文摘

背景和目标。确切的帕金森病(PD)的病理机制仍然是难以捉摸的,和现有的疗法无法扭转疾病进展。本研究旨在探讨生酮饮食的表观遗传抗炎机制(KD)。材料和方法。酮症状态的神经保护效应在PD的发病(预防KD, KDp)而爆发后接收KD(治疗KD, KDt)在脂多糖(LPS)诱导大鼠PD模型。总共100只老鼠被随机分配到下面的4组:骗局,有限合伙人,有限合伙人+ KDp,有限合伙人+ KDt组。结果。重要的多巴胺缺乏行为(旋转行为和侧前肢运动不能),upregulation促炎介质(TNF -α,il - 1β和il - 6)、多巴胺神经元的损失,减少受体+小神经胶质细胞,增加TSPO+小神经胶质细胞,减少H3K9乙酰化作用受体启动子区域和受体信使rna表达,一种蛋白激酶的磷酸化水平/ GSK-3下降β/分子通路干预后观察有限合伙人( )。TSPO和DAT PET成像显示吸收的增加18f - dpa - 714黑质和减少吸收18F-FP-CIT LPS-treated大鼠黑质和纹状体( )。缓解了这些障碍KD的膳食干预,尤其是KDp的策略( )。结论。KD对PD的抗炎效果应该是调制的一种蛋白激酶/ GSK-3β/分子信号通路介导的组蛋白乙酰化作用受体催化剂。KD干预应发起PD发病前高危人群实现更有利的结果。

1。介绍

帕金森病(PD)影响全球超过600万名患者(1,2]。这种神经退行性疾病发病率增长最快的神经紊乱。PD的伤残调整寿命和死亡率也显示出越来越大的趋势。除了红衣主教马达纹状体多巴胺能不足引发的症状,影响各并发nonmotor症状日益认可(3,4]。尽管PD的主要特点是在黑质多巴胺能神经元的减少(SN)位于中脑,扭转其发展或预防仍然是一个挑战5]。这一困境应该归因于穷人的理解复杂的发病机理与帕金森病有关。

复杂网络中神经元之间的串扰,神经胶细胞,免疫细胞起着至关重要的作用在PD的发病和进展6]。活性小胶质细胞曾被观察到在PD的SN主题,表明存在的参与(7]。因此,除了当前的治疗策略多巴胺通过维持平衡,抗炎治疗是一种很有前途的领域探索小说帕金森病的神经保护策略。转运蛋白的表达蛋白质18 kDa (TSPO),首先描述为外围苯二氮受体被认为是调节在活化的小胶质细胞8]。这对大脑神经炎症生物标记可以通过访问TSPO正电子发射断层扫描(PET)神经成像(9]。而放射性示踪剂的11C-PK11195,18f - dpa亲和力- 714显示更好的成像性能,生物利用度和信噪比(信噪比)10,11]。此外,非侵入性神经受体PET成像也允许在活的有机体内评估异常黑多巴胺转运体(DAT)函数,这是一个最著名的和敏感的生物标志物的早期PD (12]。

生酮饮食(KD),特点是高脂肪,充足的蛋白质、低碳水化合物的内容,已被用于治疗癫痫、甚至抑制superrefractory癫痫持续状态(13]。的可行性、安全性和有效性,在PD也调查中的应用(14]。PD对象遵循KD规则显示显著改善电动机和非症状(15- - - - - -18]。尽管神经行为对PD的确切机制仍存在争议(19],KD可以由多种方法起到抗炎作用[20.]。除了直接抑制释放促炎细胞因子诱导的点头,远程雷达,和pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome大会,PD的抗炎效果也可以部分解释为表观遗传机制,例如,组蛋白乙酰化作用[21,22]。确定相应的信号通路介导的组蛋白乙酰化作用下小胶质细胞KD状态会对发展中至关重要的小说有针对性的干预措施。此外,我们所知,KD的PD发病的预防效果尚未阐明。

目前的研究旨在探索KD的表观遗传抗炎机制对帕金森病的神经保护行动,通过在活的有机体内TSPO和DAT dual-tracer PET成像结合在体外分子生物学检测大鼠PD模型。此外,酮症状态的神经保护效应在PD的发病(预防KD, KDp)而爆发后接收KD(治疗KD, KDt)。

