PD 帕金森病 2042 - 0080 2090 - 8083 Hindawi 10.1155 / 2020/4853590 4853590 研究文章 以不能改善复杂的注意力在特发性帕金森病认知障碍患者:一个荟萃分析 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9901 - 1572 戈什 Abhinaba 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3153 - 4166 达斯 Saibal 2 Behera 苏木木材库马尔 2 Ramakrishnan Kirubakaran 2 Selvarajan Sandhiya 2 Kandasamy Preeti 3 奈尔 N Sreekumaran 4 Ko 霁Hyun 1 医学院 生物医学科学(神经学) 纽芬兰纪念大学的 圣约翰 问 加拿大 mun.ca 2 临床药理学系 贾瓦哈拉尔•研究所研究生医学教育和研究(极少) Puducherry 印度 jipmer.edu.in 3 精神病学部门 贾瓦哈拉尔•研究所研究生医学教育和研究(极少) Puducherry 印度 jipmer.edu.in 4 生物统计学的 贾瓦哈拉尔•研究所研究生医学教育和研究(极少) Puducherry 印度 jipmer.edu.in 2020年 18 2 2020年 2020年 03 05年 2019年 23 12 2019年 18 2 2020年 2020年 版权©2020 Abhinaba Ghosh et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目标。评估的影响以复杂的注意和其他神经认知领域在特发性帕金森病(PD)。 方法。介入试验报告变化复杂的注意和其他神经认知功能(精神Disorders-5诊断与统计手册)以管理至少8周后成人特发性帕金森病都包括在内。(科恩的效应大小 d),每个认知的标准平均差的分数域,用一种随机影响模型比较(MetaXL版本5.3)。 结果。三个研究包括在最终的分析中。对于改变复杂的关注与轻度认知障碍(MCI) PD,估计效果很小,无意义的(0.16(95%置信区间CI:−0.09, 0.42), n= 42)。执行功能的变化,知觉-运动的功能,语言,社会认知,学习和记忆,估计中小尺度效应,但无意义的。执行功能的退化的趋势以治疗后观察与MCI PD。在全球认知功能改变在PD MCI,估计效果是相当明显的。 结论。与MCI特发性帕金森病,以不改善复杂的关注。另外,执行功能退化的趋势。

 1。介绍

蓝斑(LC)是一个小脑桥的约15000去核神经元支配大量的大脑皮质和皮质下区域,对许多人来说,这是唯一的来源去甲肾上腺素( 1]。它是主要去供应前脑包括前额叶皮层和认知功能是至关重要的 2, 3]。LC神经元的损失已经在不同的神经退行性疾病相关认知能力下降( 4- - - - - - 6]。特发性帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,主要表现为动作迟缓、刚度、地震( 7]。结果从黑质多巴胺能神经元的变性引起的错误折叠的积累 α-核蛋白进入神经突路易,路易小体( 7]。有趣的是,认知能力下降与运动症状coarises特发性帕金森病( 8]。其他临床特征在不同阶段的特发性帕金森病归因于中央和周边去甲肾上腺素的不平衡( 9]。这些特性包括自主和嗅觉赤字,抑郁,和睡眠障碍以及情感障碍( 10]。

类似于其他神经退行性疾病、失去LC神经元被发现在特发性帕金森病( 11, 12]。LC神经元损失不仅与特发性帕金森病病理阶段相关( 13, 14)还与认知能力下降( 15- - - - - - 17]。然而,相比其他神经退行性疾病,在LC神经元损失特发性帕金森病的更广泛导致广泛的变性去引起的轴突。LC的去甲功能的下降会导致一系列的症状取决于投影目标和它的功能,例如,虽然是多巴胺释放的改变从黑质和腹侧被盖区,临床表现可能会完全不同。质nigra-related多巴胺不足会导致PD在腹侧被盖区,但会影响的关注。的注意力执行function-working记忆系统可能会涉及到前额叶皮层,而语义记忆是很大程度上依赖海马电路( 18, 19]。有证据表明,在特发性帕金森病, α在LC -核蛋白积累发生早于黑质( 11, 20., 21]。这使得信用证在关键位置在特发性帕金森病的早期阶段,使其潜在的治疗目标( 22]。

