在护士健康研究中，长期使用抗生素和患帕金森病的风险

摘要

客观的。抗生素的使用是改变和多元化程度较低肠道微生物，其已与帕金森氏病最强的环境指标之一。据我们所知，没有事先研究审查长期使用抗生素和帕金森氏症之间的关联。设计。我们在护士健康研究中对59637名女性进行了前瞻性研究，这些女性报告了她们在20-39岁、40-59岁、60岁以上或在过去4年中使用抗生素的总时间。我们使用Cox比例风险回归来估计抗生素使用类别与PD风险之间的危险比和95%置信区间。结果。随访期间共确诊180例PD。根据2004年的评估，在20-39岁、40-59岁和60岁以上的人群中，自我报告的抗生素使用与本研究人群的帕金森病风险无显著相关性。比较20-39岁时使用抗生素2个月以上和1-14天的受试者的危险比为0.98(95%可信区间:0.54,1.78)，40-59岁的受试者危险比为1.44(95%可信区间:0.88,2.33)，60岁以上的受试者危险比为0.88(95%可信区间:0.53,1.47)。根据2008年的评估，在过去四年中使用抗生素也与未来患帕金森病的风险无关(HR: 1.14, 95% CI: 0.62, 2.10)。结论。在本队列研究中，我们没有观察到抗生素使用与PD发病率之间的显著相关性。我们的研究的一个主要局限性是暴露评估，这需要许多参与者回忆他们过去几十年的抗生素使用。因此，虽然本研究的结果不支持抗生素使用对帕金森病风险的影响，但更大的调查依赖于抗生素处方记录将提供更明确的证据。

1.介绍

胃肠道系统在帕金森病(Parkinson’s disease, PD)中的作用越来越受到重视，现已被认为是一种全身性疾病。许多研究报告了与对照组相比，PD患者肠道菌群的变化。已观察到PD患者肠道菌群中特定属的改变以及整体细菌多样性的减少[1]。

使用抗生素与肠道微生物的分类学丰富的快速变化，多样性和均匀度有关[2]和病原菌打开了入侵的机会[3]。此外，抗生素的使用已经被证明可以改变微生物群的代谢、蛋白质活性和基因表达[4]。虽然，在健康个体中，微生物通常局部抗生素治疗停止后恢复，抗生素引起的变化可以持续数年[2]。在由抗生素给药引起的肠道微生物的变化已经显示出是相似的慢性疾病和胃肠炎症，其可通过抗生素诱导，人看到的PD [已观察五]。

长期使用抗生素，在生活中尤其是早期，一直与肥胖，过敏和其他慢性疾病[链接6-9]。在护士健康研究(NHS)中，自我报告的回顾性抗生素使用史与结肠直肠癌风险增加有关[10]。在这项研究中，我们参加在NHS中探索使用抗生素是否有助于预测PD的风险。

2.方法

2.1。研究人群

英国国民保健服务(NHS)的队列研究是在1976年建立的，当时有12.17万名女性注册护士填写了一份邮寄的健康相关基线调查问卷。自基线以来，NHS的参与者每两年完成邮寄的随访问卷，报告他们的健康习惯和疾病结果，包括PD。在本队列中，每个随访周期的平均随访率超过90%。所有受试者都提供了参与研究的知情同意，研究项目获得了哈佛医学院(Harvard Medical School)机构审查委员会(IRB)的批准。

2.2。暴露确定

在2004年的随访问卷中，NHS的参与者回答了以下问题:“在你生命中的以下每个时期，请将你在20-39岁、40-59岁和60岁以上期间使用抗生素的总时间(不包括面霜、漱口水和异烟肼)加起来”。响应类别包括“无”、“少于15天”、“15天至2个月”、“2- 4个月”、“4个月至2年”、“2-3年”、“3-5年”和“5年以上”。参与者还报告了最常见的使用抗生素的原因，包括呼吸道感染、慢性支气管炎、尿路感染、牙科、痤疮/酒渣鼻和其他原因。

在2008年的问卷调查中，参与者被问及“在过去的4年里，你使用抗生素的总时间(不包括面霜、漱口水或异烟肼)是多少?”他们还被要求报告最常见的使用抗生素的原因:呼吸道感染、慢性支气管炎、泌尿道感染、牙科、痤疮/酒渣鼻，以及其他原因。

