文摘
客观的。探索pramipexole持续释放的疗效和安全性(SR)与pramipexole立即释放(IR)在治疗夜间症状levodopa-treated中国晚期帕金森病(PD)患者和睡眠障碍。方法。维持是一个非盲、随机,active-controlled平行组探索性试验研究(NCT03521635)。共有98名患者被随机分配与要么普拉克索治疗(1:1)老(n= 49)或pramipexole红外(n= 49)组。主要终点是改变从基线PD睡眠量表2nd在18周版本(PDSS-2)总分。减少分数代表着进步。二级端点包括夜间运动功能减退问卷、量表的结果PD睡眠,早晨(情绪),埃普沃思嗜睡量表中,PD Questionnaire-8,应答率以PDSS-2总分(< 18),情绪得分(≥1点变化),临床改善全球印象规模,规模和全球Impression-Improvement病人。其他端点包括电动机并发症(MDS-UPDRS第四部分)得分。每组的不良事件进行评估。结果。两组均值pramipexole剂量为1.5毫克/天星期18日均值变化PDSS-2总分pramipexole SR和红外是-13.7 (95% CI -16.0 - -11.4)和-14.4(-16.8 - -12.0)(0.7的差异; )。变化从两组基线达到最小临床重要差异阈值(MCID = -3.44)。没有观察到显著差异变化从基线睡眠障碍或响应率的其他措施。对于电动机的并发症,更大的进步在MDS-UPDRS第四部分分数pramipexole SR / IR (-3.4 vs -2.3;治疗组的区别:-1.1; )。两组比较安全配置文件。结论。在中国先进的PD患者和睡眠障碍,pramipexole SR和红外有相似的好处在夜间症状的治疗和安全,在夜间观察症状和改善基线不管pramipexole配方。
1。介绍
1.1。背景
帕金森病(PD)是一种慢性,不可逆转,中枢神经系统退行性疾病,慢慢地黑多巴胺能系统的进行性变性(1]。PD在晚期的管理旨在减少和/或控制功能残疾和提高生活质量2,3]。睡眠障碍发生在40%到98%的PD患者(4- - - - - -6),可以影响病人和照顾者(7]。
多和多维自然睡眠障碍排除了使用一个单一的仪器来测量睡眠;具体和验证量表需要捕获的复杂性疾病。帕金森病睡眠量表(pds) 2nd版本(PDSS-2)已被证明是一个可靠的、有效的,有前途的工具来衡量治疗反应的夜间障碍和睡眠障碍PD (8];PDSS-2总分≥18表示严重的睡眠障碍(9]。其他各种工具来捕获晚上睡眠,白天困倦已经使用和审查10- - - - - -13]。
Pramipexole nonergot多巴胺受体激动剂批准作为单一疗法在早期PD以及辅助治疗左旋多巴在先进PD (14]。Pramipexole持续释放(SR)是一种新的Pramipexole每天换一次配方,这表明类似的功效,安全,与那些立即释放(IR)普拉克索治疗耐受性每日服用三次。与红外配方相比,治疗持续交付通过pramipexole SR在很长一段时间(15)尤其是在晚上可能是有益的治疗夜间症状与帕金森病有关。
这项研究的主要目标与探索pramipexole SR之间的功效和普拉克索治疗是红外夜间症状(衡量的变化从基线到18周PDSS-2分数)在levodopa-treated先进的PD患者。
2。方法
2.1。研究设计
维持(持续和速释pramipexole在晚期帕金森症患者的夜间症状)是第四阶段,多中心、非盲、随机,active-controlled平行组探索性试验研究。患者从12个站点(筛选受试者)在中国2018年8月17日至2019年9月2。
