一项荟萃分析表明，阿托西汀不能改善特发性帕金森病患者认知功能障碍的复杂注意力

摘要

目标。为了评估托莫西汀对复杂的重视和原发性帕金森病（PD）等神经认知领域的影响。方法。介入试验报告在复杂的注意力和其它神经认知功能的变化包括：（精神障碍诊断和-5的统计手册）以下的特发性PD成人托莫西汀给予至少8周。影响大小（科恩d)，各认知领域得分的标准化平均差异，采用随机效应模型(MetaXL version 5.3)进行比较。结果。三项研究被列入最后分析。对于复杂的注意力变化在PD与轻度认知障碍（MCI），估计的效果尺寸小和不显着的（0.16（95％CI：-0.09，0.42），ñ = 42). For changes in executive function, perceptual-motor function, language, social cognition, and learning and memory, the estimated effect sizes were small and medium, but nonsignificant. A deteriorative trend in executive function was observed after atomoxetine treatment in PD with MCI. For a change in global cognitive function in PD without MCI, the estimated effect size was large and significant.结论。在伴有MCI的特发性帕金森病中，阿托西汀不能改善复杂的注意力。此外，执行功能也有恶化的趋势。

1.简介

蓝斑（LC）是在大脑中神经支配了大量的皮层和皮层下区域约15,000肾上腺素能神经元的一小脑桥核，对于其中许多，这是去甲肾上腺素的唯一来源[1]。它作为主要的去甲肾上腺素能供应到前脑，包括前额叶皮层，是认知功能[至关重要2，3]。在不同的神经退行性疾病中，LC神经元的丢失与认知能力下降有关[4-6]。特发性帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，主要特征为运动迟缓、强直和震颤[7]。它从多巴胺能神经元在黑质造成的错误折叠的积累变性导致α共核蛋白为路易神经突和路易体[7]。有趣的是，认知能力下降与特发性PD运动症状coarises [8]。整个特发性PD的不同阶段的几个其他临床特征已被归因于中枢和外周去甲肾上腺素失调[9]。这些特征包括自主和嗅觉缺陷、抑郁、睡眠障碍以及情绪障碍[10]。

类似于其它神经变性疾病，LC神经元损失已经在特发性PD实测值[11，12]。在LC相关因素的神经元损失不仅与特发性PD病理阶段[13，14]而且与认知能力下降[15-17]。然而，与其他神经退行性疾病相比，特发性帕金森病(idiopathic PD)中LC的神经元损失更为广泛，导致其引起的去甲肾上腺素能轴突广泛变性。LC的去甲功能的下降会导致一系列的症状取决于投影目标和它的功能,例如,虽然是多巴胺释放的改变从黑质和腹侧被盖区,临床表现可能会完全不同。黑质相关多巴胺缺乏可导致PD，但腹侧被盖区会影响注意力。注意-执行功能-工作记忆系统可能涉及前额叶皮层，而语义记忆在很大程度上依赖于海马体回路[18，19]。有证据表明，特发性PD，α-synuclein在LC中的积累早于黑质[11，20，21]。这使得LC在特发性PD的早期处于一个关键的位置，使其成为一个潜在的治疗靶点[22]。

去甲肾上腺素（NE）在关注重要的作用。前额叶皮层和顶叶皮质介导的注意系统下NE严格的调制。LC的尖峰模式确定觉醒状态和警觉性，而NE的前脑线索枯竭缺乏注意力和认知缺陷[23]。一些治疗策略一直试图以治疗涉及特发性PD的去甲肾上腺素能系统的认知障碍。肾上腺素受体亚型特异性激动剂和拮抗剂[24-27]，去甲肾上腺素前体[28-三十，以及选择性和非选择性去甲肾上腺素转运蛋白(NET)抑制剂[31-34]已被用于改变的结果。阿托西汀是整个大脑选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂主要工作在去甲肾上腺素能轴突末梢去甲肾上腺素转运蛋白[35]。它是由美国食品和药物管理局对注意缺陷多动障碍（ADHD）的治疗批准。托莫西汀对其他神经调节受体的影响很小[36，因此有资格作为一个完美的候选人，挑明去甲肾上腺素特异性作用，以改善轻度认知障碍(MCI)的特发性帕金森病。由于去甲肾上腺素能轴突广泛而多变地支配着大脑的几个区域，任何药物的全身控制都会对功能产生复杂的影响，这取决于特定功能所涉及的剂量和大脑区域[37]。这可以解释为什么不同的神经认知功能表现出相同的去甲肾上腺素调节药物的给药后可变效果[32，38]。在特发性帕金森病这样的疾病状态中，情况就变得更加复杂了。在这种情况下，不止一个神经调节系统受到影响，而且不能排除相互的超调节作用对一个或另一个系统的影响[9，39]。

