以新生儿持续性肺动脉高压为表现的先天性巨细胞病毒感染2例报告

摘要

各种新生儿症状可导致先天性巨细胞病毒感染的诊断。我们报告两例持续性肺动脉高压与先天性巨细胞病毒感染的关系，分别由母亲原发感染和再感染引起。两个婴儿都有严重的难治性低氧血症，需要高频通气，吸入一氧化氮和肌力支持。其中一组需要体外膜氧合5天。两例患者在出生后12天尝试更昔洛韦治疗。其中一个婴儿在出生后第15天死亡。另一只存活了下来，在15个月大时发育正常。结论新生儿持续性肺动脉高压可能是先天性巨细胞病毒感染的结果。在危及生命的情况下，需要加强呼吸支持和静脉注射更昔洛韦。

1.介绍

巨细胞病毒(CMV)是发达国家最常见的先天性感染原因之一，影响约1%的活产婴儿。大多数受感染婴儿仍无症状，但约10%的受感染新生儿会出现有症状的疾病，10-15%的新生儿在出生后6岁期间会出现问题[1］．症状包括生长受限、小头症、癫痫、脑室扩大、视网膜脉络膜炎、肝炎综合征、血小板减少症、贫血和肺炎[2］．孕前母体免疫不能完全保护胎儿，而巨细胞病毒血清阳性的母体婴儿可能发生先天性巨细胞病毒感染。复发性母体感染的结局可能很严重[3.，4］．先天性巨细胞病毒感染抗病毒治疗的益处仍有争议[5，6］．我们报告两例先天性巨细胞病毒病，表现为严重持续性肺动脉高压(PPH)。

案例1。一位30岁的妇女在她的第二次正常妊娠中，在妊娠39周分娩了一个2940克(第25百分位)，头围34厘米(第50百分位)的女婴。孕31周时，产妇虚弱和发烧使产前过程复杂化。未见产前超声异常。1分钟和5分钟时，阿普加评分为10分。由于急性呼吸窘迫，在生命的第一个小时开始机械通气。胸片示肺泡间质性肺炎。开始使用阿莫西林、头孢噻肟和阿米卡星等抗生素治疗。尽管进行了机械通气，但在生命的12小时内出现了难治性低氧血症。超声心动图显示心脏结构正常，诊断为肺动脉高压(三尖瓣反流峰值速度为4米/秒，纯右向左分流在心房和导管水平，平均肺血流速度降低为0.19米/秒)。尽管高频通气(HFV)，吸入一氧化氮(NO) (20ppm)，肌力支持(多巴酚丁胺10μg/kg/min)，表面活性剂治疗(库罗苏200mg /kg)，患儿病情恶化。第5天肝、脾肿大。生物异常包括c反应蛋白升高(80 mg/L)、血小板减少(61 × 10 .⁹/L)，中性粒细胞减少(0.37 × 10 .⁹/L)，升高的结合胆红素血症(总血清胆红素285μmol / L;直接胆红素185μmol/L)和天门冬氨酸转氨酶(207 UI/L)。细菌和真菌培养均为阴性。第12天采用PCR从尿液和血浆中分离出巨细胞病毒。开始静脉注射更昔洛韦(12 mg/kg/d)和多克隆免疫球蛋白G (Octagam 1 G /kg/ 24 h，连续2天)。严重低氧血症伴进行性高碳酸血症。胸片发现严重肺间质性肺气肿。患者于第15天死亡。父母拒绝尸检和经皮肺活检。孕产妇血清转化在怀孕的第七个月证实了回顾性分析孕产妇每月对弓形体病的血清样本测试(免疫球蛋白< 0.4 UI / l和IgM < 0.9 UI / l的7月怀孕和免疫球蛋白g = 0.7 UI / l和m = 2.9 UI / l一个月后)ETI-CMV-G和ETI-CMV-M化验(DiaSorin、法国)。

