帕金森病的认知缺陷:机制和治疗

摘要

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二常见的进行性神经退行性疾病，主要发生在中老年人群，除运动迟缓、静息性震颤、强直、姿势不稳等运动症状外，还表现出多种非运动症状。随着全球老龄化趋势的推进，PD的全球患病率逐年上升。目前，越来越多的研究已经对帕金森病的运动症状进行了全面而全面的报道。然而，相比之下，对帕金森病的非运动症状，如认知缺陷，却很少受到关注。值得注意的是，患有认知障碍的PD患者可能有统计学上显著更高的发展为痴呆的风险，这对他们的预期寿命和日常功能产生负面影响，总体上降低了全球生活质量。此外，人们普遍认为认知功能障碍并不仅仅发生在帕金森病晚期。大量研究表明，轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是帕金森病痴呆的先兆，是一种具有较大变异性的中间状态;有些患者病情稳定，有些甚至恢复到正常认知。考虑到帕金森患者的认知障碍发生的时间、特征和发生率差异很大，研究人员和临床医生迫切需要确定和预测该人群未来的认知能力下降。同时，对伴有认知障碍的帕金森病进行早期筛查和规范治疗，对于延缓疾病进展、改善患者预后十分必要。 In our review, we focus on a description of cognitive decline in PD, expound emphatically the pathological mechanisms underlying cognition deficits in PD, then give a comprehensive overview of specific therapeutic strategies, and finally dissect what fresh insights may bring new exciting prospect for the subfield.

1.介绍

帕金森病(PD)在常见的进行性神经退行性疾病中排名第二，仅次于阿尔茨海默病(AD)，估计全球患病率超过1000万例。最初以运动症状学为特征，包括运动迟缓、静息性震颤、僵直以及姿势和步态障碍(图)1）.然而，目前，神经科学领域对包括认知障碍、自主神经功能障碍和精神症状在内的非运动缺陷的聚合研究正在展开[1]．提出了认知功能障碍作为PD中的非运动症状之一的频繁和破坏性。It can not only reduce the daily function of patients with Parkinson’s disease but also affect family members’ well-being, while it has been traditionally thought that cognitive dysfunction does not emerge until late in the progression of PD, which is well supported by the finding that more than 80% of PD individuals do evolve into dementia but only in later stages [2]．相反，轻度-中度认知障碍往往出现在疾病的早期，约占全部帕金森患者的40% [3.]．此外，我们对PD (PD- mci)的轻度认知障碍、其不同的临床表现以及向痴呆进展的差异的了解，最近的进展表明PD- mci可能不是一个单一、统一的实体。有什么新的理论可以解释这一点呢?

我们知道，以不可逆的疾病进展为特征的PD的发病机制相当复杂，至今仍缺乏共识，尤其是对PD的认知缺陷。越来越多的学者认为PD的发病机制与多欧肽功能障碍有关。换句话说，不仅是多巴胺能神经元的进行性恶化，而且非多巴胺能系统的缺陷也会导致经典的运动和非运动表现[1]．强有力的研究成分表明，早期减少额叶多巴胺能摄取对帕金森病患者存在的认知障碍至关重要[4]．越来越多的证据表明，脑干和皮质纹状体通路内的胆碱能障碍可能与帕金森病认知缺陷的病理生理学有关[5，6]．此外，近年来PD的研究进展表明，多种遗传标志物和基因多态性可能与PD伴认知障碍的发生发展有关。

总而言之，由于认知功能下降的潜在发病机制相当模糊，加上针对认知功能障碍的治疗选择相当有限，神经退行性疾病带来了过度的社会经济负担和不可估量的家庭痛苦。结合目前严峻的形势，进一步探索和总结帕金森病认知功能障碍发生和发展的可能机制，建立更规范的治疗策略是必要和迫切的。

