点 肺药 2090 - 1844 2090 - 1836 Hindawi出版公司 105707年 10.1155 / 2011/105707 105707年 评论文章 的潜在作用Inflammasome-Derived炎性细胞因子在肺纤维化 Biswas Rupa Bunderson-Schelvan 丽萨 Holian Andrij Richeldi 卢卡 环境健康科学中心 蒙大拿大学 Skaggs大厦274 米苏拉 59812年太 美国 umt.edu 2011年 2 06 2011年 2011年 27 10 2010年 21 02 2011年 13 04 2011年 2011年 版权©2011 Rupa Biswas et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肺纤维化是一种进步,禁用疾病死亡率,似乎在西方人口增加,包括美国。有超过140种已知的原因肺纤维化以及许多未知的原因。这种疾病的治疗方法是有限的,由于贫穷疾病进展的分子机制的理解。然而,最近进展inflammasome研究大大有助于我们理解它在炎症和纤维化发展中的作用。inflammasome multiprotein复杂,是一个先天和适应性免疫系统的重要组成部分。促炎细胞因子的激活inflammasome组装后,如il - 1 β地震,已经与PF的发展。此外,组件inflammasome复杂本身,如适配器蛋白质ASC一直与PF发展有关。最近的证据表明纤维化的过程可以通过封锁逆转途径与inflammasome活动可能带来希望为未来药物策略。在本文中,我们将介绍肺纤维化及其原因。此外,我们将讨论的重要性inflammasome在肺纤维化的发展以及讨论未来潜在的治疗方案。

 1。介绍

全球五百万人受到肺纤维化(PF)的影响。根据肺纤维化基础和临床流行病学和生物统计学,中心有一个大约200000 PF的患者每年超过40000人死于仅在美国( 1]。PF是模糊和模仿其他临床症状的疾病如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、和老化,从而会发生误诊。因此,实际的人数影响PF可能明显高于公布的数字。此外,不同的术语和缺乏标准诊断标准复杂精确的数据的集合。

平均年龄在诊断时的PF 60 - 65年。然而,在美国年轻人群的死亡率正在增加。近年来,诊断为PF的速度继续上升,老年人口和证据表明,男性和女性的死亡率PF在可预见的未来将继续上升( 2]。很多患者存活只诊断三到五年之后,作为PF没有有效的治疗方法。

大多数情况下的PF在本质上是特发性的未知事件启动疾病的发作,尽管各种风险因素已确定。重要的是,PF并不保证结果每一个人可能在高risk-suggesting PF的多因子的机制参与发展。一个假设表明发展的关键事件PF包括急性炎症反应后暴露在有害的经纪人随后异常组织修复和肺体系结构的破坏 3]。或者,有人建议,PF的特发性形式在很大程度上是一个epithelial-dependent纤维化的过程,功能独立于任何炎症通路( 4]。这一理论,以及缺乏功效PF /抗炎免疫抑制治疗的患者,已导致重新评估PF的炎症的发生发展中的作用 5]。此外,小鼠的证据表明纤维化与少量的炎症可以开发更加复杂的问题( 6]。然而,有大量的证据暗示炎症通路的整体病因PF ( 7- - - - - - 9]。很可能免疫系统的研究探索更具体的武器,比如inflammasome的监管,将揭示它在PF的早期发展中的作用。

PF的特发性形式相比,有许多已知的原因如接触呼吸道粒子和毒物,病毒感染,氧化应激,胃食管返流疾病已被证明启动炎症反应,可能诱发事件与PF ( 10]。一旦气息奄奄的粒子和/或病原体到肺泡内,它们是由肺泡巨噬细胞吞噬,识别中发挥重要作用,吸收和间隙的粒子从肺部 11]。正常情况下,粒子的巨噬细胞吞噬体形成的结果。的吞噬体可以融合lysosome-releasing溶酶体酶,最终摧毁了杂质( 12, 13]。然而,在某些情况下,席卷粒子如硅或石棉引起溶酶体膜透化作用和组织蛋白酶的释放到胞质,导致细胞凋亡信号( 14和inflammasome激活 15, 16]。在这个阶段,细胞凋亡导致半消化状态的粒子剩余肺内长时间( 17]。成功清除这些粒子导致重复炎症由于长期互动与免疫和多发地细胞群。此外,释放组织蛋白酶B激活inflammasome [ 18]。