病人被随机分配与接受普拉克索治疗(1:1)老或pramipexole IR,可用0.375毫克和0.75毫克平板电脑的老配方和0.25毫克或1.0毫克红外配方。随机是由勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co .公斤,德国,和随机列表生成使用验证系统和验证trial-independent统计学家。外部供应商实现了基于随机赋值列表。与产品特征的总结普拉克索治疗根据SR和红外16,17),治疗剂量uptitrated在7周,基于功效(病人全球Impression-Improvement (PGI-I)规模)和耐受性的研究药物,直到达成最佳剂量(根据研究者的判断)。研究药物的剂量应该是滴定至少在所有病人都不是“好一点”PGI-I和减少到以前的剂量的多巴胺的副作用。病人然后进入维护阶段优化剂量的11周。维护阶段的剂量减少阶段完成后持续了7天,除非继续治疗,根据调查。在18-week积极治疗阶段,政府的时机和剂量的这些治疗将为每个病人保持一致。
研究符合赫尔辛基宣言的原则和协调三方良好的临床实践的指导国际协调委员会和地方当局和伦理委员会批准,每个参与的网站。这项研究是注册ClinicalTrials.gov(NCT03521635)。所有的病人提供书面知情同意。
2.2。病人
病人包括≥30岁的男性或女性,诊断为晚期PD至少2年的疾病和疾病历史阶段II-IV准时的基础上修改Hoehn & Yahr规模至少证实了运动徐缓和下列迹象之一:静止震颤和/或刚性。患者也需要现在电机波动,有临床相关的睡眠障碍以PDSS-2(总分≥18)和夜间睡眠困难(评分≥2 PDSS-2问题9)或早晨(即。的频率“感觉身体动作很穷当你醒来?”在过去一周至少2到3天),接受左旋多巴治疗。继续使用其他anti-Parkinsonian特工被允许,提供了在前4周用量不变,在研究治疗阶段保持不变。患者被排除在外,如果下列报道:非典型帕金森综合症,任何类型的痴呆(由细微精神状态检查评估使用截止24)或精神障碍,脑深部电刺激的历史,精神或non-PD医疗疾病能够阻碍审判参与,临床上显著的低血压或心电图异常(> 2 ULN水平在肝血液测试,或肌酐清除率< 50毫升/分钟),任何使用夜间SR多巴胺(anti-PD)药物,催眠,精神安定剂,非典型抗精神病药物,或兴奋剂在前4周内,前3个月内使用氟桂利嗪随机访问,或严重的睡眠呼吸暂停综合症(评分≥3 PDSS-2问题15)。包含和排除标准的细节补充表中是可用的S1。
2.3。研究评估/结果
疗效端点被计算从基线评估在18周在以下措施,然后比较结果pramipexole SR和IR组之间的差别。睡眠障碍主要终点评估,评估使用PDSS-2总分。从基线的差异为主要终点是评估一个指定最小临床重要的区别(MCID = -3.44)9]。子群分析的主要终点是年龄(< 65,≥65年),pramipexole最后剂量(低/ 0.375 - -1.5毫克/天,中/ 2.25 - -3.0毫克/天,高/ 3.75 - -4.5毫克/天),Hoehn & Yahr阶段(阶段:2、2.5、3、4),日常生活活动严重程度在基线(MDS-UPDRS第二部分:高/ > 12分,低/≤12分),并发症严重程度在基线(MDS-UPDRS四:高/ > 4分,低/≤4分),疾病严重程度在基线(关井时间根据患者日记:高/≥4小时,低/ < 4小时),基线左旋多巴剂量(≤400毫克,> 400毫克),和基准等效剂量左旋多巴(≤400毫克,> 400毫克)。
次要疗效端点包括晚上和白天的其他措施干扰与睡眠有关,包括夜间运动功能减退问卷(NHQ),天平的结果帕金森Disease-Sleep规模(SCOPA-S),(情绪)清晨,埃普沃思嗜睡量表(ESS)。PD患者的生活质量的帕金森病Questionnaire-8 (PDQ-8)和应答的患者显示改善PDSS-2总分(< 18分),情绪得分(≥1点变化),临床全球Impression-Improvement (CGI-I)规模,和PGI-I规模也被评估。
进一步的疗效端点对电动机的影响日常生活的经验和运动并发症的运动障碍Society-Sponsored修订统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第二部分和第四部分;心理健康和生活质量的其他措施包括一般老年抑郁量表(GDS) 15分和EQ-5D-5L,医疗资源利用率(HCRU)和成本(包括直接/间接医疗和直接非医疗成本)的患者在研究过程中,同时也照顾者负担库存(CBI)。
