炎性小体来源的炎性细胞因子在肺纤维化中的潜在作用

摘要

肺纤维化是一种进行性致残性疾病，其死亡率在包括美国在内的西方人群中呈上升趋势。肺纤维化的已知原因有140多种，还有许多未知原因。由于对疾病进展的分子机制了解不足，这种疾病的治疗选择有限。然而，炎症小体研究的最新进展极大地有助于我们理解其在炎症和纤维化发展中的作用。炎症小体是一种多蛋白复合物，是先天性和适应性免疫系统的重要组成部分。炎性小体组装后促炎细胞因子的激活，如IL-1β此外，炎症小体复合物本身的成分，如适配器蛋白ASC也与PF的发生有关。最近的证据表明，纤维化过程可以通过阻断与炎症小体活动相关的途径来逆转，这可能为未来的药物策略提供了希望。在本文中，我们将介绍肺纤维化及其已知的原因。此外，我们将讨论炎性小体在肺纤维化发展中的重要性，以及未来可能的治疗选择。

1.介绍

全球500万人受肺纤维化（PF）的影响。根据肺纤维化基础和临床流行病学和生物统计学中心，估计有200,000名PF患者，每年在美国每年超过40,000名死亡患者[1］．PF的症状不明显，与慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭和衰老等其他临床病理相似，因此可能会发生误诊。因此，受PF影响的实际人数可能远远高于报告的数字。此外，不同的术语和缺乏标准的诊断标准使准确数据的收集变得复杂。

诊断PF的平均年龄为60-65岁。然而，在美国，年轻人群的死亡率正在上升。近年来，在老年人口中，PF的诊断率持续上升，有证据表明，在可预见的未来，PF的男性和女性死亡率都将继续上升[2］．许多该病患者在确诊后只能活3到5年，因为PF没有有效的治疗方法。

尽管已经确定了各种危险因素，但大多数PF病例在本质上是特发性的，发病时发生未知事件。重要的是,PF不保证结果每个人都是潜在的高risk-suggesting PF的多因子的机制参与发展。一个假设表明发展的关键事件PF包括急性炎症反应后暴露在有害的经纪人随后异常组织修复和破坏of the lung architecture [3.］．另外，有人认为，特发性PF在很大程度上是一种上皮依赖的纤维化过程，其功能独立于任何炎症途径[4.］．这一理论，加上抗炎/免疫抑制疗法在PF患者中缺乏疗效，导致炎症在PF发展中作用的重新评估[5.］．此外，在小鼠中发现的证据表明，少量的炎症也会导致纤维化，这进一步使问题复杂化[6.］．然而，有大量证据表明炎症途径在PF的总体病因学中[7.-9.］．很有可能，探索免疫系统更特定分支的研究，如炎症小体的调节，将为其在PF早期发展中的作用提供新的线索。

与特发性PF相比，有许多已知的原因，如暴露于可呼吸颗粒物和毒物、病毒感染、氧化应激和胃食管反流疾病，已被证明启动炎症反应，并可能诱发与PF相关的事件[10］．一旦吸入的颗粒和/或病原体到达肺泡内，它们就被肺泡巨噬细胞吞噬，巨噬细胞在识别、摄取和清除肺部颗粒中起重要作用[11］．正常情况下，巨噬细胞对颗粒的摄取导致吞噬体的形成。然后吞噬体可以与溶酶体融合，释放溶酶体的酶，最终摧毁外来物质[12那13］．然而，在某些情况下，吞噬颗粒，如二氧化硅或石棉，导致溶酶体膜渗透和组织蛋白酶释放到细胞溶胶，在那里它们有助于凋亡信号[14和炎症小体活化[15那16］．在这个阶段，细胞凋亡导致不完全消化的颗粒长时间留在肺内[17］．由于与免疫和非免疫细胞群的长期相互作用，这些颗粒清除不成功会导致重复性炎症。此外，组织蛋白酶B的释放激活了炎性小体[18］．