2。材料和方法

前不久男性Sprague-Dawley老鼠群居饲养标准条件下12小时光/暗周期。所有的老鼠有免费的食物和水。总共100只老鼠被随机分配到下面的4组:骗局,脂多糖(LPS),有限合伙人+ KDp,有限合伙人+ KDt组。立体定向注射大鼠4周后进行。行为测试,PET成像,在体外实验研究了在立体定向注射的另一个手术后4周。虚假和LPS组美联储控制饮食(CD),含有15%的蛋白质、65%的碳水化合物,和基于能源20%的脂肪。有限合伙人+ KDp与KD组是美联储,含有15%的蛋白质,< 1%,碳水化合物和89%的脂肪。有限合伙人+ KDt组喂食了4周的CD,但随着KD LPS后注入。

2.1。LPS-Induced PD模型

与戊巴比妥钠麻醉后,动物被放置在一个立体定位工具。有限合伙人,有限合伙人+ KDp,有限合伙人+ KDt组,有限合伙人的解决方案(5μg / 2μl;L2880 Sigma-Aldrich)注入到黑质致密部(SN) 28 G汉密尔顿注射器。立体定位坐标如下:前后的,前囱−5.2毫米;中间外侧的,从中线−2.0毫米;背腹侧的,7.8毫米低于硬脑膜。在输液结束时,注射器被植入了一个额外的5分钟,慢慢收回了。老鼠在虚假的组进行相同的过程,除了2μl 0.9%盐水而不是注入SN有限合伙人的解决方案。

2.2。行为测试

在hemi-Parkinsonian老鼠,敏感的纹状体应该更容易被阿朴吗啡刺激(APO),导致无意识的旋转。APO-induced旋转测试进行立体定向注射后4周(n为每个组= 5)[23]。所有的老鼠注射APO南卡罗来纳州的1毫克/公斤。,和the number of the turns was recorded for 30 min.

圆柱体在这些老鼠进行测试,比较每个前肢的自发使用(24]。触摸气缸壁的数量与每个前肢分别评价了5分钟。基于总触动,使用侧肢体的比例确定和比较在不同的组。

2.3。小动物大脑PET扫描和图像分析

的合成18f - dpa - 714和18根据方法之前报道[F-FP-CIT进行25,26]。注入的剂量的18f - dpa - 714和18F-FP-CIT分别为38.6±0.7兆贝可和25.4±0.6兆贝可(分别n为每个组)= 5。20分钟的静态发射扫描使用Inveon PET / CT扫描仪(德国西门子医疗解决方案),40分钟后,通过尾静脉注射(27,28]。低剂量CT扫描也表现为宠物的衰减校正数据。

PET图像重建的三维order-subset期望最大化算法,立体像素尺寸为0.78×0.78×0.80毫米3。然后,所有的重建18f - dpa - 714和18F-FP-CIT PET图像处理通过小动物创建radiotracer-specific大脑模板分子成像工具箱(SAMIT)软件包(http://mic-umcg.github.io/samit/)。空间标准化自制模板后,宠物被coregistered MRI图像模板嵌入SAMIT。感兴趣的卷(看到)黑质(SN)和纹状体(Str)通过相应的自动分割标记3 d地图,和平均标准吸收值(SUV)计算。

2.4。ELISA实验

收集的血液减少老鼠的尾巴技巧在手术后4周(n为每个组)= 5。血清β羟基丁酸(BHB)水平测定使用代谢分析工具包(MAK041 Sigma-Aldrich)。然后,transcardial灌注进行heparinized-PBS解决方案。SN的这些老鼠很快就被孤立和洗用冰冷的PBS。干后,重磨、均质和离心机,获得浮在表面的分析来确定肿瘤坏死因子的水平α(肿瘤坏死因子-αinterleukin-1 RAB0480 Sigma-Aldrich)β(il - 1β、AB1832P Sigma-Aldrich)和白细胞介素- 6 (il - 6, RAB0311 Sigma-Aldrich)在SN ELISA试剂盒。

2.5。免疫组织化学和免疫荧光

PET扫描后,当天在麻醉状态下大鼠灌注intracardially冷的4%多聚甲醛。根据常规免疫组织化学过程如前所报道(29日),的主要抗体anti-TH (1: 1000;ab184451 Abcam)和anti-DAT (1: 300;ab184451 Abcam)被用于当前的研究。TH / SN DAT-positive细胞的数量统计,和Str集成DAT-positive纤维密度与成像J阈值评估插件(图像J, NIH /美国)为每个半球。