结果措施效果的详细描述在表1主要和次要的端点和补充表S2为进一步的端点。安全评估是基于物理考试,体重、生命体征、12导心电图,实验室测试,不良事件(AEs),严重的AEs,修改后的明尼苏达州冲动障碍面试(MMIDI)。
2.4。统计分析
作为一个试点研究,80年的总合格样本大小是决定基于试验的可行性,而不是统计假设检验。86年的随机样本大小考虑退出率为5%。
人口和安全数据分析叙述地对所有病人至少一个剂量的老pramipexole或红外(治疗组,TS)。效果分析所有患者随机接受pramipexole SR或红外测量基准和至少一个PDSS-2总分在维护期间(全分析集,FAS)。主要终点,意味着从基线与重复使用一个混合模型分析与治疗措施(MMRM),在维护期间,访问和treatment-by-visit交互,分析主要终点是执行包括访问滴定和维修周期。中等和进一步的端点进行分析根据主要终点,与各自的基线作为协变量。应答率,逻辑回归分析处理和基线(如果基线测量)作为独立变量。额外的事后分析调查:从基线变化MDS UPDRS-IV物品(4.1 - -4.6)和子组(年龄、PD持续时间、等效剂量左旋多巴在基线,程度的运动障碍和时间在关闭状态),从基线和改变CBI分量表(细节补充材料)。鉴于本研究探索性的本质,没有调整为多重性比较和整体假阳性可能膨胀的风险。数据分析使用统计分析系统(SAS)的Windows版本9.4。
3所示。结果
3.1。病人性格和基线特征
共有98名患者和同样分配给pramipexole SR (n= 49)或红外(n= 49)组,分别(图1)。其中,4名患者在SR组和6个病人IR组过早停止在滴定/维护阶段。为每个治疗组,两个病人停止由于“拒绝继续服用试验药物”和一个病人由于AEs。一个病人在IR组失访。总共有三个病人(一个IR组,两个老集团)因其他原因中断。两组有类似的基线临床和人口特征(平均年龄61.0±9.8年;Hoehn & Yahr阶段ii iii;疾病的持续时间,5.0±3.4年;平均总PDSS-2, 28.5±7.6分)(表2)。
3.2。功效
基线在18周的调整意味着改变PDSS-2总分pramipexole SR和红外是-13.7 (95% CI -16.0 - -11.4)和-14.4 (95% CI -16.8 - -12.0),分别为(表3)。治疗组之间的差异没有统计学意义PDSS-2总分(治疗组的区别:0.7,95%可信区间-2.7到4.0; )和分量表(表3)。治疗的大小差异没有达到指定的MCID(≤-3.44),但从基线是< -3.44 pramipexole SR和红外;这是由意味着减少从所有PDSS-2总分子组(基线干扰睡眠,晚上运动症状,晚上PD症状;表3)。从基线调整意味着改变PDSS-2总分滴定/保养周期(图2)。结果的变化PDSS-2总分18周从基线预定义的子组补充表中是可用的S3。指出,在18周的变化在PDSS-2总分从基线数值较大的病人组与高基线Hoehn & Yahr阶段阶段和更高的严重并发症。
没有观察到显著的治疗差异调整意味着改变基线在18周在所有二次端点,也就是说,NHQ (SR和红外:-1.9和-1.7),SCOPA-S夜间睡眠(-3.8和-3.2),SCOPA-S白天嗜睡(-1.4和-0.9),情绪摇滚(-1.8和-1.5),ESS(-2.4和-2.6)。有类似比例的患者pramipexole SR和IR组显示提高应答率分析(CGI-I PDSS-2,情绪,和PGI-I)(图3)和生活质量PDQ-8。
没有明显的治疗差异调整意味着改变基线在18周观察进一步端点MDS-UPDRS II, GDS-15 EQ-5D-5L, CBI(补充表S4)。两治疗组改善报道MDS-UPDRS第四部分(SR和红外:-3.4 (95% CI -4.1 - -2.7)和-2.3(95%可信区间-3.0到-1.6)),与更大的改进观察pramipexole SR(治疗组的区别:-1.1, )。额外的事后分析显示普遍一致的趋势有利于pramipexole SR MDS-UPDRS第四部分物品和选定的子组(补充表S5和S6)。在CBI分量表中,病人的照护者之间的区别pramipexole SR (n= 13)和红外(n= 11)是最大的物理负担(-3.7和-1.0)(补充表S5)。中位数(Q1-Q3)时间护理人员在夜间和白天0(0 - 4)时间和0(主/小时和0(0 - 1.5)和0(0 - 0)小时pramipexole SR和IR组,分别。治疗组之间没有差异模式观察HCRU和成本。
