文摘
Nonmotor症状(NMS)在帕金森病(PD)可以开始前十年运动表现和强烈与生活质量。理解的NMS模式可以提供线索的PD病理。我们的目标是系统地描述NMS的发展在PD (n= 489),与健康对照组相比,HC (n= 241),基于对象的性别和一侧的运动症状出现。此外,NMS经验在PD的发病还与扫描相比,受试者没有多巴胺赤字,SWEDD (n= 81)。帕金森病进展标记倡议(PPMI)数据库是利用分析几个NMS鳞片。NMS的PD和SWEDD组明显高于HC性和偏重几个NMS尺度影响电动机的发病症状。性别差异。PD男性的性经验显着恶化,尿,睡眠,和认知功能与PD女性。PD女性报道显著增加体温调节功能障碍和焦虑情绪超过7年,期间更便秘PD发病后第一个4年。单侧性差异。在发作,PD科目与右侧汽车优势报道明显高于自主功能障碍。主题与左侧汽车优势经验更焦虑情绪发作持续为帕金森病的进展。总之,男性经历增加了帕金森病的NMS的负担。偏重运动症状不显著影响NMS进展,除了焦虑情绪。我们分析了NMS群体的PD患者,而这些数据是有价值的改善PD患者的生活质量,治疗减轻nonmotor症状。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病临床与三个红衣主教symptoms-bradykinesia,刚性,剩下的颤动。尽管PD标志汽车而闻名的症状,PD既有、电动机和nonmotor表现。的一些重要nonmotor (NMS)包括与认知功能障碍相关症状,睡眠,情绪、视觉、性别、冲动控制,嗅觉,和心血管、胃肠道、泌尿生殖系统(1]。这些前驱的NMS可以启动电机前十年表现,表现出一个更强的相关性与PD的生活质量(2]。NMS通常不应对标准多巴胺能治疗和实际上可能恶化了这种治疗(3]。理解的特点和模式NMS从治疗的角度来看是有价值的,而且它也可能提供线索的PD病理。
在这个追求,我们旨在描述NMS帕金森病。帕金森病的运动症状的不对称是一个常年特性,观察到85%的PD患者在发病4]。不对称已经成为的一部分社会运动障碍疾病的临床诊断标准(5]。先前已经研究NMS基于电动机一侧(6- - - - - -10)、性别(11- - - - - -19),和手性4,20.- - - - - -23]。然而,大多数这些研究评估NMS只有在发病和样本量不够大导致冲突的结论。
在这个手稿,我们进行了一项系统回顾NMS的利用有一大群人从帕金森进展标记倡议(PPMI)数据库在PD发病和进展超过7年(n= 489)和健康对照组(HC) (n= 241)。我们还包括NMS数据从主题开始扫描没有多巴胺赤字(SWEDD) (n= 81)。SWEDD主题体验PD-like症状,电动机和nonmotor,但不要显示多巴胺赤字在PD DaTSCAN作为一个希望。
2。材料和方法
2.1。研究人群
我们利用帕金森进展标记倡议(PPMI)组,进行临床研究,观察招收患者自2010年以来在多个国际网站。我们在6月12日访问数据库th,2018年。我们分析241健康对照组,489例帕金森症,81例分为SWEDD(扫描没有多巴胺赤字)的证据。PPMI数据收集在所有临床机构审查委员会批准的网站。
2.2。包含和排除标准
参与者被分成组包括健康对照组(HC),新创帕金森病(PD),和主题没有证据表明多巴胺赤字(SWEDD),在另一个类别去了。个人在HC组没有一个活跃的临床重要的神经紊乱,第一学位相对与特发性帕金森病或蒙特利尔认知评估(MoCA)评分≤26。个人的PD组至少有两个基本的迹象PD(休息震颤、动作迟缓或刚性)或休息震颤不对称或非对称刚度。所有诊断都是由神经成像结果与多巴胺转运体赤字一致。参与者还被诊断出患有帕金森病为2年或更少的时间检查,没有服用帕金森病药物,不会需要PD药物研究的前6个月内。随着疾病的进展,大部分科目开始左旋多巴和多巴胺受体激动剂。那些被诊断出患有帕金森病在30岁之前被排除在外。个人在SWEDD队列的入选标准PD组;唯一的区别是,他们也有一个筛选多巴胺转运体SPECT扫描,没有任何证据表明多巴胺转运体的赤字。受试者在军团都是30岁以上的筛选。
开始分析:大部分的数据分析开始分析来自基线的访问。筛选访问发生在基线前45天的访问。然而,MoCA老年抑郁量表测量筛选访问期间,但不是爆发再次访问。我们在筛选分析所收集的访问这两个措施表1。
2.3。措施