诊断与统计手册精神障碍-5（DSM-5）概述了六个关键领域神经认知，即执行功能，知觉，运动功能，语言，学习和记忆，社会认知，和复杂的重视[19]。神经认知缺陷的一个或另一个领域应归因于不同的大脑区域和电路。需要指出的是，复杂的注意在特发性帕金森病中具有特殊的重要性。注意力是一种行为和认知过程，它有选择地集中于信息的一个离散方面，不管它被认为是主观的还是客观的，而忽略其他可感知的信息。根据DSM-5，复杂注意包括持续注意、分散注意、选择性注意和信息处理速度。有趣的是，脑脊液中去甲肾上腺素代谢物的浓度与特发性PD患者的注意力和反应时间依赖性评分密切相关[27]。这导致了一种可能性，即阿托西汀可能弥补去甲肾上腺素能缺陷，并改善特发性PD患者的复杂注意力。

与此同时，从临床角度来看，了解阿托西汀对去甲肾上腺素能调节在不同神经认知领域的差异作用是很重要的。多项试验证明，阿托西汀对成人多动症患者的认知功能(包括注意力)有有益影响[40]。然而，目前还不清楚这些有益的影响是否可以外推到神经退行性疾病，如特发性帕金森病。因此，本荟萃分析旨在评估阿托西汀对特发性帕金森病患者复杂注意力和其他神经认知领域的影响。

2.材料和方法

2.1。学习规划

研究方案可以在PROSPERO（CRD42018106560）进行访问。完成并出版介入试验调查托莫西汀对特发性PD认知功能的影响都包括在内。入选标准如下：介入研究，包括年龄患者≥18岁任一性别的，诊断为特发性PD，谁已经为至少8周收到任何剂量的盐酸托莫西汀患者和认知功能的任何域中使用报告统计显着性的任何规模无关。排除标准为在任何混杂comedication的剂量开始或改变与阿托西汀开始治疗后。该研究的主要结果是认知功能的任何个体域在临床评分的变化（DSM-5）[19]。报告的其他神经精神除了认知功能评估，被排除在分析。

2.2。搜索策略

检索MEDLINE/PubMed、IndMED和Cochrane Library (Cochrane系统评价数据库、Cochrane中央对照试验注册表(Central)和Cochrane方法学注册表)，直到2019年11月28日。在各种组合中使用的搜索词是“atomoxetine”、“cognitive”、“cognitive therapy”、“cognitive function”、“idiopathic Parkinson’s disease”、“iPD”、“Parkinson’s disease”、“PD”、“neurodisease”、“mild cognitive impairment”和“MCI”。这些搜索词被改编成与不同的书目数据库一起使用，并与数据库特定的研究过滤器结合使用(如果有的话)。使用搜索策略获取相关研究的英文标题和摘要，并由两位作者独立筛选，他们随后检索摘要，必要时还检索文章的全文以确定其适用性。分歧的解决是与第三作者。