除环境因素外,大约有3%的PF病例是由于许多规定药物的副作用 19]。事实上,有近三百的药物与肺纤维化疾病相关,一个主题,是彻底的审查,加缪et al。 20.]。不幸的是,大多数情况下药物引起PF发生在正常的一小部分易感个体给药方案,使早期检测和预防困难( 20.]。药物最常见的与不可逆PF病例包括胺碘酮、博来霉素、非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),大多数(烷基化剂 20.)和甲氨蝶呤 21, 22]。药物引起的PF大多是未知的机制;然而,证据表明,inflammasome可能起到了重要的作用。例如,博来霉素已经被用于诱导PF在小鼠模型中为了更好地理解分子机制( 23]。已经证明bleomycin-induced肺部炎症和重塑在很大程度上是由尿酸,公布的死亡细胞,在伤害或侮辱( 24]。当尿酸释放死亡细胞的激活NALP3 inflammasome发生,导致增强il - 1 β生产和后续的炎症( 24]。此外,相信博来霉素诱发PF病理学通过IL-1R1 / MyD88信号通路( 25]。此外,角色NALP3 inflammasome在acetominophen-induced最近报告,可能阐明肝毒性机制的非甾体消炎药诱发PF ( 26]。最后,叶酸模拟,甲氨蝶呤是一种最古老和最有效的抗肿瘤的药物。然而,一些研究表明,使用甲氨蝶呤和发展之间的联系存在PF ( 21, 22]。methotrexate-induced PF的机制可能涉及调制的内源性抗炎剂称为腺苷,已报道有profibrotic效应在某些实验模型( 27据报道)和激活NALP3 inflammasome释放后坏死细胞( 28]。

除了并发症引起的药物引起的PF,对该病的治疗进展甚微。在这个时候,没有药物治疗恢复正常的肺组织架构,这是最重要的恢复正常肺功能( 29日]。PF的治疗选择是有限的,是为了防止肺部疤痕,缓解症状,提高生活质量 30.]。传统PF治疗方案包括antitussives,支气管扩张剂,糖皮质激素、免疫抑制/细胞毒性药物,antifibrotic代理( 31日- - - - - - 33)(见图 1)。药物用于抑制免疫反应被用作治疗PF方法,但与其他现有疗法,这些药物都没有成功改变正常的PF疾病进展( 31日, 34]。然而,最近发现炎症通路的作用和细胞因子参与这些途径可以提供未来方向发展的新药物治疗PF。传统上,PF已经被认为是一种不可逆转的发展和进步的疾病。然而,有证据表明,在一定条件下,可以reversed-which纤维化过程对PF具有广泛影响的病人。

PF。可供选择的治疗方法目前的治疗方案对PF包括antitussives和支气管扩张剂,干的咳嗽和支气管痉挛缓解症状,分别。此外,糖皮质激素往往管理持续缓解支气管痉挛。免疫抑制/细胞毒性药物通常用于病人不应对类固醇治疗或遭受不良的副作用。肺转移手术患者中只考虑不到65岁,可能导致致命的并发症。氧气补充对病人的健康有积极的结果。然而,个人不便可能影响病人的依从性。

我们实验室的结果表明,胶原蛋白沉积、纤维化的过程中的一个关键步骤,是可逆的一旦暴露在不对称dimethylarginine已被删除( 35]。此外,使用一个interleukin-1 (IL-1R)受体拮抗剂能够防止和逆转bleomycin-induced肺纤维化小鼠( 36]。这表明,药物设计与组件inflammasome也可能潜在的未来的治疗方案。inflammasome是一个重要的促炎细胞因子的调节器,interleukin-1β(il - 1 β),interleukin-18(地震)。两人il - 1 β地震与PF发展和发病机理,临床和实验研究il - 1的至关重要的作用 β和地震在急性和慢性炎症 37]。另一个证据支持的潜力的逆转PF病理学通过IL-13研究已经证明,炎症细胞因子,参与纤维化( 38- - - - - - 40]。这对PF病人有着重要的影响,因为它提供了希望未来治疗策略关注inflammasome活动。

 2。因果因素PF疾病发展 2.1。环境因素

而高百分比的PF例特发性在自然界中,PF也与环境或职业暴露相关呼吸道石棉粒子,硅,金属粉末。其他常见因素导致PF包括遗传倾向,一些药物和医疗条件。此外,暴露于病毒感染如甲型流感病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒,疱疹病毒6还可以增加的风险PF ( 10]。