例2。一名33岁妇女在她的第二次正常妊娠中，在妊娠37周时阴道分娩了一个2520克(第20百分位)男婴，头围为32厘米(第10百分位)。在1和5分钟时，Apgar评分分别为7和8，婴儿因持续发绀需要机械通气。胸片显示中度肺泡综合征。超声心动图证实解剖正常的心脏和肺动脉高压(纯右至左分流在心房和导管水平，右心室肥厚和间歇性三尖瓣反流)。血细胞计数显示血小板明显减少(20 × 10)⁹/L)，白细胞计数正常。开始阿莫西林和庆大霉素治疗。
尽管HFV, NO (20ppm)的结合，和肌力支持(多巴酚丁胺20γ0.5 /公斤/ min,肾上腺素γ/kg/min)， PPH恶化并与难治性低氧血症相关。婴儿需要体外膜氧支持5天。第4天耐受NO戒断，第8天ECMO脱机。FiO2降至50%。超声心动图显示肺动脉高压和右心室中度肥厚。在短暂呼吸改善后，超声心动图证实PPH严重加重。HFV、100% FiO2、NO (20ppm)和肺血管活性药物(前列环素40ng /kg/min)。
血培养和胃拭子细菌和真菌均为阴性。由于新生儿血小板减少，第1天尿巨细胞病毒(CMV)筛查，确认先天性CMV感染(17 500拷贝/ml)。第12天，采用PCR检测血样和支气管肺泡灌洗(BAL)中的CMV DNA。， 500份/mL, 1520份/mL)。同时出现黄疸和肝脾肿大。结合高胆红素血症(总血清胆红素101μmol / L;直接胆红素73μmol / L)。血小板计数正常(238 × 10⁹/ L)。第13天开始静脉注射更昔洛韦(10 mg/kg/d)，持续6周，无副作用。两周内支气管肺泡灌洗、血、尿CMV DNA扩增阴性，呼吸状态缓慢改善。NO逐渐减少，直到第25天停用。婴儿在第32天成功地脱离呼吸机，并需要氧疗直到第56天。胆汁郁积逐步解决。神经功能正常。眼科检查排除巨细胞病毒视网膜炎。头部CT显示双侧室管膜下囊肿，无钙化。婴儿于2个月时出院。 Echocardiogram was normal from the 3rd month of life and remained normal at 9 months. Clinical and neurological examination at 15 months was normal. Auditory brainstem evoked responses were normal at 10-month followup.
孕20周收集的孕妇血清中检测到的CMV特异性IgG (46 U/mL)高活跃度(96%)(VIDAS CMV IgG, BioMérieux，法国)阳性和IgM阴性(VIDAS CMV IgGM)有利于预先存在免疫。cmv特异性IgG抗体水平在妊娠29周和出生时的血清样本之间具有可比性。

2.讨论

我们报告两例先天性巨细胞病毒感染，在出生时表现为PPH和难愈性低氧血症。新生儿PPH常与围产期窒息、胎粪吸入综合征、透明膜病或细菌感染有关。这些原因被排除在这两例中，PPH最有可能是CMV先天性肺炎的直接并发症。肺炎很少是新生儿先天性巨细胞病毒病的唯一表现[7]，发病率较低[8］．据我们所知，只有一例先天性巨细胞病毒感染表现为严重PPH [9］．

巨细胞病毒在胎儿病毒血症后进入肺部。先天性感染的胎儿肺通常病理表现为肺不成熟和肺电不全，并伴有间质水肿，无细胞反应，或脓性炎症[10，11］．血管炎是另一种可能导致新生儿死亡的致病机制[12，13］．在异体移植受者中，CMV肺炎被描述为一种免疫致病机制，这是由于t细胞对表达在肺细胞上的病毒抗原的应答[14］．然而，有报道称，在成年获得性免疫缺陷综合征患者中，广泛的巨细胞病毒感染伴严重肺动脉高压[15］．尸检显示肺内皮细胞感染。cmv感染的内皮细胞扩大，突入小血管腔并损害小血管腔，导致肺动脉阻力显著增加。根据这些病理特征，如果开始进行特异性抗病毒治疗，肺动脉高压可能是短暂的。只要肺动脉高压持续，应启动并维持呼吸支持，包括机械通气、NO和ECMO。只要抗病毒治疗有效，这些措施可能有助于控制呼吸状态。