去甲肾上腺素(NE)已经在关注一个重要的角色。前额叶皮层和下顶叶cortex-mediated关注系统严格的NE调制。飙升的LC模式决定了觉醒状态和警觉性,虽然NE在前脑的损耗会导致缺乏注意力和认知赤字( 23]。一些治疗策略一直试图治疗特发性帕金森病认知障碍包括去甲系统。肾上腺素能受体subtype-specific受体激动剂和拮抗剂 24- - - - - - 27),去甲肾上腺素前体( 28- - - - - - 30.),选择性和非选择性去甲肾上腺素转运体(净)抑制剂 31日- - - - - - 34)已经被用于不同的结果。阿托西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的工作主要是对去甲肾上腺素转运蛋白在大脑去突终端( 35]。这是美国食品和药物管理局批准用于治疗儿童注意力缺陷多动症(ADHD)。以最小的影响其他神经调质受体( 36),从而为梳理资格作为一个完美的候选人norepinephrine-specific效应改善轻度认知障碍(MCI)特发性帕金森病。去轴突广泛和不定地刺激大脑的几个区域,系统性管理任何药物处理它将有一个混合的影响函数根据剂量和大脑区域参与特定功能( 37]。这可以解释为什么不同的神经认知功能展示变量影响后的管理同样norepinephrine-modulating药物( 32, 38]。情况变得更加复杂在特发性帕金森病等疾病状态,超过一个neuromodulatory系统和相互metamodulatory效果的影响不能排除一个或另一个系统上( 9, 39]。

精神Disorders-5的诊断与统计手册(第五版)概述了六个关键神经认知领域,即执行功能,知觉-运动功能、语言、学习和记忆、社会认知,和复杂的关注 19]。神经认知赤字在一个域或其他应归因于不同的大脑区域和电路。是提到复杂的注意力特别重要在特发性帕金森病。注意力是选择性地集中精力的行为和认知过程的离散方面信息,是否认为主观或客观而忽略其他可感知的信息。根据dsm - 5,复杂的关注涉及持续关注,分散注意,选择性注意和信息处理速度。有趣的是,脑脊液中去甲肾上腺素代谢物的浓度与注意力和反应时间相关分数在特发性帕金森病病人 27]。这导致了一种可能性,以弥补去赤字和提高复杂特发性PD患者的关注。

并行,从临床的角度来看,重要的是要理解微分的影响去调制,以在不同的神经认知领域。多个试验证明了有益的以对认知功能的影响,包括在成人ADHD(注意力, 40]。然而,它不是很清楚这些有利影响可以外推到神经退行性疾病,如特发性帕金森病。因此,这个荟萃分析是进行评估的影响以复杂的注意和其他在特发性帕金森病神经认知领域。

 2。材料和方法 2.1。研究设计

这项研究协议可以访问在普洛斯彼罗(CRD42018106560)。完成并发表介入试验调查以对认知功能的影响在特发性帕金森病被包括在内。入选标准如下:介入研究,包括患者的年龄≥18年的性别,诊断为特发性帕金森病,和患者接受以任何剂量的至少8周,和任何领域的认知功能是使用任何规模无关的统计学意义。排除标准被启动或改变剂量的混杂comedication初始治疗后以1。这项研究的主要结果是临床评分的变化在任何个人认知功能域(第五版) 19]。其他神经精神评估报告除了认知功能被排除在分析之外。