除了环境暴露，约3%的PF病例是由于许多处方药物的不良副作用[19］．事实上，有近300种药物与纤维化性肺病相关，加缪等人对这个话题进行了彻底的回顾[20.］．不幸的是，大多数药物诱导的PF发生在正常给药方案中，只有一小部分易感个体发生，这使得早期发现和预防困难[20.］．与不可逆PF病例最常见的药物包括胺碘酮、博莱霉素、非甾体抗炎药(NSAID)、大多数烷基化剂[20.]和甲氨喋呤[21那22］．药物诱导的PF机制主要是未知的;然而，证据表明炎性炎症可能发挥作用。例如，Bleomycin已用于诱导小鼠模型中的PF，以便更好地理解分子机制[23］．已经证明，博莱霉素诱导的肺部炎症和重塑主要是由尿酸介导的，尿酸是在损伤或侮辱时由死亡细胞释放出来的[24］．当死亡细胞释放尿酸时，NALP3炎症小体就会激活，从而导致IL-1增强β产生及随后的炎症[24］．此外，我们认为博莱霉素通过IL-1R1/MyD88信号通路诱导PF病理[25］．此外，最近有报道称NALP3炎性小体在醋氨酚诱导的肝毒性中发挥作用，这可能有助于阐明非甾体抗炎药诱导的PF的机制[26］．最后，甲氨蝶呤作为一种叶酸类似物，是最古老、最有效的抗肿瘤药物之一。然而，一些研究表明，甲氨蝶呤的使用和PF的发展之间存在联系[21那22］．甲氨蝶呤诱导的PF的机制可能与一种内源性抗炎剂腺苷的调节有关，腺苷在一些实验模型中已被报道具有促纤维化作用[27]，并在坏死细胞释放后激活NALP3炎症小体[28］．

除了药物诱导的PF引起的并发症外，还对治疗疾病的进展情况不时。此时，没有已知药理学治疗恢复正常肺组织结构，这对于重新恢复正常肺功能至关重要[29］．PF的治疗选择是有限的，目的是防止更多的肺瘢痕，缓解症状和改善生活质量[30.］．PF的常规治疗方案包括抗咳药、支气管扩张剂、皮质类固醇、免疫抑制剂/细胞毒性药物和抗纤维化药物[31-33)(见图1）。用于抑制免疫应答的药物已被用作治疗PF的方法，但与其他目前的疗法一样，这些药物在改变PF疾病进展的正常过程时已经成功了成功[31那34］．然而，最近有关炎症通路及其细胞因子作用的研究结果可能为开发治疗PF的新药提供未来的方向。传统上，PF的发病和进展被认为是一种不可逆的进行性疾病。然而，有证据表明，在某些条件下，纤维化过程是可以逆转的——这对PF患者具有广泛的意义。

我们实验室的结果表明，胶原沉积是纤维化过程中的关键步骤，一旦不对称二甲基精氨酸被去除，胶原沉积是可逆的[35］．此外，使用白介素-1受体(IL-1R)拮抗剂能够预防和逆转博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化[36］．这表明针对炎性小体成分设计的药物也可能在未来的治疗方案中有潜力。炎症小体是促炎细胞因子白介素-1 β (IL-1)的重要调节因子β)和白细胞介素-18 (IL-18)。两人il - 1βIL-18与PF的发展和发病机制有关，而临床和实验研究指出IL-1的关键作用β和IL-18在急性和慢性炎症中的作用[37］．通过对IL-13的研究证明了支持PF病理学逆转潜力的另一种证据，已知患有纤维化的炎性细胞因子[38-40］．这对PF患者产生了重大影响，因为它为未来的治疗策略提供了重点灌染炎症活动的希望。

2.PF疾病发展的因果因素

2．1．环境因素

虽然高百分比的PF病例是天然特发性的，但PF也与环境或职业暴露于可呼吸的石棉颗粒、二氧化硅和金属粉尘有关。其他可能导致PF的常见因素包括遗传易感性、某些药物和医疗条件。此外，接触病毒感染，如甲型流感病毒、丙型肝炎病毒、HIV-A病毒和疱疹病毒-6也会增加PF的风险[10］．

2．2.遗传学

PF的病因复杂，极有可能含有受环境暴露强烈影响的遗传成分。一些多态性与PF的发生有关。此外，临床进展加速的患者与病情较轻的病例研究相比，具有不同的遗传谱[41］．

常染色体显性遗传家族性PF病例[42]而除发病年龄外，其病理症状与非家族性病例无明显区别[43］．然而，即使在转基因易感的个体和家庭中，可变渗透表明，PF疾病结果也受到环境因素的高度影响[42］．

3.Inflammasome活动

3．1.什么是炎性小体?