抗病毒治疗选择有限。更昔洛韦于20多年前首次用于儿童，但最佳剂量、持续时间和给药途径仍缺乏证据[6］．更昔洛韦早期治疗先天性巨细胞病毒感染，特别是感音神经性听力损失的益处仍有争议[16，17］．然而，患有严重器官疾病(如肺炎、食管炎、持续性严重血小板减少症和活动性威胁视力的脉络膜视网膜炎)的先天性感染婴儿似乎受益于更昔洛韦治疗[5，18］．在这里报告的第一个病例中，当更昔洛韦开始使用时，呼吸状况受到严重影响。这就排除了对显著改善的期望。在第二个病例中，当更昔洛韦治疗与呼吸支持相结合时，呼吸状态改善，患者康复。尽管在三分之二接受治疗的婴儿中报告了更昔洛韦相关的严重但可逆的中性粒细胞减少症，但我们没有观察到任何副作用[16］．这提示在巨细胞病毒感染的严重情况下，抗病毒治疗是适当的。然而，应该设计更大规模的研究来进一步证明这种治疗的临床益处。

在第一例病例中使用了与更昔洛韦联合使用的多克隆球蛋白。法国没有特异性的抗巨细胞病毒免疫球蛋白。巨细胞病毒免疫球蛋白疗法尚未被直接评估用于治疗有症状的先天性巨细胞病毒病的新生儿，但它可能在输血获得性巨细胞病毒感染的情况下有效[18］．使用巨细胞病毒免疫球蛋白预防肺移植后巨细胞病毒疾病的益处已被评估，但未能改善预后[19］．在CMV血清阳性的自体造血干细胞受体中，尽管使用更昔洛韦和CMV超免疫球蛋白治疗，CMV肺炎的结果仍然较差[20.］．

对巨细胞病毒的孕前免疫提供了不完全的保护，婴儿先天性巨细胞病毒感染可发生在母亲原发性和复发性感染后[21］．虽然后者的发病率较低，但胎儿感染的预后与原发感染相似[3.，4，21］．复发性感染是由新的CMV株再次感染或潜伏感染的重新激活引起的[18］．据报道，10-30%血清呈阳性的妇女在怀孕期间CMV感染被重新激活，传播病毒的风险约为1-3% [22］．在第二个病例中，我们报道了出生第一天的CMV阳性尿液排除了产后CMV感染。如果母亲反复感染，我们可以假设，母亲抗体与抗病毒治疗可能有助于康复。

3.结论

这篇报告强调了先天性巨细胞病毒在严重PPH中的潜在含义，即使是在复发的母体巨细胞病毒感染的情况下。先天性巨细胞病毒肺炎患者应通过超声心动图系统检查PPH。没有明显病因的重症新生儿PPH应寻找先天性巨细胞病毒感染。在危及生命的PPH病例中，只要排除了严重的神经损伤，抗病毒治疗似乎是适当的，并伴有呼吸支持，包括体外通气。严重的临床情况和进行性终末器官疾病超过了这种治疗的潜在毒性。

