睡眠呼吸暂停与缺血性心脏病的流行病学及发病关系

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停是公认的高患病率和引起显著的心血管风险。在许多报告中冠状动脉疾病与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。阻塞性睡眠呼吸暂停患者冠状动脉疾病的病理生理学可能包括交感神经活动、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和全身性高血压等多种机制的激活。此外，慢性间歇性缺氧和氧化应激在冠心病的发病机制中具有重要作用，也是动脉粥样硬化和血脂代谢紊乱等冠心病共病发生的基础。有趣的是，冠状动脉疾病患者的预后与阻塞性睡眠呼吸暂停有关，睡眠呼吸障碍的严重程度可能与冠状动脉疾病患者的发病率和死亡率直接相关。然而，CPAP治疗可能有重要的作用，最近的报道描述了阻塞性睡眠呼吸暂停治疗对冠状动脉疾病患者急性心脏缺血事件复发的好处。

1.介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的疾病，其特征是在睡眠期间咽部气道异常塌陷，引起反复唤醒，氧饱和度下降。它在一般人群中非常普遍[1]，是高血压(HT)的独立危险因素[2，3.］．此外，一些研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停与其他心血管疾病如心力衰竭有关[4),心律失常5，肺动脉高压[6和冠心病(CAD)。

尽管自1975年以来，冠心病的死亡率有所下降，但它仍然是发达国家死亡和残疾的主要原因。普通人群中心血管危险因素(糖尿病、吸烟、肥胖、高血压和缺乏定期体育活动)的高患病率促进了冠状动脉粥样硬化的发展，进而导致冠心病的出现。尽管临床冠心病管理指南仍未将OSA视为一个特定的危险因素，但睡眠心脏健康研究(Sleep Heart Health Study)的结果显示，在呼吸暂停低通气指数(AHI)≥30 h的中年男性中，OSA可能会增加冠心病的风险⁻¹［7］．

2.阻塞性睡眠呼吸暂停与冠状动脉疾病的关系

一些横断面和流行病学研究评估了OSA和CAD之间的关系。在一项病例对照研究中，Mooe等人[8]选取了102名女性冠心病患者和50名年龄匹配的对照组，报告冠心病患者的睡眠呼吸障碍患病率高于对照组(AHI≥5 h)⁻¹: 54%对20%，；AHI≥10 h⁻¹: 31%对18%，、职责)。这些发现在男性中也有描述，作者观察到37%的CAD患者AHI≥10小时⁻¹［9］．尽管他们的发现很有趣，但这些研究有几个局限性。例如，重要的心血管危险因素，如胆固醇水平，没有包括在分析中。此外，在睡眠研究的手动评分中，作者没有区分中枢性呼吸暂停和阻塞性呼吸暂停。最后，仅使用冠状动脉症状问卷来排除对照组的冠心病。在一项人口横断面研究中也发现了类似的关联。Shahar等人[10，分析了6.424名接受睡眠心脏健康研究(Sleep Heart Health Study)夜间多导睡眠描记术(polysomography)的患者自我报告的心血管疾病与OSA之间的关系。结果显示，AHI (AHI > 11事件)最高的四分之一的受试者⁻¹)的自我报告CAD的调整比率为1.27。最近，Gottlieb等人[7]在睡眠心脏健康研究中发现了中年男性严重OSA和冠心病之间的显著相关性，他们报告了中年男性严重OSA和冠心病之间的显著相关性。

有证据表明，OSA的患病率和严重程度随CAD的发展而变化。Moruzzi等人[11)一夜之间执行障碍研究CAD病人三组:急性心肌梗死(AMI)后立即(组1),不稳定心绞痛的临床稳定后(组2),和稳定心绞痛(组3)。他们观察到一个明显高于AHI在组1和2相比,组3 (h⁻¹，h⁻¹,h⁻¹，分别为。；)然而，Mooe等人的研究[8和Moruzzi等人[11没有根据混杂因素进行适当调整。Peker等人[12]进行了一项病例对照研究，对包括高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟在内的多种心血管危险因素进行了调整，并比较了62名因急性冠心病住院的冠心病患者的睡眠记录研究结果。和没有心脏病史或迹象的bmi匹配的对照组。OSA (AHI≥10 h⁻¹)，但仅8例对照组(）.多因素logistic回归分析显示，当前吸烟(比值比[OR] 9.8, 95% CI 2.6-36.5)、糖尿病(比值比4.2,95% CI 1.1-17.1)和OSA(比值比3.1,95% CI 1.2-8.3)与冠心病独立相关。然而，该研究也有一些局限性，如两组患者高胆固醇血症患病率高(>占患者的80%)，使用的睡眠诊断程序，以及心脏事件和睡眠研究之间的实际延迟(4-21个月)。支持OSA和CAD之间的关系，Lee等人[13和Nakashima等人[14]他们也发现了类似的结果，并观察到了中重度OSAS（AHI）≥ 15 H⁻¹)，分别占CAD患者的43%和65.7%。尽管阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在冠心病患者中的患病率很高，但经常被误诊。一项研究表明，在心肌梗死(MI)患者中，最初仅有12%的患者怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停，而在一夜多导睡眠描图后，70%的患者AHI≥5小时⁻¹41%为AHI≥ 15 H⁻¹［15］．