炎性组是先天和自适应免疫系统的重要组成部分[44］．先天免疫系统提供对感染的即时防御，并触发适应性免疫系统的T细胞和B细胞。最初的研究已经确定NALP (NACHT结构域，富含亮氨酸重复和pyrin结构域的蛋白)家族是炎症小体的关键组成部分[45］．NALP蛋白家族在提醒哺乳动物免疫系统出现“危险”条件和病原体方面起着至关重要的作用[46］．

NALP是nod样受体(NLR)家族的成员。其他家庭成员的NLR简要(NLR家庭、凋亡抑制蛋白)和NLRC4 (NLR家庭,卡域包含4)。NLR家庭成员都有类似的结构,与配体结合富亮氨酸重复域核苷酸的羧基端和中间层纳赫特域绑定和self-oligomerization [47］．NLR家族成员在氨基端还包含一个效应结构域，由pyrin结构域(PYD)、caspase激活和招募结构域(CARD)或杆状病毒凋亡蛋白重复抑制因子(BIR)组成[48］．目前认为NLR的主要功能是调节IL-1等促炎细胞因子β和地震。虽然包括细菌，病毒，染色细胞的组分，免疫激活剂和结晶或聚集材料的不同分子实体可以激活NLR蛋白（NLRP），但NLRS如何识别它们的配体的精确机制尚不清楚。

在几种NALP蛋白中，NALP3，或称冷卟啉，炎症小体得到了最广泛的研究。虽然导致炎性小体激活的信号和机制仍然知之甚少，但已经有报道称，NALP3激活是刺激炎性小体组装所必需的[48］．一旦组装，炎症小体激活caspase-1，催化非活性前体分子pro-IL-1的裂解β和il -18的活性形式IL-1β和地震49］．il - 1βIL-18只能以活性形式从细胞中分泌出来[50］．虽然caspase-1对pro-IL-1的切割很重要β和Proil-18，有证据表明这些促炎细胞因子也可以通过非胱天蛋白酶-1机制裂解。例如，据报道，蛋白酶-3也据报道裂解Pro-IL-1β和pro-IL-18在caspase-1缺失的情况下生成这些细胞因子的成熟形式[50］．这可能有助于解释各种已知的激活炎症小体的信号。

除了NALP, adaptor蛋白ASC(凋亡相关斑点样蛋白，包含caspase招募域(CARD))是炎症小体复合体的重要组成部分。适配器蛋白ASC将NALP蛋白连接到前caspase-1，导致前caspase-1的CARD结构域被切割[46］．一些研究小组已经报道，在基因缺陷小鼠中没有NALP3或ASC的情况下，IL-1没有激活或成熟β[24那51-54］．事实上，博莱霉素诱导的IL-1需要ASC蛋白β生产及发炎[25］．因此，NALP3和ASC是治疗慢性炎症和纤维化的潜在靶点。

炎性小体复合物的确切组成取决于启动炎性小体组装的激活物。例如，NALP-1可以直接通过其独特的CARD域结合并激活caspase-1和/或caspase-5，而无需adaptor protein (ASC)的帮助[55］．一旦炎性小体复合物组装完毕，由于促炎细胞因子的激活，下游信号会导致许多炎症疾病的进展，包括PF。

３．２．炎症小体活性与纤维化

急性肺损伤导致炎症和纤维化的分子机制尚不完全清楚。然而，最近对炎性小体途径的理解导致了炎性小体在PF发展和发病机制中的作用的认识[49］．

一些与非特发性PF的发展有关的制剂，如石棉和二氧化硅，也被证明能诱导溶酶体膜渗透和炎症小体的组装[56那57］．溶酶体膜的渗透作用导致蛋白酶(如组织蛋白酶B)释放到胞质中[53那54］．组织蛋白酶B激活NALP3炎性炎症，最终导致IL-1β和IL-18从它们的前异构体分裂[52那58］．此外，有证据表明IL-1的成熟βIL-18在急性和慢性炎症中起关键作用，类似于PF病例[37］．例如，IL-1的作用βIL-1受体缺陷小鼠在纤维形成中的作用已经建立，可能是通过刺激基质金属蛋白酶[59］．事实上，组织学证实的PF患者的基因表达分析强调了基质金属蛋白酶7的重要性，这一观察得到了基质金属蛋白酶7敲除小鼠研究的支持[60］．同样，IL-18的中和已被证明可以减少梗阻诱导的肾纤维化[61]，并已知可诱导IL-1基因表达[44］．il - 1β，是损伤或感染后炎症反应的重要介质[62]，可能是慢性肺炎症和纤维化的治疗靶点[25］．

与炎症小体相关的促炎细胞因子谱的特征变化也可能导致成纤维细胞和炎症细胞的招募[63］．成纤维细胞和肌成纤维细胞为肺提供了一个结构平台，并可能是PF发展的关键影响因子。成纤维细胞和肌成纤维细胞的激活是PF的病理标志，很可能是异常细胞因子、趋化因子和生长因子活性的下游作用的结果。在成纤维细胞活性增加的区域，观察到细胞外基质过度沉积，同时肺的正常结构成分丧失[64］．