参考文献

1. M. G. Michaels，《先天性巨细胞病毒的治疗:我们现在在哪里?》《抗感染治疗专家综述》，第5卷，第5期。3，页441-448,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. S. B. Boppana, R. F. Pass, W. J. Britt等，“症状性先天性巨细胞病毒感染:新生儿发病率和死亡率”，儿科传染病杂志，第11卷，第5期。2，第93-99页，1992。视图:谷歌学者
3. 《复发性感染后的先天性巨细胞病毒感染:病例报告和文献回顾》，欧洲儿科杂志，第162卷，第162号4，页248 - 253,2003。视图:谷歌学者
4. U. G. Ergun, S. Bakaris, H. Ucmak等人，“间隔7年孕产妇复发感染后的致命先天性巨细胞病毒感染”，沙特医学杂志第28卷第2期2，页264-267,2007。视图:谷歌学者
5. G. J. Demmler，先天性巨细胞病毒感染治疗，儿科传染病杂志第22卷第2期11, pp. 1005-1006, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. M. Sharland, S. Luck, P. Griffiths等，“儿童巨细胞病毒疾病的抗病毒治疗”，实验医学与生物学进展， vol. 697, pp. 243-260, 2011。视图:谷歌学者
7. S. Stagno，巨细胞病毒胎儿和新生儿传染病J. S.雷明顿(J. S. Remington)和J. O.克莱因(J. O. Klein)。，pp. 312–353, W. B. Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 4th edition, 1995.视图:谷歌学者
8. 沈志，尚尚青，邹春春等，“婴幼儿巨细胞病毒感染的检测及临床特点”，胎儿和儿科病理学，第29卷，第2期6，页393 - 400,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. “新生儿先天性巨细胞病毒感染表现为严重的持续性肺动脉高压”，围产期学杂志》第18卷第2期3, 1998年。视图:谷歌学者
10. a . L. Bissinger, C. Sinzger, E. Kaiserling等，“人类巨细胞病毒作为一种直接病原体:先天性包涵性疾病病例中多器官累及和细胞分布与临床和病理结果的相关性”，医学病毒学杂志，第67卷，第5期2002年，第2页，200-206页。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. [J. Piazze, G. Nigro, M. Mazzocco等，"原发性巨细胞病毒感染对胎儿肺成熟度指标的影响"，早期人类发展第54卷第5期2，第137-144页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S. Stagno和R. J. Whitley，“怀孕的疱疹病毒感染”。第一部分:巨细胞病毒和eb病毒感染新英格兰医学杂志号，第313卷20，第1270-1274页，1985。视图:谷歌学者
13. S. L. Zeichner和S. A. Plotkin，《先天性感染的机制和途径》，诊所在围产期学，第15卷，第5期。2，页163-188,1988。视图:谷歌学者
14. J. E. Grundy, J. D. Shanley, and P. D. Griffiths，“移植受者的巨细胞病毒间质性肺炎是一种免疫病理状况吗?”《柳叶刀》，第2卷，第2期85 .第996-999页，1987。视图:谷歌学者
15. F. B. Smith, J. H. Arias, T. H. Elmquist等，“肺微血管巨细胞病毒内皮炎:艾滋病患者继发性肺动脉高压的可能原因，”胸部，第114卷，第2期。1, 1998年。视图:谷歌学者
16. D. W.金柏林，C. Y. Lin, P. J. Sánchez等，“更昔洛韦治疗对伴有中枢神经系统症状的先天性巨细胞病毒疾病听力的影响:一项随机对照试验，”儿科杂志》，第143卷，第2期。1，页16-25,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. M. G. Michaels, D. P. Greenberg, D. L. Sabo等，“更昔洛韦治疗儿童先天性巨细胞病毒感染”，儿科传染病杂志第22卷第2期6，第504-508页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. S. P. Adler, G. Nigro和L. Pereira，“预防和治疗先天性巨细胞病毒感染的最新进展”，在围产期学研讨会第31卷第1期1，页10-18,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. R. M. Kruger, S. Paranjothi, G. A. Storch等人，“单独使用cytogam预防CMV血清阳性肺移植受者CMV病毒血症发生率的影响”心肺移植杂志第22卷第2期7，页754-763,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. M. Boeckh，“当前控制造血干细胞移植受者巨细胞病毒的抗病毒策略:预防和治疗”移植传染病， vol. 1, no. 13，页165-178,1999。视图:谷歌学者
21. S. B. Boppana, L. B. Rivera, K. B. Fowler等人，“巨细胞病毒宫内传播给具有孕前免疫的妇女的婴儿”，新英格兰医学杂志第344期18，页1366 - 1371,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. G. Malm和M. L. Engman，《先天性巨细胞病毒感染》胎儿和新生儿医学研讨会，第12卷，第2期3，页154-159,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者

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