 2.2。搜索策略

MEDLINE / PubMed、IndMED和Cochrane图书馆(Cochrane系统评价的数据库,科克伦中心注册的对照试验(中央)和Cochrane方法注册)搜索,直到2019年11月28日。各种组合使用的搜索词是“以”,“认知”,“认知疗法”,“认知功能,”“特发性帕金森病,”“iPD,”“帕金森病,”“PD,”“神经退行性疾病,”“轻度认知障碍,”和“MCI。“这些搜索条件是适用于不同的书目数据库结合为研究特定于数据库的过滤器,如果可用。搜索策略是用来获取标题和摘要的相关研究在英语语言中,他们被两位作者独立筛选,随后检索摘要,如果必要,文章的全文来确定适宜性。分歧决议完成第三作者。

 2.3。数据提取和管理

由两位作者独立进行数据提取使用格式化数据提取表格。数据提取过程中所做的任何假设和简化。偏见的研究风险评估包括两个独立的作者。个人研究报告测试量表的分类认知功能到每个六个第五19分隔的域是由一位有经验的心理咨询师报告在文献[ 41- - - - - - 45]。的模棱两可的健身认知功能的扩展到任何特定的域定义为dsm - 5 ( 19),相应的数据被排除在外。通过使用获得的数据尺度估算全球认知功能分别进行了分析。得分的方向在每个规模被认为是在分析。随机模型被用来确保跨各种人口模型的鲁棒性和对离群值。荟萃分析无论执行足够的数据。(科恩的效应大小 d),每个认知的标准平均差的分数域,用一种随机影响模型相比在病人使用MetaXL 5.3版(©EpiGear国际经纪有限公司)。

摩擦偏见由于数量、性质或处理不完整数据调查结果。损耗率辍学,追踪损失,取款了。缺失数据问题和归责方法也批判性评价( 46]。非均质性进行了分析使用 χ2测试 n−1自由度, α错误的5%用于统计学意义和 我2测试( 47, 48]。的 我2值的25%,50%,75%与低,中,和高水平的异质性。影响大小的< 0.2被认为是小,0.2 - -0.8被认为是媒介,和> 0.8被认为是大( 49]。

 3所示。结果

总共有125个研究筛选,三项研究[ 32, 38, 50(图)包含在最终的分析 1)。这三个研究,两人双盲随机对照试验和一个单组试验是一个开放的。这三个研究的两个中度到高质量的(补充图 1)。两项研究[ 32, 38, 50包括PD MCI患者。人口信息和认知的测量包括研究列举在表 1。对于改变复杂的关注,估计效果很小,无意义的(0.16(95%置信区间CI:−0.09, 0.42) ( 我2= 23%, p = 0.21 ), n=(图42) 2)。对于执行功能的改变,只有一项研究[ 50)是包括和估计效果中等,但无意义的(−0.30(95%置信区间CI:−0.62, 0.02), n= 30),尽管这一趋势恶化的以被发现(补充图 2)。知觉-运动功能的变化(视觉空间的知觉)、语言(富有表现力的语言/对抗命名),和社会认知(神经心理学评估电池:判断),只有一个研究[ 50)是包括估计和中小尺度效应,但无意义的(−0.06(95%置信区间CI:−0.78, 0.65), n= 30;−0.12(95%置信区间CI:−0.83, 0.60), n= 30;和0.28(95%置信区间CI:−0.44, 0.99), n分别为= 30)。学习和记忆的改变(霍普金斯言语学习Test-Revised识别歧视分数),只有一个研究[ 38)是包括和估计效果很小,无意义的(0.90(95%置信区间CI: 0.06, 1.74), n= 12)。认知功能改变在全球细微精神状态检查((MMSE))在没有MCI的PD,只有一项研究[ 32)是包括估计效果是大型和重要(1.21(95%置信区间CI: 0.64, 1.79), n= 55)。