3.3。IL-1的下游效应β和地震

IL-1家族的促炎细胞因子，包括IL-1βIL-18在抗菌宿主防御和基因表达调控中发挥重要作用。一旦炎症小体的组装和随后的细胞因子IL-1的激活β和IL-18通过Proisoform的切割发生，可能会遵循促炎级联的事件。在体内，IL-1β是引起急性炎症症状的主要原因，如发烧、急性蛋白质合成、厌食和睡眠障碍[65］．相比之下，IL-18主要参与Th1应答[44］．此外,il - 1βIL-18在先天性和获得性免疫系统疾病中发挥主要作用，如PF、自身免疫、类风湿关节炎、癌症、代谢综合征和动脉粥样硬化[66］．

在肾纤维化中，炎性小体的激活和随后IL-1的释放β，以及TNF-α和干扰素-λ，促进上皮间质转化[67此外，长期暴露(>10天)的人上皮样真皮微血管内皮细胞与IL-1β导致永久性转化为肌纤维细胞表型[68，可能增加纤维化过程启动的易感性。IL-1进一步增加β生产将导致TGF-的随后增加β，导致成纤维细胞产生的胶原蛋白增加，这也被认为是纤维化发展的关键步骤[69］．因此,il - 1βIL-18最有可能为纤维化病变的发展提供有利条件，如胶原蛋白的产生增加，非成纤维细胞转化为更典型的成纤维细胞或肌成纤维细胞。很明显，导致炎症和随后纤维化发展的通路失调与促炎细胞因子IL-1密切相关β和IL-18又取决于炎症组合物的活化。

4.Inflammasome激活

4.1。矿物颗粒

长期吸入石棉或二氧化硅等矿物颗粒可导致非特发性PF。最近的研究表明，二氧化硅内化导致溶酶体失稳和NALP3炎性小体激活[52］．此外，卡塞尔和同事[57]已经证明NALP3炎性小体是矽肺发展的必要条件。此外，二氧化硅暴露激活caspase-1导致IL-1β溶酶体损伤后的成熟和炎症[70］．

其他矿物纤维，如石棉，在长时间接触后会导致不可逆转的纤维病，即石棉肺。近年来的研究为石棉导致肺部炎症和纤维化的分子机制提供了线索。与二氧化硅相似，石棉暴露可激活NALP3炎性小体和IL-1β巨噬细胞分泌的分泌物[56］．

4．2．纳米材料

纳米材料是一种至少有100纳米或更小一维的工程结构，具有设计成多种形状和尺寸的巨大潜力[71］．由于其优异的导电性、反应性和光学灵敏度，这些材料越来越多地用于商业用途[71］．此外，对纳米材料进行修饰，制成线、纤维、带或管，是提高最终产品使用的一种有吸引力的方法。然而，当纳米材料的形状发生改变时，其毒性和病理潜能会发生显著变化。特别是，如果纳米材料变得难以被吞噬细胞处理，则可能发生溶酶体破坏和NALP3炎性小体激活[72］．

5.PF的当前和未来治疗方案

5．1.临床试验中的当前治疗方案

目前PF的药理学治疗基于皮质类固醇和免疫抑制剂的组合。然而，治疗的疗效仍然是辩论问题，这些药物具有严重不良副作用。它超出了本文的范围，包括讨论所有当前治疗方案;但是，有几个全面评论讨论了旨在测试PF的标准疗法的试验结果[73那74］．

5.2。新的药理学药剂

近年来，目前处于临床试验阶段的新型药理学制剂的推出有所增加。这些治疗药物包括干扰素、n -乙酰半胱氨酸、依那西普(抗肿瘤坏死因子)α)、波生坦(抗内皮素双受体拮抗剂)和伊马替尼(PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂)等等。

目前正在研究参与炎症途径的药剂作为PF的潜在治疗剂。例如，在小鼠中成功使用IL-1受体拮抗剂，治疗小鼠的博莱霉素诱导的PF提出了其在人类试验中使用的可能性[36］．事实上，anakinra目前正被用于治疗其他炎症性疾病，如muckl - wells综合征[75[类风湿性关节炎[76］．此外，炎性小体激活物组织蛋白酶B的抑制在与溶酶体功能障碍(如PF)相关的疾病的治疗中具有重要的应用潜力[54］．具体来说，Liu等人[77]报道了转录因子NF-的作用机制κB可通过调节丝氨酸蛋白酶抑制剂2A(一种组织蛋白酶B的有效抑制剂)抑制炎症、细胞死亡和随后纤维化的形成[78］．因此，针对参与炎性小体激活和活性的其他成分的药物可能在逆转或减轻与PF发病相关的初始效应方面具有高度有效性(见图)2）。