2.3。数据提取和管理

数据提取，通过使用预格式化数据提取的电子表格两位作者独立地进行。任何假设或简化数据提取期间提出。所包含的研究是由两位作者独立评估偏差的风险。各个研究的分类报告的认知功能测试量表到每个六DSM-5¹⁹分隔域由一位经验丰富的精神病学家进行，文献报道[41-45]。在关于规模的适应度认知功能的任何特定结构域歧义情况下，通过DSM-5定义19]，相应的数据被排除在外。通过使用秤估计全球认知功能获得的数据分别进行了分析。得分在每个尺度的方向在分析中考虑。使用随机效应模型，以确保在各种人口和敏感性模型来离群的鲁棒性。无论是提供足够的数据进行Meta分析。影响大小（科恩d），在每个认知领域的得分标准平均差，是在患者使用使用MetaXL版本5.3（©EpiGear国际私人有限公司）随机效应模型进行了比较。

磨损偏置由于量，性质，或处理不完全的结果数据进行了研究。在辍学方面的损耗率，损失跟进，和提款进行了调查。缺少数据和估算方法问题也严格评价[46]。异质性分析使用χ2上测试ñ- 1个自由度α误差为5%，用于统计显著性和具有an一世²测试[47，48]。该一世²25%、50%和75%分别对应低、中、高异质性水平。<0.2为小效应，0.2 - 0.8为中效应，>0.8为大效应[49]。

3.结果

共有125个研究，筛选，三个研究[32，38，50]（包括在最终的分析图1)。走出这三项研究中，两个是双盲随机对照试验，一个是开放标签的单组试验。这三项研究中的两个是中度到高品质（补充图1)。两项研究[32，38，50包括MCI的PD患者。所包括的研究的人口统计细节和认知测量结果列于表中1。对于复杂的注意力变化，估计的效果尺寸小和不显着的（0.16（95％CI：-0.09，0.42）（一世² = 23%, ),ñ=(图42)2)。关于执行功能的改变，只有一项研究[50]被列入和估计的效应大小是中等，但不显着的（-0.30（95％CI：-0.62，0.02），ñ = 30), although a trend of deterioration with atomoxetine was found (Supplementary Figure2)。对于知觉，运动功能（视觉空间感知），语言（表达性语言/对抗命名），以及社会认知（神经心理学评估电池：审判）的变化，只有一项研究[50]，其估计效应大小为中小型，但不显著(−0.06(95%置信区间:−0.78,0.65)，ñ= 30;-0.12（95％CI：-0.83，0.60），ñ= 30;和0.28 (95% CI:−0.44,0.99)，ñ = 30, respectively). For a change in learning and memory (Hopkins Verbal Learning Test-Revised Recognition Discrimination score), only one study [38]，其估计效应值较小且不显著(0.90(95%置信区间:0.06,1.74)，ñ = 12). For a change in global cognitive function (Mini-Mental State Examination (MMSE)) in PD without MCI, only one study [32]被列入和估计的效果大小很大并且显著（1.21（95％CI：0.64，1.79），ñ= 55)。

4。讨论

我们进行了这项荟萃分析，以评估阿托西汀对特发性帕金森病患者复杂注意力和其他个体认知领域的影响。我们发现，阿托西汀不能改善复杂的注意力。它对认知功能的其他领域也没有显著的影响。相反，虽然托莫西汀对执行功能的影响没有统计学意义，但观察到其有恶化的趋势。在纳入的研究中，患者接受标准的护理治疗，包括多巴胺能药物，并使用阿托西汀作为辅助剂。

最近发表的系统回顾[51有效地总结了托莫西汀在特发性pd相关执行功能中的作用。作者已经确定了阿托西汀给药后的改善。但这样的结果需要谨慎解读。大多数研究(7个中的4个)使用单剂量的阿托西汀。在慢性进行性神经退行性疾病中，单剂量试验可能缺乏相关性。相比之下，我们的研究包括至少8周的托莫西汀给药时间，而且我们还评估了托莫西汀对特定神经认知区域的影响。