Immunofluorescent染色进行与主受体抗体(1:200年,ab76316 Abcam) TSPO(1: 100年,ab154878 Abcam)电离钙结合适配器molecule-1 (Iba-1)小神经胶质细胞(1:100年,Ab5076 Abcam)和DAPI核(sc - 3598 1: 5000年,Santa Cruz)。这个受体阳性或TSPO正面小神经胶质细胞数量在每平方毫米SN分别计算。的比例进行(左)到完好无损(右)进行了分析,利用免疫组织化学和immunofluorescent进一步统计分析染色。

2.6。免疫印迹分析

SN的脑组织分离斩首后,所述部分的ELISA实验(n为每个组)= 5。免疫印迹分析进行了与主受体抗体(1:1000年,Ab76316 Abcam) p-Akt (1: 1000、9271、CST),一种蛋白激酶(1:1000、9272、CST) p-GSK-3β(1:1000、9336、CST) GSK-3β(1:1000年,Ab227208 Abcam) p-CREB (1: 1000、9198、CST)分子(1:1000、9197、CST),和β微管蛋白(1:500年,Ab6046 Abcam),类似的过程后,先前报道(23]。

2.7。定量一(存在)mGluR5 mRNA的表达

使用试剂盒提取总RNA SN RNeasy工具包(n为每个组)= 5。与DNase纯化和治疗后,信使rna reverse-transcribed合成互补。的表达水平受体信使rna估计中存在的StepOne™实时PCR系统(美国应用生物系统公司)。以下引物受体被用于PCR的过程:F: 5′-AGCTCAACTCCATGATGTTGT-3′和R: 5′-ATCTCTGCGAAGGTCGTCAT-3′。glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)表达式的量化采用内部控制:F: 5′-GAGGCCGGTGCTGAGATTGT-3′和R: 5′-GGTGGCAGTGATGGCATGGA-3′。褶皱的变化在mRNA水平控制通过δ值是计算方法(30.]。

2.8。染色质免疫沉淀反应(芯片)和组蛋白乙酰化作用H3K9的存在

SN的冰冻组织切片和甲醛交联(n为每个组)= 5。芯片程序是由使用SimpleChIP®酶染色质IP包(9003年,春秋国旅)。收集到的上层清液与抗体免疫沉淀反应H3乙酰化在Lys9 (aceH3K9 9649 CST) anti-RNA聚合酶II(积极的控制),和正常小鼠免疫球蛋白(负控制)。然后,孤立DNA-histone复杂是孵化和治疗与核糖核酸酶和蛋白酶k . DNA aceH3K9被存在净化和量化。aceH3K9水平GAPDH子地区也是研究建立的具体变化。褶皱aceH3K9水平的变化受体启动子区域控制权通过δ计算方法(31日]。

2.9。统计分析

值显示为±SEM。所有数据使用SPSS软件分析(IBM SPSS统计,版本25.0)。比较在多个组由单向方差分析,其次是事后Bonferroni测试。 值小于0.05 ( )被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。多巴胺不足的行为

图1(一)显示了LPS-induced重要的旋转行为与虚假的集团APO-induced旋转测试(159.4±12.2和4.2±1.5, )。此外,KDt和KDp(55.6±6.5)(95.2±6.4)显著降低的数量将LPS组(两种 )。然而,与KDt组相比,大大降低了旋转数字中发现了KDp集团( )。

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图1
多巴胺不足行为测试结果的组。数据提出了均值±SEM APO-induced旋转测试(a)和缸测试(b)。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;KDt,治疗PD发病后KD。

油缸测试的结果见图1 (b)是一致的与APO-induced旋转测试。重大侧前肢运动不能被LPS诱导,而虚假的组(14.5±1.4和51.1±1.5, )。KDp (36.4±2.2, )和KDt (23.2±1.7, )显著增加的比例使用侧前肢LPS组。然而,与KDt组相比,显著增加的比例使用侧肢体被发现在KDp集团( )。

3.2。Dual-Tracer PET成像

代表18f - dpa - 714和18F-FP-CIT宠物图像被显示在图2。如图2(a),显著增加的SUV18f - dpa - 714 SN发现LPS-treated老鼠(0.487±0.038,0.324±0.024,0.398±0.023有限合伙人,有限合伙人+ KDp和有限合伙人+ KDt组,分别)比虚假的老鼠(0.198±0.018,所有 )。KDp的干预( ),而不是KDt ( ),显著降低的程度18f - dpa - 714吸收在LPS组。没有发现显著差异18f - dpa KDp - 714吸收KDt干预( )。