6.结论

肺纤维化是一种进行性、致残和致命的疾病。由于不完全了解疾病进展的分子机制，目前的PF治疗方案是不充分的。最近关注PF发展分子机制的研究表明，炎症小体激活可能在疾病的开始和/或进展中发挥作用。此外，炎症小体激活参与了其他炎症和纤维化疾病的发展，这可能为我们目前对PF的理解提供线索。具体来说，NALP3蛋白最有可能负责炎症小体激活导致proIL-1βproIL-18被活化的caspase-1切割和成熟，这有助于纤维化的发展。事实上，有证据表明IL-1的成熟βIL-18在急性和慢性炎症中起关键作用，类似于PF病例[37]，并且可能导致成纤维细胞和炎症细胞的募集[63］．成纤维细胞和肌成纤维细胞为肺提供了一个结构平台，并可能是PF发展的关键影响因子。成纤维细胞和肌成纤维细胞的激活是PF的病理标志，很可能是异常细胞因子、趋化因子和生长因子活性的下游作用的结果，如炎症小体激活后所观察到的。

除了细胞因子的异常调节，适配器蛋白ASC是炎症小体复合物的重要组成部分，已知在博莱霉素诱导的PF的发展中发挥关键作用[25］．因此，识别炎性小体复合物及其下游效应物的关键成分，如NALP3、ASC、IL-1βIL-18可能是开发潜在治疗靶点的关键，这对未来新的PF治疗非常重要。