虽然托莫西汀的主要使用和普及一般归因于ADHD的缓解，从而使认知增强[52]，是可以理解的阿托莫西汀的功能是极其依赖于去甲肾上腺素动力学和去甲肾上腺素受体状态，这可以改变从疾病发病。在一个特定的疾病托莫西汀的影响取决于受影响的大脑区域，它的去甲肾上腺素能神经支配，而肾上腺素受体的分布。如果没有这些因素，预测在不同的疾病托莫西汀的影响方面进行任何的推广可能会错误的。盐酸托莫西汀已被证明在ADHD有益;然而，我们的研究结果表明，它不会提高复杂关注PD。此外，恶化执行功能的趋势，这也是一个前额叶cortex-（PFC-）依赖的功能，是在接收托莫西汀PD患者中观察到。这表明，特定疾病的病理生理学去甲肾上腺素能决定托莫西汀治疗的结果。

阿托莫西汀防止去甲肾上腺素的再摄取，从而增加它的可用性在细胞外空间很长一段时间。PET研究表明，净亏损在PD [出现53]而不是在ADHD [54]。因此，在PD中，atomoxetine需要结合的底物较少，导致在退化的轴突周围NE的可用性较差。一般来说，NE的亲和力较低α1 .具有较高的亲和力α2肾上腺素能受体。因此，当NE的浓度较低时，α2优先地多于激活α1²³。有趣的是，补偿性上调α1肾上腺素能受体和下调α2种肾上腺素受体有报道在大脑中的PD [55]。一般来说，α1α2种肾上腺素受体具有对比的PFC的功能作用。增加α1已知肾上腺素受体刺激可损害PFC功能[23，56，57，而相反地，增加了α2肾上腺素受体机能改善PFC函数[23，58]。同样，有报道称α2拮抗剂会恶化PFC函数[59，60]。因此，在PD，甚至在细胞外NE可用性次优的增加可能使没有影响或恶化的效果由于移位受体平衡增加的α1 : α2比。据我们所知，在肾上腺素受体比或去甲肾上腺素能变性这种转变尚未见报道多动症。这就解释了为什么托莫西汀可以在PD-MCI起不到作用，而不是多动症。

这也可以解释为什么PD患者无MCI可能从托莫西汀有益的影响。PD患者的一个较小的子集不发展MCI [61]。在Weintraub等人的研究中[32，38，50[]，经MMSE检测，在没有MCI的PD患者中，接受atomoxetine治疗后，患者的整体认知功能明显改善，且效果显著。在去甲肾上腺素能神经轴突变性的早期，仍有足够的净供阿托西汀结合。此外，补偿性肾上腺素受体上调和下调可能不会那么早发生。因此，早期使用阿托西汀干预帕金森病可以预防MCI和晚期痴呆;然而，这需要进一步的调查。此外，额/执行功能未被MMSE覆盖，这一事实强调了去甲肾上腺素能干预对不同认知功能的不同作用[62，63]。MMSE的不能灵敏地识别PD MCI应给予重视。在这一领域未来的研究可能会使用替代测试受惠，如蒙特利尔认知评估（MOCA），而不是MMSE [64]。

我们的研究具有一定的局限性。我们可以检索只有三个研究满足合格标准，并作为一个结果，样本量相对较小。该研究设计也各不相同。接下来，我们无法评估对认知功能的每个域托莫西汀的影响，由于缺乏数据。此外，所有三个纳入研究并没有统一报告的具体认知领域的数据，而对于一些成果，我们可以只包括一项研究。剂量和阿托西汀的持续时间而变化。结局指标的灵敏度也可以通过在基线和在评估量表不同患者的异质性的影响。[65]。

5.结论

据我们所知，这是第一个荟萃分析表明，与MCI特发性PD，托莫西汀不会提高复杂的注意，相反，在该领域的一般概念。患者济济不过，长期的随机对照试验是必要的，以进一步阐明托莫西汀对特发性PD认知功能的作用。

数据可用性

所有的数据都包括在项目中。

利益冲突

作者声明没有与本文相关的利益冲突。

作者的贡献

AG和SD贡献相等。AG将审查概念化;AG、SD、SS、PK已起草研究方案;SD和AG参与文献检索和研究选择;SKB、SS和PK参与了纳入研究的分歧解决和最终定稿;SD和AG从研究中提取数据;SD进行偏倚风险分析;SD进行了分析;AG、SD、SKB、KR、SS、PK、NSN解释分析;AG、SD、SKB、KR和SS已经起草了审查; SS, PK, and NSN have provided expert inputs and updated the final review.