2.3。侦破私隐个案

在以前的出版物中已经描述了NHS中的PD识别和诊断确认程序[11]。简而言之，我们要求国民健康保险制度的参与者在两年一次的问卷中自我报告PD事件。当研究参与者自我报告PD时，我们寻求研究参与者的许可，以联系他们的治疗神经科医生并获得医疗记录。如果这种许可被批准，我们要求治疗医生确认诊断和病人的医疗记录副本。一位专门研究运动障碍(M.A.S.)的神经学家回顾了这些病例，并评估了PD的诊断是否明确、有可能、有可能或没有提示。如果无法获得医疗记录，如果治疗神经科医生或内科医生表示对PD的诊断是确定的或可能的，则认为参与者患有PD。我们的分析只包括确定的或可能的病例。

2.4。统计分析

In the first set of analyses, we examined, using Cox proportional hazards regression, the association between self-reported antibiotic use at ages 20–39, 40–59, and 60 +, reported in 2004, and risk of incident PD between 2004 and 2012. We calculated the age and multivariate-adjusted hazard ratios (HR) with 95% confidence intervals (95% CI) of PD according to category of antibiotic use with low antibiotic use (1–14 days) as the reference category because this category contained the greatest number of PD cases. Person-time based on age in months was accumulated from baseline (2004) until the date of first PD symptoms, death, last completed questionnaire, or end of follow-up (June 2012), whichever came first. Multivariate analyses were adjusted for age in months, smoking (never or ever), pack-years smoking and postmenopausal hormone (PMH) use (never, past, or current) at baseline in 2004.

在随后的分析中，我们检查了过去四年中抗生素使用与2008年至2012年期间发生帕金森病的风险之间的关系。由于这些分析中的病例数量有限，我们计算了PD患者的年龄和多变量调整的HR，并将过去四年中报告使用抗生素的患者与报告未使用抗生素的患者进行了比较。从基线(2008年)到第一次帕金森病症状、死亡、最后一次完成的问卷调查或随访结束(2012年6月)(以两者中较早者为准)，以月为单位的人员时间累计。多变量分析在基线时根据年龄(以月计)、吸烟(从未或从未)包年和绝经后激素(从不、过去或现在)使用进行调整。

3.结果

根据抗生素使用类别，研究参与者的基线特征如表所示1。年龄在20-39岁和40-59岁之间使用抗生素较多的受试者年龄略小，而年龄在60岁以上使用抗生素较多的受试者年龄正好相反。在所有三个年龄组调查,以及对过去四年的抗生素的使用,一个更高比例的参与者报告2个月或更长时间的使用抗生素是目前PMH用户和较低比例的非参与者PMH用户,比低水平的抗生素使用的报告。


	没有一个	1-14天	15天到2个月	2个月以上	失踪

在20-39岁的抗生素使用^一种
的女性数量	7861年	29180年	10683年	4177年	7736年
年龄、年^b	72.8±6.8	69.3±6.6	67.6 ± 6.5	66.6±6.2	73.3±6.6
咖啡因,毫克/天	137.1 ± 125.4	139。6 ± 128.8	138.9±127.4	134。8 ± 128.8	131.5±127.0
酒精,g /天	五。8 ± 10.3	6.1±10.8	6.2±10.8	5.7±10.9	5.5 ± 10.0
包年吸烟	11.8±19.1	13。1 ± 19.9	12.3±19.0	12.5±19.4	13.0±20.2
不抽烟的人,%	48.4	44.3	44.5	44.0	46.0
过去抽烟,%	44.5	47.4	49.4	50.3	45.8
当前吸烟者，％	6.9	8.2	5.9	5.5	8.0
Non-PMH用户,%	26.4	21.8	17.9	16.3	21.9
过去PMH用户，%	52.6	55.8	57.8	56.6	55.4
当前PMH用户，%	13.8	17.3	20.8	24.2	14.9

40-59岁使用抗生素^一种
的女性数量	4218年	29742	14,316	5443年	5,918
年龄、年^b	71.5±6.9	69.8±6.8	68.4±6.8	67.5 ± 6.7	74.0±6.2
咖啡因,毫克/天	144.2±129.4	140.5±129.3	136.9±125.9	129.3±126.2	131.6±128.5
酒精,g /天	6.2±11.0	6.2±10.9	五。8 ± 10.3	5.5 ± 10.3	5.3±10.2
包年吸烟	11.8±19.3	12.8±19.5	12.7±19.6	12.8±19.7	13.0±20.4
不抽烟的人,%	49.6	44.7	44.6	43.8	46.5
过去抽烟,%	41.8	47.3	49.0	50.5	44.8
当前吸烟者，％	8.4	7.8	6.3	5.4	8.4
Non-PMH用户,%	32.1	22.4	17.9	14.8	23.1
过去PMH用户，%	48.3	55.6	58.1	57.7	53.7
当前PMH用户，%	11.9	16.7	20.1	23.9	14.8