2.帕金森病的认知缺陷

认知功能障碍是起病隐匿的帕金森病的主要临床非运动症状之一，包括轻度认知功能障碍和痴呆，尤其是执行功能障碍，同时伴有语言功能障碍、视觉空间能力、记忆障碍等其他认知领域的损害。认知功能障碍在帕金森患者甚至临床新诊断的帕金森患者中越来越普遍[7]．新兴流行病学研究表明，帕金森病痴呆(PDD) 8年累计患病率高达78.2% [8]．大约40%的PD患者在早期阶段同时存在轻度认知障碍，增加了转化为PDD的风险[9]．PD中的认知缺陷具有一定的异质性，如kehagia所提出的双综合征假设所述[10.]．伴有认知障碍的帕金森病可分为两大类:一为主计划、工作记忆和执行功能障碍相关的额lobe-striatum循环再加上降低多巴胺的水平,另一个是干扰的关注,语义语言流畅,视觉空间能力的参与不仅颞叶后部皮质功能障碍。

2．1．PD-MCI

虽然帕金森病的认知功能障碍已经被广泛关注了很长一段时间，但PD- mci只是最近才作为一个独特的实体出现，平均患病率为27% [11.]．诊断为PD- mci的PD患者与发病前相比表现出微妙的认知功能下降，但未伴有影响认知功能的共病，且未出现足以满足PDD诊断标准的显著功能缺陷。PD- mci的经典定义是一种前驱或过渡状态，这是早期或新诊断的认知轻度受损的PD患者的常见症状，但可增加随后发展为痴呆的风险。在许多研究中，PD-MCI的诊断标准在神经心理学测试中是1.5标准差或更大的缺陷，在至少一个认知领域一致，没有痴呆[12.]．

事实上，PD-MCI也是PD的非等离子并发症，但新提出作为转换为PDD的潜在刺激。PD-MCI显示一定程度的认知下降，没有与参与者子集中的老化扩展并行运行，而不是所有MCI都注定要进展到痴呆症[13.]．据报道，高达80%的PD-MCI患者可转化为PDD [11.]．因此，早期发现可能转化为PDD的PD-MCI患者并进行针对性治疗尤为重要。国际帕金森和运动障碍协会将PD-MCI的具体指南定义为一级(缩写评估)和二级(综合评估)类别[11.]．一些研究发现，II级标准可作为PDD认知能力下降的预后指标，其受年龄、性别、受教育年限、抑郁程度和PD严重程度的影响[14.]．患有帕金森氏症的男性更容易患上痴呆症。帕金森病多巴胺消耗通过影响额纹状体通路损害额叶功能，如执行功能和注意。因此，受损的处理速度和工作记忆与PD-MCI转换为PDD相关[15]．其他研究人员发现，PD-MCI患者的语义流畅性下降、绘画、记忆和视觉空间功能受损与PDD的发生有关[16]．Chung和他的同事使用磁共振成像(MRI)来比较PDD患者和PD-MCI患者，发现他们的额叶皮质更薄[17]．综上所述，这些发现表明，PD患者的额叶、颞叶或顶叶的结构性损伤可导致MCI向痴呆的转变。此外,α-synuclein水平也可作为预测PD患者认知障碍的生物标志物[18]．值得注意的是，许多最新的研究工作表明PD- mci可能代表PD患者的一个可变的病程，对某些人来说是一个相当静止的状态，对另一些人来说是一个短期的改善，或者对他们中的许多人来说是转变为痴呆[19，20.]．识别MCI的早期阶段可能为早期干预提供可能，以改善认知储备，保护认知状态，或防止认知衰退。

根据认知域失败的不同，PD-MCI可表现为以下两种亚型:(i)单域PD-MCI，即单一认知域有两个测试结果异常，其他认知域未受损;和(ii)多域pd - mci -两个或多个至少有一个测试异常。需要注意的是，PD-MCI表型的临床表现是异质性的，在多个认知领域有缺陷，有些表现出明显的遗忘缺陷。PD-MCI与AD的区别在于前额叶下区注意和执行功能缺损，可能伴有视觉空间能力和记忆障碍[21]．PD合并MCI患者存在单一或多重认知域，其中执行功能障碍和记忆障碍发生率较高。然而，一些研究表明，执行功能障碍比记忆障碍发生的频率更高[22，23]．

随着PD-MCI的频率和临床表型在过去的广泛研究中被探索，影响PD-MCI异质性的因素包括遗传、病前功能/认知储备、环境和PD-MCI的定义[24，但其致病机制尚未深入研究。目前，越来越多的研究表明，神经递质失衡可能在很大程度上促成了PD患者MCI的发生和进展，但这值得验证[25]．响应于这些权利要求，已鉴定出现有的药理学和非武装措施通常与潜在的不良反应相结合。