 2.2。遗传学

PF具有复杂的病因,最有可能包含一个遗传因素,强烈受环境因素的影响。几个多态性与PF的发展。此外,加速患者临床进展有不同的遗传资料比不太严重的案例研究 41]。

例家族性PF遵循一种常染色体显性遗传模式( 42]而病理症状仍家庭之外的情况下除了发病的年龄( 43]。然而,可变外显率,即使在基因易感个人和家庭,表明PF疾病结果深受环境因素( 42]。

 3所示。Inflammasome活动 3.1。Inflammasome是什么?

inflammasome是一个先天和适应性免疫系统的重要组成部分[ 44]。先天免疫系统提供了直接防御感染和触发适应性免疫系统的T细胞和B细胞。初步研究确定了NALP(纳赫特域,富亮氨酸重复和pyrin domain-containing蛋白)作为一个关键组成部分的蛋白质家族inflammasome [ 45]。NALP家族的蛋白质起着至关重要的作用在提醒哺乳动物免疫系统“危险”的存在条件和病原体( 46]。

NALP是nod样受体(NLR)家族的一员。其他家庭成员的NLR简要(NLR家庭、凋亡抑制蛋白)和NLRC4 (NLR家庭,卡域包含4)。NLR家庭成员都有类似的结构,与配体结合富亮氨酸重复域核苷酸的羧基端和中间层纳赫特域绑定和self-oligomerization [ 47]。NLR家人还包含一个效应域的氨基酸组成的一个pyrin域(PYD),半胱天冬酶激活和招聘领域(卡),或杆状病毒抑制剂细胞凋亡蛋白重复(出生) 48]。人们认为的主要功能NLR促炎细胞因子如il - 1的规定 β和地震。虽然不同的分子实体,包括细菌、病毒、组件的死亡细胞,免疫活化剂,和水晶或聚合材料可以激活NLR蛋白质(NLRP) NLRs怎样识别自己的配体的确切机制尚不清楚。

的几个NALP蛋白质、NALP3或cryopyrin inflammasome一直是最广泛的研究。虽然信号和机制导致inflammasome激活仍然知之甚少,据报道,NALP3激活需要刺激inflammasome大会( 48]。一旦组装,inflammasome激活caspase-1,催化活性前体分子pro-IL-1的乳沟 β和pro-IL-18活动形式,il - 1 β和地震 49]。il - 1 β和地震只能分泌出细胞的活性形式( 50]。尽管caspase-1 pro-IL-1劈理的很重要 β和proIL-18,有证据表明,这些促炎细胞因子可以裂解non-caspase-1机制。例如,分裂pro-IL-1 proteinase-3也被报道 β和pro-IL-18生成成熟的形式的这些细胞因子在缺乏caspase-1 [ 50]。这可能有助于解释已知的各种信号激活inflammasome。

除了NALP,适配器蛋白质ASC(凋亡speck-like蛋白质含有半胱天冬酶招聘领域(卡))是一个重要的组成部分,inflammasome复杂。适配器蛋白质ASC连接NALP蛋白质pro-caspase-1导致乳沟pro-caspase-1[卡领域的 46]。据报道由几个研究小组,在缺乏NALP3或基因缺陷小鼠ASC,没有激活或il - 1的成熟 β( 24, 51- - - - - - 54]。事实上,ASC所需蛋白质bleomycin-induced il - 1 β生产和炎症( 25]。因此,NALP3和ASC是潜在的治疗靶点治疗慢性炎症和纤维化。

的确切组成一个inflammasome复杂取决于催化剂,引发inflammasome组装。例如,NALP-1可以直接绑定并激活caspase-1和/或通过其独特的卡片caspase-5域没有适配器蛋白质的帮助(ASC) [ 55]。一旦inflammasome复杂装配,由于促炎细胞因子激活下游信号可以导致许多炎性疾病的进展,包括PF。

 3.2。Inflammasome活动和纤维化

急性肺损伤的分子机制导致炎症和纤维化不是完全理解。然而,最近的理解inflammasome通路已经导致识别inflammasome PF发展的作用和发病机理 49]。