60岁时使用抗生素+^一种
的女性数量	9001	25953年	12900年	5568年	6,215
年龄、年^b	67.5 ± 6.6	70.8±6.3	71.5±6.0	72.5±6.0	62.5±6.8
咖啡因,毫克/天	148.0 ± 133.3	140.0±130.1	135.9±125.1	128.7 ± 126.1	132.5±123.8
酒精,g /天	6.4 ± 11.2	6.1±10.6	5.5 ± 10.3	5.3±9.9	5.3±10.0
包年吸烟	12。2 ± 19.3	12.8±19.5	13.3±20.6	13.4±20.3	11.9±19.5
不抽烟的人,%	47.6	44.6	43.5	44.7	49.0
过去抽烟,%	43.4	47.5	49.3	49.0	42.8
当前吸烟者，％	8.9	7.7	7	6.1	7.9
Non-PMH用户,%	27.1	21.4	18.4	16.6	22.7
过去PMH用户，%	52.7	55.9	57.6	56.0	54.8
当前PMH用户，%	14.1	17.0	19.7	22.6	15.8

在过去的四年中抗生素的使用^b
的女性数量	13467年	22343	13,470	4163年	330
年龄、年^b	73.9±6.9	73.0±6.7	72.6±6.7	72.9±6.9	78.6±6.1
咖啡因,毫克/天	11.0±18.3	11.8±18.8	12.9±19.6	13.4±20.3	12。2 ± 18.9
酒精,g /天	268.5±220.5	269.2±221.7	265.6±224.7	259.3±219.8	233.0±209.0
包年吸烟	五。1 ± 9.2	4.9 ± 8.9	4.9 ± 8.8	4.7 ± 8.7	4.7 ± 8.7
不抽烟的人,%	45.1	48.1	51.0	51.8	47.4
过去抽烟,%	6	5.7	5.2	4.5	6.4
当前吸烟者，％	48.7	46.1	43.7	43.5	46.2
Non-PMH用户,%	25.6	20.5	16.9	14.6	21.3
过去PMH用户，%	58.6	62.6	64.6	64.5	55.5
当前PMH用户，%	9.2	11.6	14.0	16.1	10.2

表中的值为平均值(SD)或百分比，并根据研究人群的年龄分布进行标准化。^一种Baseline is in 2004 for analyses of self-reported antibiotic use at ages 20–39, 40–59, and 60 + and in 2008 for analyses of past four years of antibiotic use.^b值不随年龄调整。

Overall, antibiotic use at ages 20–39, 40–59, and 60 + present was not related to risk of incident PD. The HR comparing participants who used antibiotics for 2 months or more with those who used them for only 1–14 days was 0.98 (95% CI: 0.54, 1.78) for the period of 20–39 years, 1.44 (95% CI: 0.88, 2.33) for 40–59 years, and 0.88 (95% CI: 0.53, 1.47) for 65 + years. We also did not observe significant associations between recent 4-year antibiotic use in 2008 and risk of incidence of PD between 2008 and 2012. The HR comparing participants who ever used antibiotics during the past four years, as reported in 2008, compared with participants who never used them was 1.14 (0.62, 2.10). The results of these analyses are presented in Table2。


	没有一个	1-14天	15天到2个月	2个月以上	趋势

在20-39岁的抗生素使用^一种
的女性数量	7861年	29180年	10683年	4117年
PY	57781年	219757年	81379年	31611年
例(ñ= 158)	19	104	23	12
HR_原油^C(95%置信区间)	0.68 (0.42,1.10)	参考	0.68（0.43，1.06）	1.01 (0.55,1.83)
HR_multiv^d(95%置信区间)	0.67 (0.41,1.09)	参考	0.67 (0.43,1.04)	0.98 (0.54,1.78)	0.64
40-59岁使用抗生素^一种
的女性数量	4218年	29742	14,316	5443年
PY	31168年	223881	108013年	40888年
例(ñ= 168)	12	91	45	28
HR_原油^C(95%置信区间)	1.01 (0.55,1.84)	参考	1.16 (0.82,1.65)	1.45（0.89，2.35）
HR_multiv^d(95%置信区间)	1.00 (0.55,1.83)	参考	1.15 (0.81,1.64)	1.44 (0.88,2.33)	0.59
60岁以上使用抗生素^一种
的女性数量	9001	25953年	12900年	5568年
PY	68235年	194559年	95888年	40103年
例(ñ= 170)	19	93	40	18
HR_原油^C(95%置信区间)	0.70（0.43，1.15）	参考	0.82（0.57，1.18）	0.89 (0.53,1.47)
HR_multiv^d(95%置信区间)	0.70（0.42，1.15）	参考	0.81 (0.56,1.18)	0.88 (0.53,1.47)	0.75