对于上述研究中OSA患病率的差异有多种解释。急性心血管事件后OSA筛查的理想时机尚未确定。Skinner等人[16]对冠心病患者（心肌梗死、不稳定型心绞痛或充血性心力衰竭）进行两次夜间睡眠研究：在冠状动脉监护室急性发作时和出院后至少六周。他们发现了一个AHI≥ 15 H⁻¹在第一次睡眠研究中，26名患者中有13名(50%)，而在第二次研究中，18名患者中只有5名(28%)。事实上，有报道称，一夜多导睡眠图获得的AHI在冠心病慢性期(第14天)较急性期(第3-5天)显著降低(与职责。)17］．此外，CAD受试者的睡眠结构变化似乎会随着时间的推移而减少。根据这条线，Schiza等人[18]对22例急性冠脉综合征(ACS)患者在首发3天内及1个月和6个月后进行了整夜多导睡眠描记。他们发现总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠和快速眼动睡眠(REM)都在逐渐增加。尽管如此，在ACS患者中对OSA的早期识别并不影响未来6个月再次入院的几率[19]。已报道了解释冠心病急性期患者OSA诊断率较高的可能原因，这些原因与冠状动脉护理病房中患者的仰卧位、第一晚快速眼球运动阶段减少的不完整睡眠以及最终导致冠状动脉阻塞的睡眠呼吸障碍有关化学性疾病本身（中枢性呼吸暂停）。

并非所有研究都对可能增加睡眠呼吸紊乱患病率的情况进行了充分评估，如镇静或麻醉剂使用、COPD、酒精中毒、意识水平和中风。此外，睡眠诊断测试在一些研究中有所不同，尽管参加多导睡眠图检查被视为标准做法在有相关医学共病条件的患者中[13，17]，许多研究使用了无人参与的睡眠研究[14，15]此外，呼吸事件的定义并不一致。例如，Lee等人[13，考虑血氧饱和度降低3%来定义低通气，而Nakashima等[14当氧饱和度降等于或大于4%时考虑。

3.冠心病与阻塞性睡眠呼吸暂停的关系

全身性高血压是CAD发展的一个危险因素，高血压管理指南认为OSA直接参与高血压的发病机制[3.，20.]OSA的特征是睡眠期间反复出现上呼吸道塌陷，伴随着缺氧-复氧循环导致慢性间歇性缺氧（CIH）。在动物模型中，已表明间歇性缺氧可能与高血压的发生有关[21］．此外，CIH可能影响血浆肾素-血管紧张素的活性、内皮素的产生和外周化学受体的功能，增加交感神经活动[22］．阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血浆和尿儿茶酚胺水平高于对照组[23- - - - - -25]交感神经和副交感神经系统之间的不平衡可能会增加全身血管阻力和血压[26］．此外，来自动物模型的证据支持CIH有助于血管重构[27和Drager等[28报道颈动脉内膜-中膜厚度增加与交感神经活动和动脉粥样硬化有关。

OSA患者存在与内皮功能障碍相关的全身炎症。CIH与内皮功能障碍独立于动脉粥样硬化的其他危险因素，如肥胖、血脂异常、糖尿病或吸烟[29］．此外，OSA患者凋亡内皮细胞增多，循环祖细胞减少[30.，31］．最后，内皮功能障碍也与OSA患者一氧化氮可用性降低有关[29，32］．