结合目前的情况，进一步探索和总结PD-MCI发病和演变的可能机制，建立更加规范的管理策略，是非常必要和迫切的。

2．2．PDD

PDD表现出更严重的认知障碍，被认为是PD的晚期表现，患病率高，致残率高，治疗效果差。部分被诊断为PD或PD- mci的患者，随着病程的延长，最终会恶化为PDD。Aarsland等人进行的流行病学调查[26]显示，PD患者患有痴呆症，发病率较高，粗略估计为24%至31%。在另一项来自澳大利亚悉尼的前瞻性多中心临床研究中，招募了136例病理诊断明确的PD患者，其中约28%的患者在随访5年后不可避免地发展为痴呆，近48%的患者在随访15年后不可避免地发展为痴呆，超过83%的患者在随访20年后[2]．但有趣的是，Reid等人[27]报道PD患者在70岁左右转变为痴呆，提示痴呆与PD发病时间无关。PDD是PD患者较为常见的一种非运动特征，发病后期发生率较高，进一步增加了患者及其家属的生理和心理压力。有明显的证据表明，在调整了运动症状后，伴有痴呆的PD患者的死亡率仍然是没有出现痴呆的PD患者的两倍[28]．虽然PDD早期(PD发病后5-10年)和晚期(发病后10年)两种认知障碍模式相似，但在与痴呆并存前，前者在言语障碍方面比后者更为严重[27]．

值得注意的是，在临床实践和临床研究中，PDD一直被混淆为痴呆和路易体(DLB)(见表)1）.通常是根据疾病中痴呆发生的优先级来确定的，即在PD的情况下，如果1年后出现痴呆，则诊断为PDD，否则诊断为DLB。除了疾病的严重程度外，PDD表现出与ad相似的多种认知域障碍，不仅执行功能障碍，还包括记忆、注意力和视觉空间障碍。最近发表的一项比较PDD和AD的神经心理学特征的研究报告称，PDD患者的执行功能和视觉空间技能更为恶化，但在记忆障碍方面没有显著差异(见表)1）.


疾病	临床表现

PDD	帕金森病诊断1年后出现痴呆。冷漠、抑郁和焦虑比DLB患者更常见。

下文	波动的认知功能障碍视觉，幻觉，帕金森综合症。它比PDD发展得快，易怒，情绪不稳定。

广告	AD表现为多个认知领域的障碍，主要包括记忆、视觉空间能力、语言和执行功能。视觉空间能力和执行功能的损害小于帕金森病。

PDD:帕金森病痴呆;DLB:路易体痴呆;广告:阿尔茨海默氏症。

事实上，PDD的病理机制复杂多样，临床方案尚缺乏强有力的证据。

3.机制

迄今为止，关于帕金森病认知功能障碍的发病机制仍存在争议。引人注目的是，随着近年来相关研究的深入，众多经学家认为，不仅多巴胺能、胆碱能等系统的神经化学改变，而且边缘和皮层路易小体和神经突、淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结等也有神经病理学贡献。甚至脑血管疾病、线粒体功能障碍、炎症、神经营养因子等也经常引起PD的认知缺陷。

3．1.神经基质

3.1.1。多巴胺及其受体

前几年的大量文献着重讨论了执行功能与多巴胺之间的关系。最近的一项研究发现，脑岛叶区纹状体多巴胺去神经和D2受体缺失可能与PD-MCI的认知能力下降密切相关(图)2)，尤其影响执行功能[25]．具有功能磁共振成像（FMRI）的研究表明，当PD患者的执行功能障碍用任务开关和工作记忆测试测试PD患者的执行功能障碍时，前额叶皮质，纹状体和丘脑的神经活性降低了[29]．一些PD研究支持，在物体转换或Stroop颜色词测试(SCWT)过程中，尾状核中的多巴胺减少甚至消失。大厅(30.]也有报道称，腹侧被盖区(VTA)多巴胺能神经元缺失的PD患者在尸检时易转变为痴呆。PET神经影像学研究显示，PD伴认知障碍，特别是执行功能障碍的脑岛叶D2受体代谢减少，提示PD中脑皮层回路多巴胺表达变化与认知功能障碍有关[25]．