过去四年抗生素的使用(2008年报道)^b
	从来没有	过

的女性数量	13468年	39975年
PY	49530年	146886年
例(ñ = 58)	14	44
HR^原油(95%置信区间)^d	参考	1.14（0.62，2.09）
HR^multiv(95%置信区间)^b	参考	1.14 (0.62,2.10)	0.67

^一种2004年报告;追问:2004 - 2012。^b2008年报告;追问:2008 - 2012。^C以年龄作为连续变量进行调整。^d调整年龄作为一个连续变量，包年吸烟(作为一个连续变量)，吸烟(现在，过去，或从未)，和PMH使用。

4.讨论

根据2004年的评估，我们没有发现回顾性的自我报告的20岁到60岁以上的抗生素使用与护士健康研究参与者的PD风险之间有显著的相关性。我们也没有观察到最近的抗生素使用(在过去的四年中)，正如2008年报道的那样，与2008年到2012年之间的PD风险之间有显著的联系。

我们的研究的一个重要限制是暴露评估，这需要许多参与者回忆他们过去几十年使用抗生素。此外，我们对抗生素的种类和剂量了解有限。而且，报告长期使用抗生素的女性数量很少，这更有可能影响帕金森病的风险，这反映在我们的人力资源评估的广泛的置信区间。因此，虽然本研究的结果不支持抗生素使用对帕金森病风险的影响，但更大的调查依赖于抗生素处方记录将提供更明确的证据。

数据可用性

为了保护参与者的隐私，用于支持本研究结果的数据受到合作伙伴的医疗机构审查委员会的限制。数据可从护士健康研究为研究人员谁符合获取机密数据的标准。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

UM1 CA186107支持护士健康研究。UM1 CA167552支持卫生专业人员随访研究。纳塔莉亚·帕拉西奥斯(Natalia Palacios)获得了美国国立卫生研究院(NIH)的资助。R01NS097723)。

参考文献

F. Scheperjans，“肠道菌群，在帕金森氏病之谜1013部新作品，”目前在神经意见，第29卷，no。2016年第773-780页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
L. Dethlefsen和D. A. Relman，“人类远端肠道菌群对反复抗生素干扰的不完全恢复和个体化反应，”美国国家科学院院刊卷。108，没有。Supplement_1，第4554-4561，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
“对艰难梭状芽胞杆菌携带者小鼠的抗生素治疗引发了免疫缺陷宿主的超滤状态、孢子介导的传播和严重疾病，”感染和免疫卷。77，没有。9，第3661-3669，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . E. Perez-Cobas, M. J. Gosalbes, a . Friedrichs等，“抗生素治疗期间肠道微生物群紊乱:一种多基因组方法，”肠道，第62卷，不。11、第1591-1601页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c.h eser, J. Chang, S. A. Factor等，“粪便免疫分析显示帕金森病胃肠道炎症”，运动障碍卷。33，没有。5，第793-804，2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. Abreo，T. Gebretsadik，C·A·斯通和T. V.哈特尔特，“对儿童哮喘的发展改变的危险因素减少的影响，”临床和转化医学，第7卷，第3期。1、2018年第15页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
S. a . Miller, R. K. S. Wu，和M. Oremus，“婴儿期抗生素使用与儿童超重或肥胖的关系:系统回顾和荟萃分析，”肥胖评论：官方期刊国际协会肥胖研究会的，第19卷，no。11页，1463-1475页，2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
纽曼，P. Forsythe, A. Uzan, O. Avni，和O. Koren， <生命早期的抗生素:生态失调和所造成的伤害>，FEMS微生物点评，第42卷，第2期。4、2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
S. H. Rasmussen, S. Shrestha, L. G. Bjerregaard等，“早期生活和儿童超重和肥胖的抗生素暴露:系统回顾和荟萃分析，”糖尿病，肥胖和新陈代谢，第20卷，no。2018年第1508-1514页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Y.曹，吴K.，R. Mehta等人，“长期使用抗生素和结直肠腺瘤的风险，”肠道，第67卷，no。2018年第672-678页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
N. Palacios, K. C. Hughes, E. Cereda, M. A. Schwarzschild，和A. Ascherio，“阑尾切除和帕金森病的风险在两大前瞻性男性和女性队列中”，运动障碍卷。33，没有。9，第1492至1496年，2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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