OSA患者CAD发病机制中的第三个机制是通过代谢、氧化和炎症途径形成动脉粥样硬化斑块。低氧的反复发作与脂肪组织功能障碍和不同脂肪因子的产生有关。在OSA中观察到的瘦素水平升高与与内皮功能障碍、细胞因子产生、血小板聚集和氧化应激有关[33，34］．此外，阻塞性呼吸暂停可下调脂联素水平，而脂联素水平与内皮功能障碍和动脉粥样硬化密切相关[35］．此外，许多OSA患者存在血脂异常，其特征是非常低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的合成和分泌增加，hdl胆固醇的分泌减少，促进动脉粥样硬化的发生[36，37］．

产生一些促炎介质，如TNF-α脂质过氧化和内皮功能障碍促进了IL-1、IL-8和粘附分子的生成，从而形成了一个系统性炎症的环境。这有助于巨噬细胞和脂肪细胞的募集和积聚，进一步激活脂质过氧化，促进内皮细胞损伤和动脉粥样硬化[38，39］．c反应蛋白(CRP)是另一种炎症生物标志物，与ACS有关。据报道，OSA患者的CRP水平较高，但很难梳理出肥胖对CRP水平的独立贡献[40，41)(图1）.

这种与CIH、内皮功能障碍和动脉粥样硬化相关的炎症过程是由多种转录因子(如kappa-B nuclear factor (NF-kB)和缺氧诱导因子(HIF)-1)诱导和调控的α［42，43］．它们在天然免疫调节中发挥关键作用，并积极参与炎症通路。此外，在动物模型中，它们与高血压和代谢综合征的成分有关。然而，这些转录因子在冠心病发病机制中的潜在作用还有待进一步研究，因此，结合个体化基因分析和个体化药物治疗，可能为心血管保护提供新的治疗策略。

4.睡眠呼吸障碍对冠心病预后的影响

越来越多的证据表明，OSA与冠心病的预后有关，包括稳定和不稳定患者。Peker等[44在5年的随访期间，观察了62例连续的冠心病稳定患者伴或不伴OSA的心血管死亡率。他们发现，在OSA患者中有6例(37.5%)心血管死亡，在非OSA患者中有4例(9.3%)()此外，在Cox多元条件回归模型中，发现呼吸紊乱指数（RDI）是心血管死亡率的独立预测因子（危险比[HR]=1.13；95%可信区间1.05–1.21，）.本研究的主要局限性在于可能影响OSA患病率的方面，如睡眠研究的类型和OSA筛查的时间(入院后4-21个月)。

此外，OSA似乎影响ACS患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的临床和血管造影结果。事实上，Yumino等人[45]对89例ACS患者进行了睡眠研究，在平均227天的随访期后，他们观察到OSA患者(AHI > 10小时)主要不良心脏事件(心源性死亡、再梗死和靶血管重建)的发生率更高⁻¹)（23.5%对5.3%，）.此外，OSA是主要不良心脏事件的独立预测因子(HR 11.62, 95% CI 2.17-62.24;)和随后的血管再狭窄(HR 7.69, 95% CI 1.74-34.05;）.在冠心病患者中，睡眠呼吸障碍与死亡率和心血管发病率增加之间的关联的证据相互矛盾且不确定。一方面，Mooe等人[46) 408年的前瞻性群组慢性CAD患者后平均5.1年期间发现有70%和62%的相对增加主要终点(复合的死亡、脑血管事件和心肌梗死)患者减饱和指数(DI)≥5 h⁻¹AHI≥10 h⁻¹,分别。另一方面，Hagenah等人[47评价了50例稳定型CAD患者OSA对预后的影响。经过10年的随访，他们发现阻塞性睡眠呼吸暂停并不会增加死亡和心血管并发症的风险。然而，两组患者并没有完全可比性，非osa患者有更严重的冠状动脉病变倾向。

ACS临床背景下，PCI术后心肌组织灌注对患者左心室功能恢复和预后起着至关重要的作用[48]Nakashima等人[49]采用收缩期逆行血流(SRF)和st段分辨率(STR) <50%测量100例ACS患者PCI术后即刻心肌组织灌注。他们在所有患者入院的14天进行了夜间多导睡眠检查，通过多因素logistic回归分析发现，OSA引起了与缺血-再灌注相关的更严重的微血管损伤(SRF: OR = 4.46，；STR:OR=3.79，)然而，Lee等人[13]没有发现类似的结果。为了测量初次PCI后受损的微血管灌注，这些作者使用ST段分辨率<70%，心肌红晕等级0或1，或校正的心肌梗死溶栓（TIMI）帧数>28。对105名患者进行并完成了睡眠研究，未发现OSA与初次PCI后的微血管灌注受损相关。这些差异可能与两项研究中用于测量心肌灌注的不同技术有关。此外，睡眠研究的时间差异（Lee et al[13]在入院14 - 21天后进行了睡眠研究，而Nakashima等人[49]是否在入院后2至5天内进行治疗）会影响CAD受试者OSA的患病率。