另一项研究表明，在早期PD患者中，黑质纹状体多巴胺能神经元的缺失与执行能力受损密切相关，但与记忆和视觉空间测量无关[31]．更重要的是，任何多巴胺能不足的状态，如左旋多巴或其他多巴胺能药物的预给药和多巴胺能治疗的停药，已被证明与帕金森病认知能力下降有因果关系[32]．

3.1.2。胆碱能神经元

假设上行胆碱能通路中断对进展为PD痴呆具有重要意义，神经影像学发现PD和PDD患者均存在胆碱能神经元缺损，囊泡型乙酰胆碱转运体(VAChT)和乙酰胆碱酯酶(AChE) [33，34]．此外，无痴呆的PD患者仅在顶叶和枕叶表现出VAChT摄取减少，而PDD患者在广泛的大脑皮层有更明显的减少[35]．Hilker等人[36]报道非痴呆PD患者常伴有皮质胆碱能功能障碍，这在痴呆PD患者中更为明显。

以Ach为例;一种与记忆和学习密不可分的神经递质可以通过刺激胆碱能神经，帮助确保中枢神经系统的功能完整性，并最终缓解执行功能障碍、记忆缺陷和思维灵活性降低的症状。丘脑、中脑、颞叶皮层、海马和小脑等解剖区Ach受体的不足与PD-MCI认知缺陷的严重程度密切相关[37]．此外，整个胆碱能系统与帕金森病认知功能减退密切相关。不仅基底前脑和前额皮质区胆碱能缺失，而且胆碱乙酰转移酶活性下降(图)2)在额叶和颞叶可能负责与pd相关的注意力、学习和记忆障碍[38]．

3.1.3。其他单胺神经递质

去甲肾上腺素(图2)是一种兴奋性神经递质，主要由蓝斑核(LC)释放，随后投射到海马皮层、扣带皮层和新皮层，可能通过氧化代谢和神经免疫系统参与记忆、注意力和正常行为的维持[39]．buddha等人[40)进行了认知障碍的研究与15例PD个人和6例正常对照组入学的解剖,发现许多大脑区域的去甲肾上腺素水平下降的方法高效液相色谱法(HPLC)和酶联immunoabsorbent试验(ELISA),提示去甲肾上腺素缺失是帕金森病伴认知障碍的发病机制之一。

它是一种已知的神经肿瘤理论，其B6 / 7神经元在背部拉皮核突出的纹状体和脑皮质区域，其中raphe核中的B5 / 8神经元突出到脑皮质和海马。研究长期以来已经发现，随着Pd的演变，逐渐消退的甲基核中的B5 / 8 5-HERONS越来越丧失，而B6 / 7神经元没有病理病变[41]．

3.2。神经病理学基材

以往对帕金森病的尸检研究发现α脑组织-synuclein与病情严重程度呈正相关[42- - - - - -44]．的存款α-synuclein可能在一定程度上影响大脑皮层功能，导致认知障碍。突出到纹状体、边缘系统和中脑的皮层下核的神经纤维的丧失也会导致认知障碍[45，强调了神经化学和神经病理学在PD-CI发病机制中的作用。进一步的研究表明α-synuclein目前被用于诊断帕金森病的痴呆，具有高敏感性和特异性[46]．研究发现β淀粉样蛋白(β) PD患者的沉积与注意力损害相关[47，而Melzer等人则认为A与A之间没有关系β沉积及认知受损[48]．这两个结论之间有矛盾。这可能是由于研究方法的不同，需要进一步的探索。

Lewy Body相关病理变化被提出是PD中认知功能障碍进展中最重要的因素。Hargig等人。[49] 2000年已确认首先是刘易的身体相对α-synuclein广泛分布于大脑皮层，特别是额叶和扣带，其相关病理改变引起的认知功能障碍不同于阿尔茨海默病。然而，需要注意的是，并不是所有的PD患者通过病理解剖检测到脑皮层存在Lewy’s body都表现出认知功能障碍。因此，louy’s body相关病理变异与PD认知功能障碍之间的关系仍有很多疑问。