3.3。研究药物
与研究药物普拉克索治疗平均曝光SR和红外治疗组相似(121.2和115.8天);在18周,意味着pramipexole SR和IR组剂量为1.5毫克/天,意味着累积剂量为162.1毫克和161.0毫克,分别。两治疗组取得了良好的整体合规(pramipexole SR合规:80% -120% 100%和95.9% pramipexole IR)。
3.4。安全的结果
AEs的比例为两组相似,几乎一半的患者在每组报告至少一个AE(表4)。大部分的AEs的轻度或中等强度。一个病人接受pramipexole红外报告严重的AE;老pramipexole集团没有被报道。这个病人有严重的AE经验丰富的机械性肠梗阻,胆囊炎,胆石病,和股骨颈骨折;这些被调查者评估是不相关的。治疗相关的AEs报告了SR和IR组的32.7%和38.8%,分别。AEs相关的冲动控制,两个病人强迫性性行为的报告和一个经验丰富的视觉幻觉(SR组);一个病人强迫性购物和一个报道报道赌博(IR组)。总体而言,两种剂型的pramipexole一般耐受性良好,类似的安全配置文件。
4所示。讨论
维持是第一个非盲、随机,active-controlled研究比较疗效和安全性pramipexole SR和pramipexole红外治疗夜间症状晚期PD患者接受左旋多巴。18周后,治疗组显示相似的好处主要终点,也就是说,从基线PDSS-2总分,次要的端点,包括其他措施晚上和白天的干扰与睡眠有关。根据建议和判断MCID PDSS-2 [9),观察到的变化从基线pramipexole SR和IR表明临床改善夜间症状不管配方的影响。
睡眠障碍是一种常见的nonmotor症状在PD (18,19和与疾病持续时间可能恶化20.]。夜间睡眠运动不能和其他肌肉运动的障碍导致motor-related睡眠障碍的帕金森病(18]。,患者睡眠质量差,与运动功能障碍和情绪障碍,交互的风险减少生活质量(21- - - - - -23]。多巴胺能系统与睡眠和清醒;因此,PD治疗(即。,levodopa and/or dopamine agonist) which influences the dopaminergic system could potentially have an effect on sleep [20.]。现有的研究多巴胺能药物治疗建议的好处药理治疗睡眠障碍,其中包括延长释放配方(8,24,25]。这是支持中国共识管理PD患者的睡眠障碍,建议使用多巴胺受体激动剂治疗失眠的6]。
在回顾探索性分析先进的PD患者睡眠障碍在稳定的左旋多巴,数值观察睡眠的好处与老pramipexole pramipexole红外(26]。使用一个非盲、随机平行组设计,这18-week研究没有证明之间的显著差异pramipexole配方PDSS-2总分和分量表。鉴于pramipexole IR的半衰期长终端阶段(8 - 12小时)(27),多次给药可能导致稳态浓度包括夜间和导致夜间运动障碍明显好转。因此,即使SR配方可以提高药物血浆浓度的24小时的波动28),两种剂型可能达到一个类似的天花板效应夜间症状的功效。从基线的改变PDSS-2总分,pramipexole SR和红外治疗仍然达到了MCID阈值为-3.44 (29日];虽然缺乏安慰剂对照组,但这些改善睡眠符合观察pramipexole与安慰剂的先前的研究25]。同样在罗替戈汀的随机对照研究,意味着PDSS-2总分下降了-5.9点,24小时罗替戈汀(基线,19.3)和-1.9点与安慰剂(基线,20.5)治疗4周后(30.]。