致谢

刊登费是由纪念大学图书馆通过机构开放获取会员覆盖。作者非常感谢齐远博士从医学，生物医学科学（神经科学）的纽芬兰，圣约翰，NL，加拿大纪念大学的学院，提供了宝贵的支持。

补充材料

补充图1：偏置总结的风险：回顾作者的关于每个纳入研究的偏倚项的每一个风险判断。补充图2：示出了执行功能（DSM-5）的变化森林图。（补充材料）

参考

1. S. L.富特，F. E. Bloom以及G.阿斯顿 - 琼斯，“核蓝斑：解剖和生理特异性新的证据，”生理上的评论卷。63，没有。3，第844-914，1983。视图:出版商网站|谷歌学术
2. 中脑腹侧被盖区和后脑场的肾上腺素能和去甲肾上腺素能神经支配:来自髓内平衡中心的显著输入。神经科学杂志卷。29，没有。11，第3613-3626，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
3. “去甲肾上腺素能蓝斑的功能神经解剖学:它在觉醒和自主功能调节中的作用”，第一部分:功能组织原则。当前神经药理学，第6卷，第3期。3、2008年第235-253页。视图:出版商网站|谷歌学术
4. M. Mavridis，A.-D.Degryse, A. J. Lategan, M. R. Marien, and F. C. Colpaert, “Effects of locus coeruleus lesions on parkinsonian signs, striatal dopamine and substantia nigra cell loss after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in monkeys: a possible role for the locus coeruleus in the progression of Parkinson’s disease,”神经科学卷。41，没有。2-3，第507-523，1991。视图:出版商网站|谷歌学术
5. 神经储备，蓝斑中的神经元密度，与认知能力的衰退，神经内科卷。80，没有。13，第1202-1208，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
6. M.葛思，P. Soldani，F. S. Giorgi的，A Santinami，一Bonaccorsi和F Fornai，“帕金森氏病的发展蓝斑的作用，”神经科学与生物行为评论，第24卷，不。6，第655-668，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
7. T. R. Mhyre，J. T.博德，R. W.哈米尔和K. A.马奎尔蔡司，“帕金森病”蛋白质聚集和原纤维在脑和全身性淀粉样蛋白病，第65卷，第389-455页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学术
8. J. Meireles和J. Massano，“帕金森病的认知障碍和痴呆:临床特征、诊断和管理”神经学前沿卷。3，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
9. G.è亚历山大，“帕金森氏病的生物：发病机制和病理生理学多系统神经退行性疾病的，”临床神经科学对话，第6卷，第3期。3，第259-280，2004。视图:谷歌学术
10. G. Halliday, A. Lees，和M. Stern，“帕金森病的里程碑——临床和病理特征”运动障碍，第26卷，不。2011年第1015-1021页。视图:出版商网站|谷歌学术
11. D. C.德语，K. F. Manaye，C. L. White等人。，“蓝斑细胞损失的疾病特异性模式，”神经病学纪事卷。32，没有。5，第667-676，1992。视图:出版商网站|谷歌学术
12. K.德尔Tredici，U.蹭，R. A. I.德沃思，J. R. E.博尔和H. Braak，“哪里帕金森病的病理大脑中的开始？”神经病理学与实验神经病学杂志卷。61，没有。5，第413-426，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
13. D. W.迪克森，H. Braak，J.E杜达等人，“帕金森氏病的神经病理学评价：提炼诊断标准”柳叶刀神经病学卷。8，没有。12，第1150至1157年，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
14. H. Braak，K. D. Tredici，U.蹭，R. A. I.德沃思，E. N. H.扬森Steur和E. Braak，“舞台与散发性帕金森氏症的脑病理”衰老神经生物学，第24卷，不。2、第197-211页，2003年。视图:出版商网站|谷歌学术