也有研究表明脑脊液(CSF)生物标志物与帕金森病认知障碍进展相关，主要集中在Aβ42岁的tτ,pτ,α-synuclein和neurofilament light chain (NFL)。PDD患者高脑脊液tau蛋白和磷酸化tau蛋白与记忆和命名障碍有关，而低脑脊液A蛋白与记忆和命名障碍有关β与非痴呆患者的语音流畅性相关[50]．A脑脊液低基线β42是大多数非痴呆PD患者认知能力下降的预测指标[51]．一项研究表明脑脊液较高pτ和pτ/β42可以预测刚刚开始左旋多巴治疗的患者随后记忆力和执行功能的下降[52]，而Parnetti等人则发现CSF中tau蛋白水平与随后的认知能力下降之间没有关联，这可能是由于缺乏更敏感的方法[53]．未来的研究有望将脑脊液数据与病理结合起来，以增加我们对PDD的分子机制的理解。

除了脑脊液外，研究人员还发现血浆A含量很高β总tau蛋白也可以预测遗忘型MCI的认知能力下降[54]．利用免疫磁性减少（IMR）法测定等离子体的横截面研究α-核蛋白发现α-synuclein水平与认知功能呈负相关。因此,等离子体α-synuclein水平也可用作非侵入性生物标志物，以预测PD患者的认知障碍[18]．此外，与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)高度相关的病理变化在PD患者的认知功能障碍中发挥着至关重要的作用，在同样的情况下，路易体也可能伴有认知功能障碍[55- - - - - -57]．Compta等[56发现路易体与Aβ，α-synuclein和tau蛋白在56例PD患者(29例PDD)中均有较好的病理诊断，以下Cox回归分析均证实与PDD最相关的病理特征。根据英国的一项荟萃分析，与ad相关的病理变化和路易的身体是神经变性最严重的部分，aβ脑皮质沉积可进一步加速PDD的进展[57]．提示ad型病变可能在路易体共病严重影响PD人群的认知功能障碍中发挥特定作用。

3．3.遗传学

研究表明，多巴胺调控和tau蛋白相关的基因多态性与帕金森病认知功能障碍的发生发展有关。不同变异的COMT基因多态性可能通过调节前额皮质区多巴胺相关酶的活动，对执行功能任务产生不同的影响。Val/Val多态性可能促进多巴胺分解代谢，从而导致突触后多巴胺能刺激的丧失，而Met/Met多态性则随着多巴胺水平的增加而降低COMT酶的活性[58]．综上所述，在CamPaIGN队列中随访5年，COMT基因型不一定与随后的认知障碍甚至痴呆相关。

然而，tau相关的MAPT基因多态性总是与较大的后皮层认知缺陷并存。有报道称，在同一队列中，MAPT H1/H1基因型与PD痴呆有更强的相关性[59，60]．此外，研究发现，MAPT H1纯合子与视觉空间任务中后视网络活动减少有直接的因果关系[61]．

近期另一项研究表明，在新近诊断为载脂蛋白e的PD患者中，内侧颞叶(MTL)网络功能活动明显减少ε4个等位基因。尽管如此，许多专家表示，这一发现具有高度争议性，值得在更大规模的研究中进行重复研究[61]．临床和病理证据还表明，漫反射Neocortical Lewy体型病理学往往更频繁地发生帕金森病与GBA突变的患者。它与PD患者的幻觉，认知下降或痴呆有关[62]．Mata等人发现GBA变体与工作记忆、执行功能和视觉空间能力的认知障碍有关，这证实了GBA相关的认知障碍[63]．

大多数这些遗传生物标志物的发现确实揭示了帕金森病的遗传改变和认知能力下降之间的密切联系，这可以用来预测疾病发展和评估严重程度。综上所述，我们对PD-MCI和PDD的相关机制有了基本的了解，可以解释其发病机制和疾病进展，这对寻求早期干预和更个体化治疗的新途径具有重要意义。MAPT H1/H1基因型被认为是痴呆的独立预测因子，在功能上影响tau蛋白的转录。相比之下，COMT基因型对基于额纹状体系统的执行任务有显著影响，但对痴呆没有影响。这些研究工作已经最终证明，通过上述信息丰富的预测因子，帕金森病的痴呆过程是高度可预测的，希望有一天能转化为临床[59]．