与左旋多巴的长期治疗与电动机的发展波动和运动障碍(31日];多巴胺受体激动剂如pramipexole半衰期更长了减少运动障碍的发展速度比左旋多巴(32]。这是在这个pramipexole研究报告指出,两治疗组临床改善电动机并发症与基线相比(MCID = -0.9)3318周后),以更大的改进中观察到pramipexole老;相同的数值趋势观察所有单独的UPDRS第四项,尤其是运动障碍的时间。尽管如此,这些分析是事后没有调整多样性,因此进行解释时应特别谨慎。这些结果符合pramipexole IR的长期研究结果先进PD (34]。与此同时,抑郁症也通常与贫穷有关睡眠(22,35]。睡眠障碍和抑郁症可能会重叠,源于共同的神经网络,然而不同可能导致生活质量(36]。
虽然给出的试验数据表明在睡眠结果没有区别pramipexole SR或红外,每日一治疗的实用方法仍可能提供更大的便利收益,促进更好的治疗依从性(37]。不服从PD治疗管理成本影响病人的健康和卫生保健系统38),尤其是老年人与其他医学并存病和复杂的药物机制(39]。照顾者可以发挥重要作用在常规护理和治疗依从性(40),和PD患者的睡眠质量差与抑郁和负担增加照顾者(41,42]。因此,护理人员的参与和支持幸福应该是一个必要的PD治疗系统的一部分。
AE数据在研究两组具有可比性。一些患者接受pramipexole配方经验头晕(6.1%)或恶心(4.1%)在这项研究中;这些都是低于罗替戈汀的AE在类似的研究(10%和21%)30.]。严重的AEs和AEs与中止是最小的在普拉克索治疗主要组织,这表明AEs和滴定治疗管理良好和病人继续显示改善电动机的并发症。
解释结果的维持是有限的样本大小,开放式设计,缺乏对照组证明治疗效果。自我报告的数据本质上是脆弱的反应偏差(43睡眠)和客观的措施。例如,多导睡眠图(金标准)或三轴加速度计是不习惯在这项研究中,这些措施需要时间和成本,是劳动密集型的。然而,这是第一个研究来评估不同的功效SR和红外配方在夜间对PD症状。研究应用正式截止PDSS-2总分≥18分的识别那些与现有睡眠障碍和分配患者不同治疗武器以随机的方式。PDSS-2是睡眠障碍的有效措施在PD (8];然而,考虑到复杂和多维的睡眠不好,自我报告的全面电池一天,夜间睡眠障碍的措施,包括独立措施病人夜间症状被照顾者(NHQ护理员),患者自己可能并不知道。
5。结论
在中国先进的PD患者和睡眠障碍,pramipexole SR和红外有相似的好处在夜间症状的治疗和安全;在夜间观察症状和改善基线不管pramipexole配方。
数据可用性
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的利益冲突
李舒化,海盐周,红煤Yu Shenggang太阳,新华社Wan,小东朱、刘chun - feng表示,凌陈,陈叫海波,Shengdi陈作为调查人员维持的研究。魏香和Yaqing太阳是勃林格殷格翰集团的员工。这项研究受到勃林格殷格翰集团的资助和支持。
作者的贡献
海盐周和李舒化co-first作者的手稿。
确认
作者承认维持研究小组的研究人员为他们的贡献为本研究数据采集:生,天津医科大学总医院;瞿Qiumin,西安交通大学第一附属医院;上海市Liu大脑南京医药大学附属医院;惠芳商,华西医院;罗、中国医科大学第一医院;和Baorong主任,浙江大学医学院第二附属医院。作者还要感谢病人和员工参与本研究,和下面的员工勃林格殷格翰集团的贡献:小东施为分析编程,Zhaoxia Du数据管理,龚喜颜李为统计研究结果的支持,和回族下巴销量的写作和编辑援助手稿。
补充材料
下面的表都包含在一个补充文件。表S1:纳入和排除标准。表S2:描述结果的进一步措施疗效端点。表S3:调整意味着改变PDSS-2总分18周从基线子组(FAS)。表S4:调整意味着心理健康的变化,生活质量,和照顾者负担在18周从基线(FAS)。表S5:男人的变化调整MDS-UPDRS第四项,CBI分量表在18周从基线(FAS)。表S6:调整意味着MDS-UPDRS四世在18周的变化从基线子组(FAS)。(补充材料)