图2
大脑TSPO和DAT PET成像使用18f - dpa - 714和18F-FP-CIT。的越野车18f - dpa - 714 (a)和18在黑质F-FP-CIT (b),这些的18F-FP-CIT在纹状体(c)比较在不同的组。数据均值±SEM。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;KDt,治疗PD发病后KD。

相比与虚假的组(分别为1.301±0.047,1.973±0.081;数据2(b)和2(c)),显著降低suv的18F-FP-CIT SN和Str在有限合伙人(分别为0.641±0.040,1.424±0.073;这两个 )和有限合伙人+ KDt(分别为0.798±0.039,1.659±0.060;这两个 )组。KDp的干预(分别为1.081±0.048,1.772±0.075;这两个 ),而不是KDt ( ),显著增加的程度SN和Str18F-FP-CIT吸收在LPS组。然而,SN18F-FP-CIT吸收的有限合伙人+ KDp组明显低于那些虚假的集团( ),但高于有限合伙人+ KDt集团( ),在Str(未找到 )。

3.3。在SN血清BHB水平和促炎介质

不仅KDp的干预,而且KDt明显增加血清BHB水平(1.116±0.090,1.021±0.088更易/ L,分别; ),相比骗局和LPS组和控制饮食(0.151±0.017,0.140±0.016更易/ L,分别;图3(一个))。血清BHB水平没有显著差异被发现与KDp KDt组( )。

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图3
有限合伙人的影响和KD血清BHB在SN和炎性介质的生产水平。血清水平BHB (a), TNF -α(b), il - 1β(c)和il - 6 (d)比较在多个组。数据均值±SEM。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;KDt,治疗PD发病后KD。

如图3 (b),有限合伙人注入SN显著调节肿瘤坏死因子的水平α(7.236±0.287 pg /毫克),il - 1β(8.320±0.357 pg /毫克)和il - 6 (6.706±0.312 pg /毫克),而虚假的治疗(3.016±0.144,3.126±0.314,2.594±0.253 pg /毫克,分别)。KDp的干预(5.176±0.249,5.588±0.283,4.748±0.324 pg /毫克,分别;所有 ),而不是KDt (6.244±0.247, 7.140±0.306, 6.186±0.341 pg /毫克,分别;所有 ),显著抑制促炎介质的生产。此外,肿瘤坏死因子-的水平α,il - 1β干预后,il - 6 KDp明显低于KDt(所有 )。

3.4。缺乏多巴胺能系统在SN和Str

的免疫组织化学染色结果和DAT被显示在图4。幸存的TH的数量+和DAT+神经细胞在SN和DAT+Str的纤维强度显著降低大鼠注射LPS(0.665±0.035, 0.663±0.047, 0.770±0.033,分别;所有 ),相比之下,那些虚假的治疗(0.996±0.050,1.009±0.052,1.003±0.058,分别)。KDp的干预(分别为0.910±0.026,0.908±0.033;这两个 ),而不是KDt(分别为0.762±0.034,0.760±0.035; ),显著抑制TH的衰落+和DAT+神经细胞在SN LPS组。

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图4
缺乏多巴胺能系统在SN和Str。TH+(a)、(b)和DAT+(一),(c)神经细胞在SN和DAT+纤维强度在Str (a), (d)比较在不同的组。数据均值±SEM。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;发病后KDt治疗干预,KD。
3.5。小神经胶质细胞的受体和TSPO表达SN

图5显示了LPS-induced受体的显著减少+小神经胶质细胞(0.204±0.029和1.005±0.055; ;数据5(一个)和5 (c)),但有一个TSPO显著增加+小神经胶质细胞(4.860±0.213和1.064±0.063; ;数据5 (b)和5 (d)在SN),相比之下,虚假的治疗。KDp干预和KDt阻止有限合伙人在受体的抑制作用+小神经胶质细胞(分别为0.791±0.032,0.547±0.026; )和抑制过度TSPO+小神经胶质细胞引起的有限合伙人(分别为2.108±0.136,3.578±0.148; )。与有限合伙人+ KDt组相比,然而,有限合伙人+ KDp组显著更多的受体+小神经胶质细胞和少TSPO的数量+小神经胶质细胞( )。

