要的作用。 Interestingly, in situ thrombosis in small pulmonary arteries is one of the pathological features of PSVS [7］.这些PSVS患者对前列腺素E1治疗反应良好。本研究提示前列腺素E1可能是一种有效的治疗小动脉原位血栓形成的方法。实施抗凝和抗血栓治疗的可能危害可能包括PVOD存在时的肺出血，通过肺活检的准确诊断可以避免这种情况。事实上，目前治疗PVOD最有效的方法是肺移植。相反，原位血栓形成可以通过药物治疗来治疗。无论如何，不应延迟开始治疗，以避免像病例4那样的致命结果。由于早期诊断和治疗对该病至关重要，临床医生应牢记原位血栓形成可能导致ph的发展。肺活检是目前识别小肺动脉原位血栓形成的唯一诊断方法。

这些研究显然有明显的局限性。首先，这份报告由小范围的选定患者组成。然而，值得注意的是，在7例患者中，有4例在化疗后发现小动脉原位血栓形成可能是PH的原因。其次，每位患者只进行一次肺活检评估;因此，序列变化无法说明。原位血栓形成的确切发病机制尚不清楚。

5.结论

本研究表明，小肺动脉原位血栓形成是化疗过程中PH的形成机制之一。化疗后PH的发病机制有待进一步研究。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

承认

作者感谢日本以下心血管研究所提供的材料:冲绳县南部医疗中心和儿童医疗中心的小儿血液学、肿瘤学和小儿心脏病科;宫城县心血管和呼吸中心呼吸内科;筑波大学医院儿科;神奈川儿童医疗中心心脏科;宫崎骏大学医院儿科。

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