一些代理已经与PF的nonidiopathic形式的发展,石棉和二氧化硅等,也可以引起溶酶体膜的透化作用和组装inflammasome [ 56, 57]。溶酶体膜的透化作用导致释放蛋白酶如组织蛋白酶B细胞溶质( 53, 54]。组织蛋白酶B激活NALP3 inflammasome并最终导致il - 1 β和地震乳沟proisoforms [ 52, 58]。此外,有证据表明,il - 1的成熟 β和地震中扮演着一个关键的角色在急性和慢性炎症,类似于PF(病例观察到的是什么 37]。例如,il - 1的作用 β在建立了纤维发生使用il - 1受体缺陷小鼠,可能通过刺激基质金属蛋白酶( 59]。事实上,基因表达分析,病理组织切片证实患者PF基质金属蛋白酶7的重要性,强调观察与研究支持使用基质金属蛋白酶7小鼠( 60]。同样,中和地震已经被证明可以减少obstruction-induced肾纤维化( 61年),也称诱导基因表达的il - 1 ( 44]。il - 1 β,特别是,是一个重要的调停人的损伤或感染后炎症反应( 62年),可能是慢性肺部炎症和纤维化的治疗目标( 25]。

促炎细胞因子的变化特征资料与inflammasome也可能导致招聘的成纤维细胞和炎症细胞( 63年]。肺成纤维细胞和myofibroblasts提供结构平台和效应器PF发展可能是关键。活化的成纤维细胞和myofibroblasts PF的病理特点和最有可能的结果的下游效应异常细胞因子,趋化因子,生长因子的活动。地区的成纤维细胞活动增加,细胞外基质的过度沉积和损失的正常肺的结构组件是观察 64年]。

 3.3。下游的影响il - 1 <斜体>β< /斜体>和地震

的促炎细胞因子il - 1的家庭,包括il - 1 β地震,扮演了一个重要的角色在抗菌宿主防御以及基因表达的调节。一旦组装inflammasome和随后的激活细胞因子il - 1 β并通过proisoforms乳沟,地震发生的炎性级联事件很可能会效仿。体内,il - 1 β主要负责急性炎症的症状,如发热、急性蛋白质合成、厌食、睡眠障碍( 65年]。相比之下,地震主要是参与Th1反应( 44]。此外,il - 1 β和地震中发挥主要作用的疾病包括先天性和获得性免疫系统如PF、自身免疫、风湿性关节炎、癌症、代谢综合征、动脉粥样硬化( 66年]。

在肾纤维化的激活inflammasome并随后释放il - 1 β与肿瘤坏死因子- α和干扰素- λ,对上皮间充质转化的影响 67年),一个关键的步骤,对PF疾病发展可能的影响。此外,长期接触(> 10天)的人类上皮样的皮肤微血管内皮细胞il - 1 β结果在一个永久的转换成myofibroblast表型( 68年),可能会增加易感性纤维化的起始过程。进一步增加il - 1 β生产将推动后续增加TGF - β,导致胶原蛋白的生产增加了fibroblasts-also已知一个关键的步骤,纤维化的发展( 69年]。因此,il - 1 β和地震最有可能造成有利条件发展的纤维化病变,如增加胶原蛋白生产和nonfibroblastic细胞转变成更通常出现在成纤维细胞或myofibroblasts表型。很明显,通路的失调导致炎症和纤维化的后续发展密切相关的促炎细胞因子il - 1 β和地震,反过来依赖于形成inflammasome复杂的激活。

 4所示。Inflammasome激活 4.1。矿物颗粒

吸入石棉或石英等矿物颗粒的环境或职业暴露在一段时间会导致对于形式的PF。最近的研究表明,硅内化导致溶酶体不稳定和NALP3 inflammasome激活( 52]。此外,卡塞尔和他的同事们( 57)表明,NALP3 inflammasome矽肺病的发展至关重要。此外,硅接触激活caspase-1导致il - 1 β成熟和溶酶体后炎症损伤( 70年]。

其他矿物纤维,如石棉导致不可逆转纤维化的条件称为长期接触石棉肺。最近的研究提供了线索石棉的分子机制导致肺部炎症和纤维化。类似与石英、石棉暴露导致的激活NALP3 inflammasome和il - 1 β由巨噬细胞分泌( 56]。