参考文献

1. 肺纤维化基金会，2010年，http://www.pulmonaryfibrosis.org。
2. A. L. Olson, J. J. Swigris, D. C. Lezotte, J. M. Norris, C. G. Wilson, K. K. Brown，“从1992年到2003年，美国肺纤维化死亡率增加了。”美国呼吸和重症监护医学杂志第176期3，页277-284,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. P. Vaillant，“细胞因子在人类肺纤维化中的作用”胸部病​​的Monaldi档案第51卷第1期2，页145-152,1996。视图:谷歌学术搜索
4. A. Pardo, M. Selman，和N. Kaminski，“探讨特发性肺纤维化的降解体”，国际生物化学和细胞生物学杂志，第40卷，第5期。6-7, pp. 1141-1155, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. A. Gogali和A. U. Wells，“治疗肺纤维化的新药理学策略”，呼吸系统疾病的治疗进展，卷。4，不。6，pp。353-366，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. “活性转化生长因子在腺载体介导的基因转移中的应用β1诱导大鼠肺长期严重纤维化临床研究杂志号，第100卷。4，第768-776页，1997。视图:谷歌学术搜索
7. B. Desai, J. Mattson, H. Paintal等，“单核细胞/巨噬细胞选择性标记物在人类特发性肺纤维化中的差异表达”，肺的实验研究，第37卷，第2期4, pp. 227-238, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. S. Bournazos, J. Grinfeld, K. M. Alexander et al.，“Fc协会γRIIa R131H多态性与特发性肺纤维化严重程度和进展"BMC肺药，第10卷，第51-57页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. W. a . Wuyts, S. Willems, R. Vos等，“阿奇霉素减少博莱霉素小鼠模型中的肺纤维化，”肺的实验研究第36卷第2期10，第602-614页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. R. M. Kottmann, C. M. Hogan, R. P. Phipps，和P. J. Sime，“特发性肺纤维化开始和发展的决定因素”，Respirology第14卷第2期7, pp. 917-933, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. M. Geiser，“吸入微粒子和纳米颗粒的巨噬细胞清除的最新进展”，气溶胶药物与肺药物输送杂志，第23卷，第2期。4, pp. 207-217, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. M. Sakai, N. Araki, K. Ogawa，“异食和自噬过程中的溶酶体运动:特别涉及线虫溶酶体和包裹溶酶体”，电子显微技术杂志，第12卷，第2期2，第101-131页，1989。视图:谷歌学术搜索
13. D. H. Bowden，“肺泡巨噬细胞”，环境健康展望，第55卷，第327-341页，1984。视图:谷歌学术搜索
14. A. C. Johansson, H. Appelqvist, C. Nilsson, K. Kågedal, K. Roberg, and K. Öllinger，“凋亡相关溶酶体膜通透性的调节”，细胞凋亡，第15卷，第5期。5, pp. 527-540, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. C. A. Beamer, C. T. Migliaccio, F. Jessop, M. Trapkus, D. Yuan, and A. Holian，“先天免疫过程足以驱动小鼠矽肺”，白细胞生物学杂志第88期3，pp。547-557，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. T. Morishige, Y. Yoshioka, H. Inakura等，“无定形二氧化硅颗粒表面修饰对NLRP3炎症小体介导的IL-1的影响β产生，ROS产生和内体破裂"生物材料第31卷第1期26，页6833-6842,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. R. F. Hamilton Jr.， S. A. Thakur和A. Holian，“肺泡巨噬细胞中的二氧化硅结合和毒性”，自由基生物学与医学，第44卷，第5期。7, pp. 1246-1258, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. C. Jin和R. A. Flavell，“NLRP3炎性小体激活的分子机制”，临床免疫学杂志，卷。30，没有。5，pp。628-631,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. M. J. Thomeer，U. Costabel，G. Rizzato，V. Poletti和M. Demedts，“三个欧洲国家间质肺病疾病的注册表”比较“欧洲呼吸杂志，补充第18卷第2期32，页114 - 118,2001。视图:谷歌学术搜索
20. P. Camus, A. Fanton, P. Bonniaud, C. Camus, P. Foucher，《药物和辐射引起的间质性肺病》，呼吸，卷。71，没有。4，pp。301-326,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. M. J. van der Veen, J. J. Dekker, H. J. Dinant, R. M. van Soesbergen，和J. W. J. Bijlsma，“低剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的致命性肺纤维化并发症”，风湿病学杂志》第22卷第2期9，第1766-1768页，1995。视图:谷歌学术搜索
22. A. Suwa, M. Hirakata, S. Satoh, T. Mimori, K. Utsumi, S. Inada，“类风湿关节炎与甲氨蝶呤诱导的肺炎:环磷酰胺静脉注射治疗的改善”，临床和实验风湿病学，第十七卷，第二期3，第355 - 358,1999年。视图:谷歌学术搜索
23. A. Scriabine和D. U. Rabin，“肺纤维化治疗的新进展”，药理学的发展，卷。57，PP。419-464，2009。视图:谷歌学术搜索