15. R. M.威格，J.E卡迪洛，M.科恩，S. Giere和J. C. Hedreen，“蓝斑和痴呆帕金森氏病，”神经内科卷。43，没有。5，P。986，1993。视图:出版商网站|谷歌学术
16. K.德尔Tredici和H. Braak，“蓝斑 - 去甲肾上腺素系统功能障碍及相关电路帕金森氏症相关的老年痴呆症，”神经病学，神经外科与精神病学卷。84，没有。7，第774-783，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
17. 5 . Chan-Palay和E. Asan，“阿尔茨海默型老年性痴呆和帕金森病伴或不伴痴呆和抑郁患者蓝斑中儿茶酚胺神经元的变化”比较神经学杂志，第287卷，编号3、第373-392页，1989年。视图:出版商网站|谷歌学术
18. A. J. Espay，P. A.·勒维特，和H.考夫曼，“去甲肾上腺素缺乏帕金森病：为去甲肾上腺素增强的情况下，”运动障碍卷。29，没有。14，第1710年至1719年，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
19. 。P. S. Sachdev，D.更黑，D.G。夹克等人，“判断神经认知障碍：所述DSM-5的方法，”自然神经学评论》卷。10，没有。11，第634-642，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
20. U.擦，K.德尔Tredici，C. Schultz等人，“帕金森氏病：大脑边缘环的丘脑部件是严重受到损害α-synuclein免疫阳性包涵体病理学，"衰老神经生物学卷。23，没有。2，第245-254页，2002年。视图:出版商网站|谷歌学术
21. K. S. Rommelfanger和D. Weinshenker，“去甲肾上腺素：帕金森病的红头发的继子女，”生化药理学卷。74，没有。2，第177-190，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
22. I. U.伊萨亚斯罗，A. Marzegan，G. Pezzoli等人，“一种用于在帕金森震颤蓝斑的作用，”在人类神经科学前沿卷。5，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
23. B.体育拉莫斯和A. F. T. Arnsten，“肾上腺素能药理学和认知：专注于前额叶皮层”药理学和治疗卷。113，没有。3，第523-536，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
24. d哈兰和M.J。布朗，“急性和咪唑克生对大鼠血压和血浆儿茶酚胺浓度长期给药的影响，”在药理学与实验治疗的卷。245，没有。1，第265-273，1988。视图:谷歌学术
25. “-2拮抗剂依达唑嗪和l -多巴诱导的帕金森病患者运动障碍”运动障碍卷。16，没有。4，第708-713，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
26. N. L.福斯特，R. P.纽曼，P. A. LeWitt的，M. M.吉莱斯皮，T.A。拉森和T. N.大通，“外设β-肾上腺素能阻断治疗帕金森病震颤的，”神经病学纪事卷。16，没有。4，第505-508，1984。视图:出版商网站|谷歌学术
27. R.现金，T.丹尼斯，R. L'Heureux，R.雷斯曼，F. Javoy-AGID和B. Scatton，“帕金森氏症和老年痴呆症：在蓝斑去甲肾上腺素和多巴胺，”神经内科卷。37，没有。1，P。42，1987。视图:出版商网站|谷歌学术
28. 神经源性直立性低血压的Droxidopa:一项随机、安慰剂对照的3期试验。神经内科，第83卷，第3期。2014年第328-335页。视图:出版商网站|谷歌学术
29. D. S.戈尔茨坦，C.浏览量，L.休厄尔，S. Pechnik和I. J.高平，“卡比多巴和恩他卡朋在去甲肾上腺素前药L-DOPS的代谢命运的影响，”临床药理学杂志卷。51，没有。1，第66-74，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
30. W. H. Oertel，“治疗帕金森病的最新进展”，F1000Research， 2017年第6期。视图:出版商网站|谷歌学术
31. D. F.戴维森，K.格罗塞特和D.格罗塞特，“帕金森氏病：尿儿茶酚胺自由和代谢物左旋多巴治疗的效果，”临床生物化学年鉴，第44卷，不。4，第364-368页，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
32. D.温特劳布，S. Mavandadi，E. Mamikonyan等人，“托莫西汀用于治疗抑郁症和帕金森病等神经精神症状，”神经内科卷。75，没有。5，第448-455，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