研究流程图。

包括研究的特点。

作者,年(国家) 类型的研究 人口结构的细节 认知功能的评估
年龄(岁)(平均数±标准差) 剂量的阿托西汀(持续时间) 伴随药物 比较器 认知域(第五版) 规模和规模使用
Hinson et al . 2016(美国) 双盲随机对照试验 68±8 40毫克/天(周1 - 2);80毫克/天(周3 - 10);没有剂量调整 毛美金刚胺、抗胆碱能类抑制剂、精神安定剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂被排除在外 安慰剂 复杂的关注 节奏的听觉串行测试
复杂的关注 神经心理学评估电池:A和D部分的一部分
社会认知 神经心理学评估电池:判断
执行功能 Delis-Kaplan执行功能System-Inhibition时间
执行功能 Delis-Kaplan执行功能System-Inhibition-Switching时间
执行功能 Delis-Kaplan执行功能System-Number-Letter切换T 输入法设置
执行功能 Delis-Kaplan执行功能System-Proverbs
执行功能 韦氏成人智力量表:数字广度
语言 富有表现力的语言/对抗命名
知觉-运动的功能 视觉空间的感知
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评定量表(疏忽)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评定量表(多动)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评定量表(冲动)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评定量表(与自我概念问题)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评定量表(ADHD指数)
马什et al . 2009(美国) 非盲单组试验 57.3±7.2 25 mg / d(第1周),50 mg / d(周2 - 4),75毫克/天(周5),100毫克/天(周6 - 8);最低2.5毫克/天的剂量减少不耐受 多巴胺受体激动剂、左旋多巴、阿朴吗啡,转移酶抑制剂、抗胆碱能类,司立吉林,金刚烷胺、抗抑郁药、非典型抗精神病药物,苯二氮/催眠药 预处理和后处理 学习和记忆 霍普金斯言语学习Test-Revised识别分数的歧视
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD量表长形式(注意力不集中/内存)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评级尺度长形式(多动)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评级尺度长形式(冲动/情绪不稳)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评级尺度长形式(概念)
复杂的关注 康纳斯的成人ADHD评级尺度长形式(总ADHD症状)
温特劳布et al . 2010(美国) 双盲随机对照试验 64.3±10.5 40毫克/天(周1 - 2),80毫克/天(周3 - 8);40 mg / d如果表示允许 抗抑郁药物允许;毛抑制剂排除在外 安慰剂 全球认知功能 细微精神状态检查

多动症:注意力缺陷多动障碍;COMT的:catechol-O-methyl转移酶;第五:精神Disorders-5诊断与统计手册;毛:单胺氧化酶;个新名词:去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

森林情节展示复杂的变化的关注(第五版)(沼泽等。2009年的研究中,preatomoxetine数据比较postatomoxetine数据;Hinson et al。2016年,postatomoxetine数据与安慰剂相比数据)(多动症:注意缺陷多动障碍)。 ∗ 的神经心理学评估电池(D)和部分部分是结合在一起的。

 4所示。讨论

我们进行这个荟萃分析评价的影响以复杂的注意力和其他个人在特发性帕金森病认知领域。我们发现,以不改善复杂的关注。它不会对其他领域产生重大影响的认知功能。相反,恶化的趋势观察以对执行功能的影响,尽管结果未达到统计上的显著水平。包括研究的患者接受标准治疗治疗,包括多巴胺能药物,以作为辅助剂。

一个最近发表的系统回顾 51)有效地总结在特发性透析相关以执行功能的影响。作者已经确定了改进后以管理。但是这样的结果进行解释时需要特别谨慎。大多数(4 7)使用的包括研究以单剂量。慢性进行性神经退行性疾病,单剂试验可能缺乏相关性。相比之下,我们的研究包括至少8周的以时间管理,进一步,我们评估的影响以特定的神经认知领域。

虽然以一般的主要用途和受欢迎程度归因于ADHD的减轻,从而使认知增强[ 52),这是可以理解的功能以极度依赖动态去甲肾上腺素和去甲受体状态,疾病可因病而异。以在特定疾病的影响取决于受影响的大脑区域,去神经支配,肾上腺素受体的分布。没有这些考虑,概括而言,预测的影响以不同的疾病可能会错误。以在ADHD已被证明是有益的;然而,我们的研究结果表明它不改善PD的复杂的关注。此外,执行功能恶化的趋势,这也是一个前额叶皮层(PFC)关联函数,在PD患者接受以1。这表明特定疾病去病理生理学将决定以治疗的结果。