3．4．其他风险因素

老年帕金森病患者，特别是病程较长的帕金森病患者更容易发生痴呆。与男性相比，女性患痴呆症的时间相对较长。吸烟、饮酒、心血管疾病和脑血管疾病可能与帕金森患者的认知障碍具有协同关系[64]．较高的Hoehn-Yahr评分和较低的认知功能评分会增加患痴呆症的风险。此外，运动症状的变异与PDD的发病有显著的相关性，其中面具样脸、运动迟缓或运动性运动障碍更容易并发痴呆。不仅如此，患者的心理状态、药物敏感性和不良反应也可能在PDD的发生中发挥重要作用。对多巴胺激动剂反应差的PD患者更容易发生PDD [65，66]，而多巴胺或其他药物的许多不良反应，如谵妄、视幻觉等也与PDD的发生有关[67]．研究发现，不同程度抑郁状态的PD患者更容易发展为痴呆[68]．

4.治疗

各种改善PD患者运动症状的治疗方法已有40多年的历史，均被证明是有效的。然而，对许多“非运动”缺陷的合理标准治疗仍然是高度不确定的。此外，已有的研究表明，非运动性临床症状对上述方法反应不佳，可能会加重[60]．

许多为PD-MCI和PDD开发的药物疗法，包括胆碱酯酶抑制剂和美金刚，已经在MCI和AD患者中进行了测试。目前，rasagiline, rivastigmine, droxidopa和PDE4抑制剂等疗法已经被用于PD-MCI的测试。到目前为止，美国食品和药物管理局(FDA)表示，利伐他明是唯一被批准但疗效一般的PDD药物。除了药物治疗，对非药物干预的广泛研究，如认知训练、锻炼计划和大脑刺激技术正在进行中[69- - - - - -71]．

4．1.PD-MCI的药理管理

到目前为止，针对PD-MCI的治疗干预进展非常缓慢。不仅如此，现有的药理学和非药理学措施已被确定为典型的边缘和非持续性，并伴有潜在的不良影响。

如前所述，PD-MCI的发病机制可能涉及胆碱能神经递质的改变，这可能为其药物治疗提供理论依据。有充分证据表明，胆碱能系统紊乱可能是PD患者认知功能下降的重要原因。Donepezil是第二种用于改善PD患者认知功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，已获FDA批准。可选择性抑制乙酰胆碱在中枢神经系统的降解，有效提高神经细胞突触间隙的乙酰胆碱浓度，延缓PD患者进行性认知损害，不良反应少，临床安全性更明显，耐受性好。一项临床研究试验报道，胆碱酯酶抑制剂可以通过显著减缓微小精神状态检查(MMSE)评分的损失而使具有认知障碍的PD患者受益，但memantine治疗不起作用，两者都可以改善PD患者的整体临床症状[72]．

然而，多巴胺能类药物对帕金森病患者认知功能损害的治疗效果差异很大，这是无可争议的。一些人认为多巴胺能药物可能在不同程度上改善帕金森患者的工作记忆、计划任务和认知灵活性[73]．另一个需要注意的是，多巴胺治疗可能会加重一些非特异性症状，如决策或选择反应时间，或对认知迟缓没有明显的治疗效果[74，75]．

一些研究报告称，帕金森氏症的认知障碍与线粒体功能受损有关。肌酸和CoQ10作为改善线粒体能量代谢和降低氧化应激的重要作用，可能是延缓PD-MCI进展的一种新的神经保护剂[76]．这还需要更丰富的样本量和进一步的研究来证实。

总的来说，目前还没有针对PD-MCI的特异性治疗药物。已进行的研究在干预措施、参与者特征和结果指标方面各不相同。未来还需要更大的样本研究和更广泛的研究项目来完善这一领域。目前，识别哪些PD-MCI患者更易转化为PDD对指导临床治疗具有重要意义。

4．2．PDD的药理学管理

国内外关于PDD治疗的文献研究越来越多。主要解决方法之一是控制其运动症状，另一种方法是延缓其认知障碍的发展。

治疗PDD的主要方法是给药，包括胆碱酯酶抑制剂和美金刚胺。PDD患者比AD患者大脑皮质胆碱能水平更低，这可能是抗胆碱酯酶药物有效的生物学基础[77]．

第二代中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂Rivastigmine选择性抑制大脑皮层和海马中的胆碱酯酶。一项大型随机对照试验(RCT)显示，与安慰剂相比，利瓦斯替明可显著改善PDD的整体认知功能和临床表现，是目前唯一被证实对PDD有效的药物[78]．奥昔甲酰胺可以选择性地抑制Norepinephrine的再生，一种与认知功能有关的神经递质。还有一个系统的综述，所述奥马昔汀对多个RCT中的执行功能具有积极影响[79]．这些疗法是否能减缓PD-MCI向PDD的转变是未来研究的关键问题。