5.CPAP对缺血性心脏病预后的影响

一些观察性研究报道了CPAP可以降低OSA患者的心血管死亡率。一项研究表明，在10年随访期间，未经治疗的严重OSA患者的致命和非致命心血管事件发生率高于接受CPAP治疗的患者或健康受试者[50］．此外，Buchner等人[51研究发现，OSA治疗降低了轻-中度OSA患者发生致命和非致命心血管事件(心肌梗死、中风和需要血管重建术的ACS)的风险(HR 0.36, 95% CI 0.21-0.62，)然而，在本研究中，未经治疗的患者和接受治疗的患者的平均随访时间存在显著差异(与个月;)此外，Marín等人和Buchner el等人的研究都没有一个受控的随机设计，因此他们的发现不能用于因果推断。

很少有研究评估CPAP对伴有OSA的CAD患者发病率和死亡率的影响，但最近的一些报告证实了OSA治疗对CAD预后可能产生的积极影响。一份早期报告比较了复合终点的发生率（心血管死亡、ACS、心力衰竭住院或需要冠状动脉血运重建）在接受（CPAP=11例，上呼吸道手术=4例）和拒绝接受OSA治疗（29例）的OSA患者之间。随访结束时()， 6例(24%)和17例(58%)患者分别接受了OSA治疗和未接受OSA治疗()此外，OSA治疗降低了62%的复合终点发生的风险（HR 0.24；95%CI:0.09–0.62；)[52］．卡萨尔等[53为Milleron等人的研究提供了进一步的信息。[52］．他们设计了一项回顾性队列研究，研究对象为371例OSA患者(AHI≥15 h)⁻¹)世卫组织随后接受PCI并评估心脏死亡、一般死亡率、主要心脏不良事件（MACE）（严重心绞痛、心肌梗死、PCI、冠状动脉旁路移植术或死亡）和主要心脏或脑血管不良事件（MACE）他们观察到，与未经治疗的OSA患者相比，接受OSA治疗的患者在5年随访中的心脏死亡人数在统计学上显著减少（3%对10%），)，以及全因死亡率下降的趋势(11%对17%，）.但两组间MACE或MACCE数无差异。

最近在西班牙进行的两项研究分析了CPAP治疗心血管疾病的疗效。Barbé等[54在一项多中心、平行、随机对照试验中，723例非嗜睡性OSA患者以1:1的比例接受CPAP治疗或不进行积极干预。他们比较了全身性高血压或心血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性中风、短暂性脑缺血发作、因不稳定心绞痛或心律失常住院、心力衰竭或心血管死亡)的发生率。在随访(4年)结束时，CPAP组与对照组之间的高血压或心血管事件发生率密度(IDR)没有差异。然而，在事后分析中，每晚坚持CPAP≥4小时的患者的高血压或心血管事件发生率低于对照组(IDR: 0.69, 95% IC 0.50-0.94，）.

最近，我们分析了192例心肌梗死患者和96例对照组患者在6.5年随访后的演变。OSA是AMI的独立预测因子(OR 4.9, IC 95% 2.9-8.3，)，二者成正比关系。此外，我们观察到接受治疗的OSA患者复发AMI的风险更低(HR 0.16, IC 95% 0.03-0.76，)和血运重建术(HR 0.15, IC 95% 0.03-0.79，)，但与非OSA患者的风险相似[55)(图2）.

(一)

(b)

6.结论

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病，与一些心血管并发症有关，如CAD。OSA的CAD发病机制复杂，可能与交感神经活动增加、内皮功能障碍和动脉粥样硬化有关。此外，与OSA相关的脂质代谢异常也可能参与CAD的发病机制。一些研究报道了稳定和不稳定患者的OSA和CAD之间的关联。此外，冠状动脉疾病患者的预后可能受OSA的存在和严重程度的影响。最后，有证据表明，使用CPAP治疗OSA可以降低CAD患者的死亡率和发病率，但仍需要长期的数据来证实CPAP治疗的益处。

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