24. P. Gasse，N.RITEAT，S.Charon等，“尿酸是激活肺损伤炎症和纤维化的危险信号，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。179年，没有。10，pp。903-913,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. P. Gasse, C. Mary, I. Guenon等，“IL-1R1/MyD88信号通路和炎症小体在小鼠肺部炎症和纤维化中至关重要，”临床研究杂志，第117卷，第117号12, pp. 3786-3799, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. A. B. Imaeda, A. Watanabe, M. A. Sohail等，“对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝毒性依赖于Tlr9和Nalp3炎症小体。”临床研究杂志，第119卷，第2期。2, pp. 305 - 314,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. E. S. L. Chan和B. N. Cronstein，《腺苷在纤维化中的作用》现代风湿病学，第20卷，第2期。2，页114-122,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. B. McDonald, K. Pittman, G. B. Menezes等，“血管内危险信号引导中性粒细胞到无菌炎症部位”，科学，卷。330，没有。6002，PP。362-366,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. M. S. Wilson和T. A. Wynn，“肺纤维化的发病机制、病因和调控”，粘膜免疫，第2卷，第2期2, pp. 103 - 121,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 梅奥诊所:教育与研究，2010，http://www.mayo.edu.。
31. 小T.E.金，U. Costabel, j.f。特发性肺纤维化:诊断和治疗:国际共识声明美国呼吸和重症监护医学杂志号，第161卷。2，第1部分，第646-664页，2000。视图:谷歌学术搜索
32. Z. L. Wang，“了解特发性肺纤维化的进步”中国医学杂志第122卷7，第844-857页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k·d·特里帕西医学药理学基础， Jaypee Brothers Medical Publishers，新德里，印度，第5版，2004。
34. G. W. Hunninghake和A. R. Kalica，《肺纤维化的治疗方法》，美国呼吸和重症监护医学杂志号，第151卷。3，第1部分，第915-918页，1995。视图:谷歌学术搜索
35. S. M. Wells, M. C. Buford, C. T. Migliaccio，和A. Holian，“不对称二甲基精氨酸升高改变小鼠肺功能并诱导胶原沉积”，美国呼吸细胞与分子生物学杂志，第40卷，第5期。2，第179-188页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. P. F. Piguet, C. Vesin, G. E. Grau，和R. C. Thompson，“白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)预防或治疗由博莱霉素或二氧化硅引起的小鼠肺纤维化，”细胞因子，第5卷，第5期。1，页57-61,1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. C. A. Dinarello，“白细胞介素-1”β白细胞介素-18和白细胞介素-1β转换酶。”纽约科学院的历史，第856卷，第1-11页，1998。视图:谷歌学术搜索
38. J. C. Soo, J. K. Min, R. J. Homer等人，“早期生长反应-1 (Egr-1)在白细胞介素13诱导的炎症和重塑中的作用，”生物化学杂志号，第281卷。12, pp. 8161-8168, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 郑涛，刘伟，吴淑英等，“IL-13受体α2选择性抑制il -13诱导的小鼠肺反应。免疫学杂志，第180卷，第1期。1，页522-529,2008。视图:谷歌学术搜索
40. J. A. Belperio, M. Dy, M. D. Burdick等，“IL-13和C10在博莱霉素诱导的肺纤维化发病机制中的相互作用”，美国呼吸细胞与分子生物学杂志第27卷第2期4，页419-427,2002。视图:谷歌学术搜索
41. M. Selman, G. Carrillo, A. Estrada等，“特发性肺纤维化加速变异:临床行为和基因表达模式，”《公共科学图书馆•综合》，第2卷，第2期第5条e482, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. J. S. Allam和a . H. Limper，《特发性肺纤维化:是一种家族性疾病吗?》当前肺部医学的观点，第12卷，第2期5，页312-317,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. H. L. Lee, J. H. Ryu, M. H. Wittmer等，“家族性特发性肺纤维化:临床特征和结局，”胸部，第127卷，第127期6，第2034-2041页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. C. A. Dinarello，“IL-18:诱导、促炎细胞因子和IL-1家族的新成员”过敏与临床免疫学杂志号，第103卷。第1部分，第11-24页，1999。视图:谷歌学术搜索
45. J. P. H. Drenth和J. W. M. van der Meer，《炎性小体——天生防守的中后卫》新英格兰医学杂志第355期7，页730-732,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. h·m·霍夫曼(H. M. Hoffman)和a·a·流浪者(A. A. Wanderer)的《炎性小体和IL-1》(Inflammasome and IL-1)β介导的疾病。”当前过敏和哮喘报告，第10卷，第5期。4，页229-235,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. M. Proell, S. J. Riedl, J. H. Fritz, a . M. Rojas，和R. Schwarzenbacher，《NLR家族:一个关于相似性和差异的故事》，《公共科学图书馆•综合》，第3卷，第2期。4，物品ID E2119，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. J. H. Pedra, S. L. Cassel，和F. S. Sutterwala，“通过炎症小体感知病原体和危险信号，”免疫学的目前的意见第21卷第2期1，第10-16页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. L. Franchi, T. Eigenbrod, R. Muñoz-Planillo，和G. Nuñez，“炎症小体:调节免疫反应和疾病发病机制的caspase-1激活平台，”自然免疫学，第10卷，第5期。3，pp。241-247,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. c.a. Dinarello，《白细胞介素-1家族的免疫和炎症功能》免疫学年度回顾， vol. 27, pp. 519 - 550,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. F. Martinon, V. Pétrilli, A. Mayor, A. Tardivel，和J. Tschopp，“痛风相关的尿酸晶体激活NALP3炎症小体，”自然，第440卷，第2期7081，第237-241页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. V. Hornung, F. Bauernfeind, A. Halle等，“二氧化硅晶体和铝盐通过吞噬体的不稳定激活NALP3炎症小体”，自然免疫学，第9卷，第5期。8，页847-856,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. P. Boya和G. Kroemer，“细胞死亡中的溶酶体膜通透性”，致癌基因第27卷第2期50，第6434-6451页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. M. E. Guicciardi, M. Leist，和G. J. gore，《细胞死亡中的溶酶体》，致癌基因，第23卷，第2期。