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图5
受体的变化和TSPO表达引起的有限合伙人和SN KD。受体的数量+小神经胶质细胞(a、c), TSPO+小神经胶质细胞(b、d)和aceH3K9的水平受体启动子区域(e)和受体信使rna表达(f)比较在多个组。数据均值±SEM。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;KDt,治疗PD发病后KD。
3.6。H3K9乙酰化作用的受体和受体信使rna表达启动子区域

aceH3K9的水平受体启动子区域和受体信使rna表达进一步估计(数字5 (e)和5 (f))。有限合伙人导致减少H3K9乙酰化作用受体启动子区域(0.519±0.047和1.037±0.061; )和受体信使rna表达(0.467±0.051和1.010±0.041; ),而虚假的治疗。KDp的干预(分别为0.833±0.041,0.791±0.031;这两个 ),但不是KDt(分别为0.666±0.046,0.619±0.044; ),显著抑制aceH3K9的衰落受体启动子区域和受体信使rna表达SN LPS组。有限合伙人+ KDp集团倾向于更高层次的H3K9乙酰化作用受体mRNA表达比有限合伙人+ KDt集团,但这种差异没有达到统计学意义( )。

3.7。受体的表达和一种蛋白激酶的磷酸化/ GSK-3β/分子通路

受体的表达(0.167±0.022和0.560±0.023),p-Akt(0.257±0.047和1.149±0.059),p-GSK-3β(0.772±0.054和1.137±0.065)和p-CREB(0.148±0.030和0.580±0.049)在SN被LPS抑制,而虚假的组(所有 ,图6)。的差别KDp的介入阻止了对这些受体(0.448±0.024),p-Akt (0.809±0.047), p-GSK-3β(1.544±0.075),p-CREB LPS引起的(0.644±0.056)(所有 )。然而,干预的差别KDt只阻止了对这些受体(0.336±0.028)和p-GSK-3β(1.159±0.071),但不是p-Akt(0.431±0.041)和p-CREB LPS引起的(0.261±0.046)。受体的表达和p-Akt磷酸化,p-GSK-3β,有限合伙人+ p-CREB KDp组显著高于有限合伙人+ KDt集团所有 )。

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图6
有限合伙人的影响和KD受体的表达,p-Akt p-GSK-3β并在SN p-CREB。受体的表达(a、b),和一种蛋白激酶的磷酸化(a、c), GSK-3β(d)和分子(a, e)比较在多个组。数据均值±SEM。 ; ; ;有限合伙人,脂多糖;KDp,预防性干预前与KD PD发病;KDt,治疗PD发病后KD。

4所示。讨论

在当前的研究结果表明LPS引起显著的多巴胺缺乏行为和多巴胺神经元损失,伴随着神经炎症相关小胶质激活SN。膳食干预与KD抑制炎症反应和产生神经保护作用LPS-induced大鼠PD模型,通过调制一种蛋白激酶/ GSK-3β/分子信号通路介导的组蛋白乙酰化作用受体基因的催化剂。神经保护作用的突出的发现是,KDt KDp应该比这更好。

我们建议利用KD PD发病前与预防策略可能是更有效的比接收KD发生之后。它已经指出,LPS-induced SN的多巴胺能神经元的损失时间(32]。此外,黑DA神经元的损伤间接通过小胶质激活是永久的33]。目前,有限的治疗手段主要是用于缓解症状,在一定程度上延缓疾病进展。由于nonregeneration神经元在神经退行性疾病,罕见的临床治疗选择存在扭转其发展34]。诱导的酮症KD可能需要几天到达稳定状态。因此,它可能会来不及介绍神经保护干预后不可逆转的多巴胺能系统的损害。发起KD PD发病前或其他抗炎干预在易感人群应该是一个更有前途的战略。

当前研究的结果暗示KD对大鼠PD模型的抗炎作用有关的调制一种蛋白激酶/ GSK-3β/分子信号通路介导的受体。消融mGluR5可能刺激小胶质激活的35),而通过选择性激活mGluR5受体激动剂会减弱microglial-induced神经毒性(36]。磷脂酶C和蛋白激酶C信号通路被认为是参与激活受体的抗炎作用[37]。除了黑多巴胺能神经元的变性,聚合α-核蛋白是另一个突出的PD病理。细胞外α-核蛋白可以选择性地与小胶质细胞受体协同作用,刺激促炎细胞因子的表达水平38]。这个过程是通过特定的受体激动剂缓解。因此,应该是一个有吸引力的目标受体调节神经炎症的神经保护策略。