PPMI编目一系列广泛的电机和nonmotor症状科目。我们评估通过MDS-UPDRS nonmotor症状,宾夕法尼亚大学的气味识别测试(UPSIT),蒙特利尔认知评估(MoCA)、老年抑郁量表(GDS), REM睡眠行为障碍的筛查问卷(RBDSQ),问卷Impulsive-Compulsive障碍(QUIP-S)在帕金森病和尺度的结果(SCOPA-AUT)。PD发病的人口统计数据和特点是有提供的病史信息每个参与者。我们专门审查措施,因为他们都是记录在受试者的初步研究(筛选或发作)。足够的数据是可用的,我们分析选择nonmotor症状的发展从最初的访问第十四访问(从发病7年)。
NMS尺度(分数和分量表显示在数据范围)。(1)MDS-UPDRS1(0-52)(运动障碍统一帕金森病评定量表第一部分):(我)焦虑的情绪(0 - 4)(2)疼痛和其他感觉(0 - 4)(3)便秘问题(0 - 4)(2)SCOPA-AUT(0 - 69)(尺度对帕金森病的结果:自主版):(我)“心血管”的得分(0 - 9)(2)“肠胃”的得分(0-21)(3)Pupillomotor (0 - 3)(iv)性(0 - 13)(v)体温调节的(经历)(vi)“尿”的得分(0-18)(3)UPSIT(0-40)(宾夕法尼亚大学气味识别测试)(4)GDS(0-15)(老年抑郁量表)(5)美国华人博物馆(0 30)(蒙特利尔认知评估):(我)MoCA召回(0 - 5)(6)RBDSQ(清廉)(REM睡眠行为障碍筛查问卷)(7)妙语(0 - 13)(Impulsive-Compulsive障碍的帕金森病问卷)
2.4。统计分析
我们评估协会偏重运动症状与nonmotor PD发病症状。规模变量第一次检查为正常使用Shapiro-Wilk测试。协会涉及规模变量都使用非参数检验independent-samples Mann-WhitneyU测试。之间的整体差异出现HC, PD,和SWEDD军团进行评估使用非参数independent-samples克鲁斯卡尔-沃利斯检验;成对差异评估使用非参数independent-samples Mann-WhitneyU测试Bonferroni调整为多个比较。意味着患病率的变化随着时间的推移,症状比较使用Shapiro-Wilk测试正常之后,双向方差分析。被定义为所有的测试,统计意义 ,除外。使用IBM SPSS统计分析进行统计(25)版,GraphPad棱镜(第7版)和微软Office Excel(16.13.1版)。
3所示。结果
3.1。学科特点
我们的分析包括共有811名受试者在三个组:241年健康对照组(HC)、489例帕金森病(PD)和81 SWEDD。入选标准的完整列表,请参阅材料和方法。
发病人口和疾病特征为每个队列提供了表1。研究参与者大多是白人(91%),男性(64%)和右撇子(> 80%),运动症状出现的平均年龄是59.2岁。大多数PD和SWEDD受试者Hoehn和Yahr阶段I或II的疾病进展时登记。PD组内,电动机症状优势被报道在55%,剩下的42%,两国在3%。SWEDD群组内,电动机症状优势被报道在65%,剩下的27%,两国在7%。进行数据分析,我们排除了例对称运动优势。
3.2。发作性对NMS的影响:分析
我们比较平均值为NMS 3军团按性别分类的主题(男性或女性)(图1)。
(一)
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(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(我)
(j)
(k)
(左)
(m)
(n)
(o)
(p)
(问)
在PD组中,女性得分显著高于意味着整体自主功能障碍(图1(一)),体温调节功能障碍(图1 (g)),焦虑情绪(图1 (o)),疼痛和其他感觉(图1 (p))。男性报告了更高程度的性功能障碍(图1 (f)),泌尿功能障碍(图1 (h)),认知功能障碍(数字1 (j)和1 (k)),和嗅觉减退(图1(问))。
SWEDD队列中,女性得分显著高于意味着胃肠功能障碍(数字1 (d)和1 (e)),焦虑情绪(图1 (o)),疼痛和其他感觉(图1 (p))。
3.3。性对NMS的影响:发展分析
我们分析了NMS分数的平均值为HC和PD组7年(图2),但不是SWEDD军团由于缺乏足够的数据(SWEDD病人只有2完成后续访问,即。2年的分析)。
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在PD组中,女性经历更多的便秘(图2 (e)),体温调节功能障碍(图2 (g)),焦虑情绪(图2 (o))。男性经历更多的性(图2 (f)),尿(图2 (h))、认知(数字2 (j)和2 (k)),在7年和睡眠障碍。
3.4。偏重对NMS的影响:开始分析
我们比较平均值为NMS 3群分类的偏重运动症状发作(左或右)(图3)。正如所料,事后分析表明,PD和SWEDD军团经历了nonmotor症状显著高于健康对照组。最独特的NMS PD组内的显著程度的嗅觉减退(图1(问)),明确区分PD和HC和SWEDD军团。