16，页2881 - 2890,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. B. Faustin, L. Lartigue, J. M. Bruey等，“重组NALP1炎症小体揭示caspase-1激活的两步机制”分子细胞，第25卷，第2期5，页713-724,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. C. Dostert, V. Pétrilli, R. van Bruggen, C. Steele, B. T. Mossman，和J. Tschopp，“通过Nalp3炎性小体感知石棉和二氧化硅的固有免疫激活”，科学号，第320卷。58，第674-677页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. S. L. Cassel, S. C. Eisenbarth, S. S. Iyer等，“Nalp3炎性小体对矽肺的发展至关重要，”美国国家科学院学报第105卷第1期26, pp. 9035-9040, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. H. Hentze, X. Y. Lin, M. S. K. Choi, A. G. Porter，“组织蛋白酶B在介导由微生物毒素nigericin触发的caspase-1依赖的白介素-18成熟和caspase-1不依赖的坏死中的关键作用，”细胞死亡与分化，第10卷，第5期。9，页956-968,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. R. G. Gieling, K. Wallace, Y. P. Han，“白细胞介素-1参与从肝损伤到纤维化的进展，”美国生理学杂志，第296卷，第2期。6、pp. G1324-G1331, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. F. Zuo, N. Kaminski, E. Eugui等，“基因表达分析显示母系蛋白是小鼠和人类肺纤维化的关键调节因子。”美国国家科学院学报，第99卷，第5期。9，页6292-6297,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. A. H. Bani-Hani, J. A. Leslie, H. Asanuma等，“IL-18中和可改善梗阻诱导的上皮-间充质转化和肾纤维化，”肾脏国际，第76卷，第76期5, pp. 500-511, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. “白细胞介素-1在创伤生物学中的作用。第二部分:体内和人体翻译研究，”麻醉与镇痛号，第111卷6, pp. 1534-1542, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. C. Agostini和C. Gurrieri，“特发性肺纤维化中的趋化因子/细胞因子鸡尾酒”，美国胸科学会会刊，第3卷，第2期。4，页357-363,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. S. H. Phan，《肺纤维化中的肌成纤维细胞》胸部第122卷6，增刊，第286S-289S页，2002。视图:谷歌学术搜索
65. c.a. Dinarello，《白细胞介素-1在疾病中的生物学基础》血，第87卷，第2期6，第2095-2147页，1996。视图:谷歌学术搜索
66. S. Alboni, D. Cervia, S. Sugama，和B. Conti，“CNS中的白细胞介素18”，《神经炎症， 2010年第7卷第9条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. X. Liu，“炎症细胞因子增强了TGF-β1通过上调T诱导A549细胞上皮-间质转化β我,”细胞运动和细胞骨架，第65卷，第5期12, pp. 935-944, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. V. Chaudhuri，L. Zhou和M.Karasek，“炎症细胞因子诱导人体真皮微血管内皮细胞转化为肌纤维细胞：皮肤纤维发生中的潜在作用，”皮肤病理学杂志第34卷第3期2，页146-153,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. B. Vidal, a . L. Serrano, M. Tjwa等人，“纤维蛋白原通过TGF驱动营养不良肌肉纤维化β/替代巨噬细胞激活途径，”基因和发展第22卷第2期13，页1747-1752,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. M. J. Davis和J. A. Swanson，“技术进步:caspase-1激活和IL-1$\beta$释放与溶酶体损伤程度相关，正如量化吞噬酶体损伤的新成像方法所示。白细胞生物学杂志第88期4，页813-822,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. A. Nel, T. Xia, L. Mädler, and N. Li，“纳米级材料的潜在毒性”，科学第311卷第1页，第2 - 3页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. R. F. Hamilton, N. Wu, D. Porter, M. Buford, M. Wolfarth, and A. Holian，“粒子长度依赖的二氧化钛纳米材料的毒性和生物活性”，粒子和纤维毒理学， 2009年第6卷第35条。视图:谷歌学术搜索
73. A. Datta, C. J. Scotton, R. C. Chambers，“肺纤维化的新治疗方法”，英国药理学杂志第163期1，页141-172,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. P. Spagnolo, C. Del Giovane, F. Luppi等，“非类固醇药物治疗特发性肺纤维化”，Cochrane系统评论数据库(在线)，第9卷，文章ID CD003134, 2010。视图:谷歌学术搜索
75. P. N. Hawkins, H. J. Lachmann, M. F. McDermott，《Muckle-Wells综合征中的白细胞介素1受体拮抗剂》新英格兰医学杂志，第348卷，第2期。25，页2583-2584,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. A. Moltó和A. Olivé，“抗il -1分子:新来者和新适应症”，联合骨脊柱第77期2，第102-107页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. Liu N.， S. M. Raja, F. Zazzeroni et al.，“NF-κB保护细胞免受溶酶体途径的死亡"禁用杂志第22卷第2期19，页5313-5322,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. Liu N.， Wang Y.， and P. G. Ashton-Rickardt，“丝氨酸蛋白酶抑制剂2A抑制caspase非依赖性细胞死亡”，2月的字母，第569卷，第5期。1-3，页49-53,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2011鲁帕·比斯瓦斯等人。这是一篇发布在创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。