33. L.平托尔，E.Baillès，F. Valldeoriola，E.托洛萨，M. J.马蒂和J.德巴勃罗，“应对4个月的治疗瑞波西汀在帕金森氏症患者有重性抑郁发作”综合医院精神科卷。28，没有。1，第59-64，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
34. I. H.理查德，M. P.莫特，R. Kurlan等人，“A随机，双盲，在帕金森病的抗抑郁药安慰剂对照试验中，”神经内科，第78卷，不。16页，1229-1236页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学术
35. C. J. Kratochvil，B. S.沃恩，M. J.哈氏和W. J.伯克，“托莫西汀：一个选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于注意缺陷/多动障碍的治疗，”药物治疗专家意见卷。4，没有。7，第1165至1174年，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
36. J.巴顿，“托莫西汀：注意力缺失/多动症的管理的新药物治疗的方法，”在儿童疾病档案卷。90，没有。1，第I26，I29，2005年。视图:出版商网站|谷歌学术
37. K. L.克拉克和B. Noudoost，“注意力和工作记忆前额叶儿茶酚胺的作用，”在神经回路前沿， 2014年第8卷。视图:出版商网站|谷歌学术
38. 马什，K.比格兰，M.格斯坦哈伯，和J. R.威廉姆斯，“托莫西汀治疗帕金森病执行功能障碍:一项试点开放研究，”运动障碍，第24卷，不。2期，第277-282，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
39. D. Caligiore, R. C. Helmich, M. Hallett等人，“帕金森病是一种系统级的紊乱，”NPJ帕金森病卷。2，没有。1，P。16025年，2016年。视图:出版商网站|谷歌学术
40. D. J.沃克O.梅森，D. B. Clemow和K. A.日，“与注意力缺陷/多动障碍的成年人托莫西汀治疗”医学研究生，第127卷，no。2015年第686-701页。视图:出版商网站|谷歌学术
41. R. Eramudugolla，M. E. Mortby，P. Sachdev，C.混合麦，R.库马尔和K. J.安斯蒂，“研究诊断算法在老年人的人群队列DSM-5神经认知障碍的评价，”阿尔茨海默氏症研究与治疗卷。9，没有。1，P。15，2017年。视图:出版商网站|谷歌学术
42. K.格罗根，C.I葛姆雷，B. Rooney等人，“鉴别诊断和成人ADHD和焦虑的合并症，”英国临床心理学杂志，第57卷，no。2018年第99-115页。视图:出版商网站|谷歌学术
43. S. Homack，李D.和C. A.里奇奥，“测试综述：熟食店卡普兰执行功能系统”临床和实验神经心理学的，第27卷，不。5，页599-609,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
44. A.温菲尔德，E. A. L.斯坦，C. J.火山泥流，和J. S.仔，“做工作记忆的变化与时代的能力？”实验性衰老研究卷。14，没有。2，第103-107，1988。视图:出版商网站|谷歌学术
45. R. H. B.笃，D. Schretlen，L.格罗宁格，和J.勃兰特，“霍普金斯口头学习测试修订：规范数据和帧间形式和重测可靠性的分析，”临床神经心理学家卷。12，没有。1，第43-55，1998年。视图:出版商网站|谷歌学术
46. J. Higgins和S.绿色，Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0版， Cochrane协作网，伦敦，英国，2011年，http://training.cochrane.org/handbook。
47. J. P. T.希金斯，S. G.汤普森，J. J. Deeks，和D. G.奥特曼，“在荟萃分析测量的不一致性，”BMJ，第327卷，no。7414，页557-560,2003。视图:出版商网站|谷歌学术
48. S.达斯，S. K. Behera，A. Srinivasan等，“对运动能力二甲双胍：一项荟萃分析，”。糖尿病研究和临床实践卷。144，第270-278，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
49. J.科恩，统计功率分析的行为科学劳伦斯Erlbaum Associates公司，新泽西州，新泽西州，美国，1988年。