(一)
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(问)
在PD组、主题与右侧汽车优势明显更高的平均成绩总体自主(图1 (b)性(图)1 (f)),和泌尿功能障碍(图1 (h))。帕金森的主题与左侧汽车优势明显更高的平均分数焦虑情绪(图1 (o))、痛苦和其他感觉(图1 (p))。
SWEDD队列中,受试者与右侧汽车优势经历了最严重的NMS。他们有更高的意思是分数对心血管功能障碍(图1 (c)),体温调节功能障碍(图1 (g)),抑郁情绪(图1(左)),和冲动控制障碍(图1 (n))。受试者左发动机优势经历更多的认知能力下降(图1 (j))。
3.5。偏重对NMS的影响:发展分析
我们分析了NMS分数的平均值为HC和PD组7年(图4),但不是SWEDD军团由于缺乏足够的数据(SWEDD病人只有2完成后续访问,即。2年的分析)。不管运动症状首先出现在一边,所有患者经历了NMS的疾病的发展。
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(j)
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(左)
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(p)
PD发病与右侧电机优势科目有经验的逐步恶化性症状(图4 (f)),但这些数据很可能经历更多的偏向男性性和泌尿功能障碍相比,女性(男性64.2%的样本)。PD受试者左侧电机优势继续体验增加焦虑情绪从发病到疾病进展。对于其他NMS尺度,这组没有表现出明显的渐进趋势的恶化的症状。然而,在一些表示时间点在图中,受试者左发动机优势经历更多的便秘(图4 (e)),体温调节功能障碍(图4 (g)),抑郁情绪(图4(左)),和冲动控制障碍(图4 (n)),可能没有临床意义重大。
4所示。讨论
帕金森症患者显示各种电动机和nonmotor症状。PD的病因是由于遗传原因在不到10%的病例;因此,大多数情况下是零星的,确切原因尚不清楚。一些nonmotor症状,如便秘和嗅觉减退,可以先于标志PD电机通过近十年的迹象。追求发现患者的常见模式,确定典型独特的子集,我们分析了一个大数据集从PPMI获得数据库和研究了NMS的患病率和进展性分类的主题和偏重帕金森病的运动症状。我们发现PD患者报告了更高程度的NMS异常在几乎所有nonmotor尺度测量,和性的病人对NMS发展有强烈的影响。
不对称帕金森病的运动症状的不对称的黑通路变性收到电机输入纹状体的基底神经节。这群核是集中位于前脑和健壮的基础连接的感觉运动皮层,丘脑,黑质、杏仁核、苍白球。变性黑质导致损伤的功能连通性之间的这些地区可能会造成几个nonmotor在帕金森病的症状。此外,下丘脑的参与(控制睡眠和昼夜节律)可能是中央在PD NMS的因果关系。睡眠影响昼夜节律,它负责调节一些自主参数如体温,皮质醇分泌,褪黑激素的分泌,血压,和基因表达,从而直接或间接地导致PD(自主和多系统功能障碍24- - - - - -29日]。
4.1。PD组
杰出的NMS这个群体最重要的是嗅觉减退。帕金森病的进展,大部分学科证明增加平均值在几个NMS鳞片。性的受试者nonmotor症状的发展产生重大影响。在发病,女性在所有三个军团(HC, PD,和SWEDD)报道明显高于焦虑情绪,类似于其他研究[30.- - - - - -34];严重便秘,还描述了(之前11,13,14];和体温调节功能障碍有关。温度调节在帕金森病很常见(35自主的)和连续控制,内分泌和行为系统。冷热失调在PD涉及不宽容,多汗,夜间出汗大大影响了生活质量。两性经验推进体温调节功能障碍有关,但平均分数明显高于女性。在发病,男性经历更多的嗅觉减退,超过7年的progression-significantly更高的认知能力下降,睡眠,性,和泌尿功能障碍。轻度认知障碍是一种最常见的NMS帕金森病(15,16,36]。它与PD证实女性保留更好的嗅觉比男性(37- - - - - -39和我们的数据证实了这些发现。男性经历了一个较弱的尿流,类似于五十帕金森患者[一份报告17),但冲突与另外两个报告(12,18]。超过半数的PD主题体验睡眠质量差(40]。了解潜在的睡眠障碍在PD的发病机制是至关重要的,因为它明显影响生活质量。睡眠和昼夜节律紊乱扰乱自主系统平衡(26- - - - - -29日),导致的各种nonmotor在帕金森病的症状。