一种蛋白激酶的磷酸化,也称为蛋白激酶B,是由phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)的激活。的活动中的多个基板下游的PI3K / Akt信号通路调节几个生理或病理生理状态,包括多个神经退行性疾病(39]。在这些基质,GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,丰富表达在神经系统。证据从阿尔茨海默病(AD)动物和细胞模型表明,这个途径的激活增加与提高性能和降低相关β水平以及[40,41]。神经保护机制Akt激活/ GSK-3的抗炎作用β在LPS-induced PD模型可以部分归因于基因表达抑制促炎介质(29日]。与我们的研究结果相似,据报道,一种蛋白激酶/ GSK-3差别的对这些β/信号分子会削弱相关的抗炎作用受体在小胶质细胞(42]。

尽管PD的具体病理仍然是难以捉摸的,氧自由基,营养损失因素,改变钙稳态,应该和神经炎症参与(6,43- - - - - -45]。然而,这些病理过程与帕金森病相关的多个神经保护机制可能缓解引起酮症KD (46- - - - - -49]。KD的抗炎特性也被证实在其他神经疾病和神经炎症相关,包括多发性硬化症、疼痛、癫痫、广告,和脊髓损伤(50- - - - - -52]。支持其抗炎行动可能机制包括直接抑制NLRP3 inflammasome组装、表观遗传适应与热量限制,多不饱和脂肪酸,减少ROS,肠道微生物组(53- - - - - -58]。其中,小胶质细胞的功能可以通过各种表观遗传调节机制,如DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用。(59]。酮体不仅作为一个能量底物,也是一种信号分子。此外,BHB被分类为一个特定的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(22,60]。我们的结果进一步表明,抗炎作用KD的upregulation相关受体/ Akt / GSK-3β/分子信号通路通过增加的组蛋白乙酰化水平受体基因的催化剂。

结合之前的研究,我们的数据进一步了解,针对这个受体与表观遗传调制是一个有吸引力的策略来缓解PD的小胶质细胞的激活。超出了放射性示踪剂TSPO和DAT在当前的研究中,利用酮体的新陈代谢,受体的功能和表观遗传修饰的过程也可以通过使用相应的评估正电子代理(61年- - - - - -63年]。PET成像允许非侵入性检测和监测KD发挥抗炎作用的整个过程通过中介对PD的组蛋白乙酰化和DNA甲基化受体基因。

LPS-induced PD模型是在我们的研究中引入的。然而,这个inflammatory-predominant模型并不完全代表完整的PD病理过程,所以也不确定我们的结论可以适用于其他PD模型。此外,在活的有机体内和在体外评估只有注射LPS在4周后进行。此外,再后续将有助于确定确切的库尔迪斯民主党及在神经保护KDt方案。替代的饮食干预KD的口服酮体酯类,提供一个安全、方便的方法提高等离子体酮体水平(64年]。然而,而不是仅仅提高酮体水平,KD的神经保护机制是多样化,如热量限制或改变肠道微生物组。抗炎严格KD之间的差异和酮体酯应该考虑,强调进一步比较调查的必要性(19]。

5。结论

KD LPS-induced大鼠PD模型上的抗炎效应相关的调制一种蛋白激酶/ GSK-3β/分子信号通路介导的组蛋白乙酰化作用受体基因在SN催化剂。与KDp膳食干预,而不是KDt,应该采用PD发病前的易感人群,实现更有利的结果。

数据可用性

生成的数据在当前研究可从相应的作者在合理的请求。

信息披露

动物研究协议是机构批准的动物保健和使用委员会华中科技大学同济医院。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

概念是由广义相对论和Y.Z.;方法是由广义相对论;软件是由Y.Z.提供;验证是由Z.C. Q.D.;正式的分析是由Y.Z.和广义相对论;调查是由Y.Z.完成的,Z.C.,和Q.D.; resources were provided by Y.Z. and G.R.; data curation was done by Y.Z., Z.C., and Q.D.; original draft preparation was by Y.Z., Z.C., and Q.D.; review and editing were done by G.R. and Y.Z.; visualization was done by Y.Z. and Q.D.; supervision was done by G.R.; project administration was done by G.R. and Y.Z.; funding acquisition was done by G.R., Y.Z., and Z.C. All authors have read and agreed on the published version of the manuscript.

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委)(号。81801729,51907077,81901782)。