50. V. K.辛森，A. Delambo，J. Elm和T.特纳，“随机托莫西汀在帕金森病轻度认知功能障碍的临床试验，”运动障碍临床实践卷。4，没有。3，第416-423，2017。视图:出版商网站|谷歌学术
51. C. B.华纳，A. A.奥特曼和J. N.布朗，“托莫西汀帕金森病相关的执行功能障碍的作用，”临床精神药理学，第38卷，第3期。2018年第627-631页。视图:出版商网站|谷歌学术
52. K. R. Griffiths, J. E. Leikauf, T. W. Tsang等，“阿托西汀改善儿童和青少年多动症的反应抑制和情绪认知:行动随机对照试验，”精神病学杂志的研究，第102卷，第57-64页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学术
53. A. Nahimi, M. Sommerauer, M. B. Kinnerup等，“11C-MeNER对帕金森病去甲肾上腺素能缺陷的影响”，中华核医学杂志卷。59，没有。4，第659-664，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
54. T. Vanicek，M.间谍，C.拉米-Mark等人，“注意缺陷的去甲肾上腺素转运/多动症研究了正电子发射断层摄影术，”JAMA精神病学卷。71，没有。12，第1340至1349年，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
55. 《帕金森病肾上腺素能受体》，R. Cash, M. Ruberg, R. Raisman，和Y. Agid，大脑研究卷。322，没有。2，第269-275，1984。视图:出版商网站|谷歌学术
56. 压力损害大鼠和猴子的前额皮质功能:多巴胺D1和去甲肾上腺素的作用α-1受体的机制，”大脑研究进展卷。126，第183-192，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
57. S.伯恩鲍姆，K. T. Gobeske，J.奥尔巴赫，J.R。泰勒，和A. F. T. Arnsten，“一种用于在应激诱导的认知缺陷的去甲肾上腺素的作用：α前额叶皮层-1肾上腺素受体调解，”生物精神病学卷。46，没有。9，第1266至1274年，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
58. P.Jäkälä，J.Sirviö，M. Riekkinen等人，“胍法辛和氯压定，α-2-激动剂，提高配对关联学习，但不是延迟匹配到样品，在人类中，”神经精神药理学，第20卷，no。2、第119-130页，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
59. B.-M.李和Z.-T.袁枚“延迟响应赤字引起局部注射的α2肾上腺素能拮抗剂育亨宾到背外侧前额叶皮层在年轻的成年猴子，”行为和神经生物学，第62卷，不。2，第134-139页，1994。视图:出版商网站|谷歌学术
60. C.-L.马，X.-L.齐，J.-Y.彭和B.-M.李“，在由前额叶皮质封锁引起不走的性能选择性赤字α2-adrenoceptorsin猴子。”NeuroReport卷。14，没有。7，第1013至1016年，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
61. D. Aarsland，K.安德森，J. P.拉森，A. Lolk和P. Kragh-索伦森，“患病率和帕金森病痴呆的特征，”神经学档案卷。60，没有。3，第387-392，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
62. 伍德福和乔治，“老年人认知评估:临床方法回顾”，QJM，第100卷，no。第469-484页，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
63. C.卡内罗 - 帕尔多，“应该在简短智能测验退役，”Neurología卷。29，没有。8，第473-481，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
64. M. Kasten, N. Bruggemann, A. Schmidt等，“MoCA和MMSE在帕金森病MCI和痴呆检测中的有效性”神经内科卷。75，没有。5，第478-479，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
65. R. J.博彻特，T.里特曼，L. Passamonti等人，“托莫西汀提高前额网络的连通性帕金森氏病，”神经精神药理学卷。41，没有。8，第2171至2177年，2016。视图:出版商网站|谷歌学术

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