 4.2。纳米材料

一维纳米材料是工程结构至少有100纳米或更少和巨大的潜力被设计在众多的形状和大小 71年]。这些材料也越来越多的被用于商业目的由于其导电性的特殊性质,反应性和光学灵敏度 71年]。此外,改性纳米材料导致线、纤维、皮带或管是一个有吸引力的方法,提高最终产品的使用。然而,毒性和潜在病理可以改变纳米材料形状时显著改变。特别是,如果纳米材料变得困难,吞噬细胞过程中,溶酶体破坏和NALP3 inflammasome激活可能发生( 72年]。

 5。PF的当前和未来的治疗方案 5.1。目前的治疗方案的临床试验

目前PF的药物治疗是基于糖皮质激素和免疫抑制剂的结合。然而,功效的治疗仍然是一个有争议的问题,这些药物有严重的副作用。是超出了本文的范围包括所有目前的治疗方案的讨论;然而,有几个综合评审讨论试验的结果,旨在检验标准治疗PF ( 73年, 74年]。

 5.2。新药物

近年来,已经有增加的新药物,目前正在临床试验阶段。这些药物是干扰素γ,n -乙酰半胱氨酸常服用依那西普(抗肿瘤坏死因子 α),应用波生坦(antiendothelin双重受体拮抗剂)和伊马替尼(PDGF受体的酪氨酸激酶抑制剂)等等。

代理参与inflammasome通路目前正在研究作为潜在的治疗PF。例如,il - 1受体拮抗剂的成功使用,anakinra,治疗小鼠bleomycin-induced PF的提高了其使用的可能性在人体试验 36]。事实上,anakinra目前用于治疗其他炎症性疾病如Muckle-Wells综合症( 75年和类风湿性关节炎 76年]。此外,抑制组织蛋白酶B, inflammasome活化剂,重大疾病的治疗应用潜力与溶酶体功能障碍如PF ( 54]。具体地说,刘等人。 77年]报道机制的转录因子NF - κB可以抑制炎症、细胞死亡和随后的纤维化的形成通过其规定的丝氨酸蛋白酶抑制剂2,一种组织蛋白酶B的有效抑制剂( 78年]。因此,有可能是药物针对其他组件参与inflammasome激活和活动可能潜在的非常有效的逆转或减轻与发病相关的初始影响PF(见图 2)。

潜在inflammasome小说PF治疗的目标。溶酶体膜透化作用中扮演一个重要的角色在组织蛋白酶B释放和inflammasome激活。因此,稳定溶酶体膜可以防止不良事件的起始与inflammasome激活有关。同样,抑制组织蛋白酶B会减弱inflammasome组装和激活。进一步下游inflammasome组装、抑制半胱天冬酶- 1,可以防止成熟的促炎细胞因子il - 1等 β和地震。此外,IL - 1 r拮抗剂可以防止下游事件后IL - 1的绑定 β其受体。

 6。结论

肺纤维化是一个逐步、禁用和致命的疾病。目前的治疗方案对PF不足是由于一个不完整的疾病进展的分子机制的理解。最近的研究侧重于理解PF的分子机制发展建议inflammasome激活可能在启动中发挥作用和/或疾病的进展。此外,inflammasome激活参与其他炎症和纤维化疾病的发展,可以为我们当前提供的线索对PF的理解。具体来说,NALP3蛋白很可能负责inflammasome激活导致proIL-1 β和活跃caspase-1 proIL-18乳沟和成熟,导致纤维化的发展。事实上,有证据表明,il - 1的成熟 β和地震中扮演着一个关键的角色在急性和慢性炎症,类似于PF(病例观察到的是什么 37),并可能导致成纤维细胞和炎症细胞的招募 63年]。肺成纤维细胞和myofibroblasts提供结构平台和效应器PF发展可能是关键。活化的成纤维细胞和myofibroblasts PF的病理特点和最有可能的结果的下游效应异常细胞因子,趋化因子,生长因子活性,如什么是inflammasome激活后观察。

除了异常调节细胞因子,适配器蛋白质ASC inflammasome复杂的一个重要组成部分,发挥着至关重要的作用在发展bleomycin-induced PF ( 25]。因此,识别关键部件inflammasome复杂及其下游效应器,如NALP3, ASC, il - 1 β地震,可能发展中潜在的治疗目标的关键,这将是重要的在未来小说PF治疗。

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