以防止去甲肾上腺素的再摄取,从而增加其在细胞外空间的可用性很长时间。宠物研究表明净缺陷发生在PD ( 53)而不是ADHD ( 54]。因此,在PD,以较少数量的底物结合导致次优的可用性退化NE的轴突。一般来说,具有低的亲和力 α1,高亲和力 α2肾上腺素能受体。因此,在NE浓度较低, α2是优先激活比 α123。有趣的是,补偿upregulation α1肾上腺素受体的差别,对这些基因 α2肾上腺素能受体在大脑已报告在PD ( 55]。一般来说, α1, α2肾上腺素能受体对PFC功能对比效果。增加 α肾上腺素能受体刺激被削弱PFC功能( 23, 56, 57),而相比之下,增加 α2肾上腺素能受体功能改善PFC功能( 23, 58]。同样,据报道, α2拮抗剂可以恶化PFC功能( 59, 60]。因此,在PD,甚至一个次优的增加细胞外东北可用性可能使无效或恶化的影响由于受体平衡转向增加 α1: α2的比例。我们所知,这种转变在肾上腺素能受体比例或去变性没有报道多动症。这就解释了为什么以在PD-MCI可能仍然是无效的,但不是在多动症。

这也可能解释为什么PD患者没有MCI可能已经从以有利影响。一个更小的子集的PD患者不出现MCI ( 61年]。在这项研究中,温特劳布等。 32, 38, 50),全球认知功能,根据MMSE检测,显著提高了大型效果后以治疗PD患者没有MCI。去轴突退化的最早阶段,仍有足够的净留给以绑定。此外,补充肾上腺素能受体upregulation可能不差别,对这些早期发生。因此,早期干预,以能在PD是有益的,以防止MCI和后痴呆;然而,这需要进一步调查。除此之外,这一事实额/执行功能不是由MMSE强调去干预的变量的作用在不同的认知功能( 62年, 63年]。MMSE无力敏感识别MCI在PD应给予的重要性。在这一领域未来的研究可能会受益通过使用另一种测试,如蒙特利尔认知评估(MoCA),而不是MMSE ( 64年]。

我们的研究有一定的局限性。我们只能检索三个研究满足合格标准,因此,样本容量相对较小。研究设计也不同。接下来,我们不能评估以对每个域的认知功能的影响由于缺少数据。进一步,包括三个研究没有统一报告数据在特定的认知领域,一些结果,我们可以只包括一个研究。以不同的剂量和持续时间。结果测量的敏感性也会影响患者的异质性在基线和差异评估尺度。( 65年]。

 5。结论

我们所知,这是第一个荟萃分析证明与MCI特发性帕金森病,以不改善复杂的关注,与一般的概念。不过,长期大量的随机对照试验病人需要进一步阐明的角色以特发性帕金森病的认知功能。

 数据可用性

所有的数据都包含在这篇文章。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突与这篇文章有关。

 作者的贡献

AG)和SD同样做出了贡献。AG概念化审查;AG)、SD、SS和PK研究协议起草;SD和AG)是参与文献检索和研究选择;SKB、SS和PK参与分歧决议,包括研究的终结;从研究SD和AG)提取的数据;SD执行偏差的风险分析;SD进行了分析;SKB AG), SD,基米-雷克南,党卫军,PK,和诺西解释分析;SKB AG), SD, KR,党卫军起草审查; SS, PK, and NSN have provided expert inputs and updated the final review.

 确认

出版的指控被覆盖的纪念大学图书馆通过机构开放获取会员资格。作者感谢博士七元从医学院,生物医学科学(神经学),圣约翰,纽芬兰纪念大学的问,加拿大,提供宝贵的支持。

 补充材料

补充图1:偏见的风险简介:审查作者的判断每个偏差的风险项为每个包括研究。补充图2:森林图显示执行功能(第五版)的变化。

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