一侧,主题与右侧汽车优势经验丰富的显著性和泌尿功能障碍。然而,这些结果可能偏向男性,由样本的64.2%。PD男性经历困难与勃起功能障碍、射精问题,失去润滑,有时性欲亢进(41]。PD患者已知开发更多盆腔器官功能障碍(肠、膀胱和生殖器),极大地影响他们的生活质量(42]。此外,他们经历不由自主排尿,弱的尿流,存储和排泄尿困难(43]。PD的膀胱功能障碍可以与多巴胺能神经元的损失项目的尾状核(43]。期间损失的神经输入疾病恶化,桥的排尿中心从紧张性抑制释放,导致膀胱逼尿肌肌活动增加和减少的能力(44]。
主题与左侧汽车优势经验更焦虑情绪在PD的发病继续随着疾病的进展。完善,PD比健康对照组受试者经历更多的焦虑,广泛性焦虑障碍是最常见的诊断(45,46]。有趣的是,焦虑与左半球的参与有关,这可能是中断功能的表现感觉运动皮层和黑之间的连接通道。
我们特别感兴趣的研究偏重对便秘和嗅觉减退的影响提出了病理α-突触核蛋白是第一个发现肠丛和嗅觉通路,后来蔓延到包括大脑的特定区域(47]。这两个症状往往先于汽车几年甚至几十年的PD症状和强劲的前驱的PD (48]。基于我们的分析,女性PD主题报道高平均值为便秘发病,在第一个四年的帕金森病的进展。一侧,则电动机主要学科经历了更多的在之后的时间点便秘。之间没有差异,嗅觉减退,则电动机在发病主要科目。不幸的是,嗅觉减退并没有评估后再开始访问;因此,我们无法确定一侧或性对其发展的影响。
4.2。SWEDD队列
SWEDD群体相对较小(n= 81),我们只评估开始NMS对这组数据。一些PPMI参与者符合PD的临床诊断标准但也SPECT扫描,没有显示多巴胺赤字(SWEDD)的证据。SWEDD对象包含一组异构的临床表型和有些病人可能被误诊为原发性震颤、肌张力障碍、脆弱X前突变、医源性/迟发的血管或大脑肿瘤、心因性,supranigral帕金森症,和软锥体束外的老年人的迹象,因此至少部分解释了为什么这群经历了高度的NMS负担(49- - - - - -51]。我们感兴趣的这一组展现Parkinson-like症状没有多巴胺赤字,希望常见的NMS模式区分这一群人,甚至指向未知的病因。我们发现SWEDD受试者经历nonmotor症状明显多于PD科目。杰出的最独特的NMS SWEDD主题从帕金森SWEDD组的受试者没有嗅觉减退的情况下以UPSIT规模来衡量,在平均值与健康对照组相似。SWEDD科目与右侧汽车优势的人更“盛行”得心血管功能障碍,体温调节功能障碍,认知能力下降和冲动控制障碍。不幸的是,没有足够的数据来分析进展的NMS SWEDD队列分析的时候(即只有2访问。24个月)。SWEDD群PPMI研究时代,未来的数据应该澄清差异nonmotor症状的进展。
强度和限制:对我们的研究有几个优势。我们分析了一个大的主题(241 HC, 489 PD 81 SWEDD)在发病以及NMS的发展在PD长达7年。我们研究了两种行之有效的尺度的NMS-MDS UPRDS-I和SCOPA-AUT“以及”的得分。我们测试的影响性和对NMS一侧有一大群人。我们的研究的局限性之一是无法研究NMS就其本身而言,没有药物治疗帕金森症的影响。左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能发挥作用在NMS的进展。SWEDD的样本量太小(n= 81)。的进展分析,后面的时间点(∼6和7年)由于人员流失率相对较小的样本大小是典型的纵向研究。
5。结论
我们确定了病人的性有很强的影响在PD NMS的恶化。男性更性报道,尿,睡眠,和认知功能障碍是帕金森病的进展。左侧电机主要PD患者更多的焦虑情绪。这些数据是有价值的改善PD患者的治疗干预措施针对预测的NMS的生活质量。此外,帕金森病是一种异构的疾病包括电机和nonmotor症状。实时实验调查nonmotor症状的一侧和性的角色应该追求强烈不对称曝光Parkinson-inducing代理后动物模型,如化学物质,细菌淀粉样蛋白,预成型的α-突触核蛋白原纤维(52- - - - - -55]。检查发病和temporospatial NMS的传播和运动停止PD症状可能提供线索。
数据可用性
PPMI是一个观察临床研究验证在帕金森病进展标记。最新信息在这个手稿的研究和临床数据利用易于接近实时的通过这个网站http://www.ppmi-info.org。数据用于本文的准备从帕金森获得进展标记倡议(PPMI)数据库(http://www.ppmi-info.org/data)。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是由捐赠梅森和玛丽陆克文,博士沃尔特·考恩·e·a·福特家族三世,和雪莉Jelsma太太;犹太遗产基金追求卓越;和大学的肯塔基州路易斯维尔市。