4．3．非药物管理

除了药理学管理外，对帕金森病认知障碍的非药理学干预也越来越感兴趣和认识。非药物疗法包括认知康复、身体康复、锻炼和脑刺激技术等非侵入性治疗，以及手术和脑深部刺激等侵入性治疗。目前，已有系统证据表明，非药物干预治疗AD等痴呆症已获批准，但其对认知功能下降的PD疗效的研究仍在进行中。

基于电脑和“钢笔和铅笔”的认知训练研究表明，它改善了帕金森氏症患者的执行功能、工作记忆和处理速度，甚至降低了发生MCI的风险。80]．但值得注意的是，目前还缺乏广泛的随机对照研究。

越来越多的证据表明，适当的运动不仅可以改善PD患者的运动症状，而且可以改善认知功能，尤其是执行功能。具体来说，在帕金森病临床人群中，锻炼项目越来越被证明是一种可行的治疗选择，可以改善整体健康状况并增强认知功能，但其潜在的神经保护机制尚不清楚[81，82]．有氧、抵抗和舞蹈等运动干预可显著促进神经元增殖和神经发生，可作为伴有认知功能障碍的PD患者日常管理和神经康复的重要组成部分[83]．

帕金森病认知功能减退常伴有脑结构改变。总之，它分为灰质的变化，主要发生在颞叶区域，包括海马、额叶和顶叶;白质的变化，主要集中在胼胝体和扣带回[84]．Exergames是一种将认知训练与体育锻炼相结合的安全技术，近年来已被应用于PD的恢复训练中。据报道，运动强度与前额叶皮层和前扣带皮层灰质体积的增加有关，语言记忆的改善与背外侧前额叶皮层的增加有关[85]．一些随机对照试验表明运动游戏可以改善帕金森患者的认知功能[86，87]．与使用电脑程序训练相比，使用电脑运动游戏的患者在注意力方面表现更好，但在工作记忆和执行功能方面没有显著差异。另一项研究利用了一项为期6周的运动游戏的家庭训练，发现它可以改善帕金森病的认知-运动双任务和注意力缺陷[88]．

近年来的几项研究已经证明了营养和认知之间的联系。一些研究人员认为，食用鱼类等水产品与降低认知障碍风险有关[89]．一项荟萃分析得出高同型半胱氨酸血症与PD患者认知障碍相关[90]．维生素D、叶酸和血尿酸也被考虑在内。帕金森病认知功能障碍与具体饮食模式的关系尚需进一步研究。

综上所述，非药物治疗，包括认知训练、运动计划、运动游戏、营养、重复性经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(TDCS)等，可以改善认知功能，而这些干预措施是否可以用于PD-MCI或PDD需要大规模、高质量的临床试验来进一步验证[71]．

5.总结

认知障碍是一种非运动特征，其病因与多巴胺能和非多巴胺能系统相关，常出现于各种严重程度和具体表现的PD患者。最初的认知缺陷，包括PD-MCI，可能会在短期内得到改善或保持稳定，但在许多情况下，可能会在一段可变的时间内发展为PDD。虽然在短期内，非运动症状对帕金森病患者的健康和生活质量至少与运动症状一样有害，但仍难以管理。目前，对于较轻的认知障碍和PDD，相对缺乏明确的或显著的治疗方法。但最重要的是，大型观察性研究为增进我们对认知障碍的进展、对PD患者事件的影响以及潜在的神经生物学机制的理解奠定了基础。此外，整合纵向随访研究的结果可以帮助更早地识别认知受损的PD队列，提供积极的预防性管理，并最终寻求PD- mci和PDD的神经保护和疾病改善治疗。

总而言之，一个既定的治疗计划需要严格的研究。对于临床医生来说，将更多的改进和统一的管理付诸实践仍有很长的路要走。神经学权威人士迫切需要阐明PD-MCI或PDD的触发机制，并为未来的临床试验开发更多的治疗干预措施。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

方聪聪和吕龙琴对这本书的贡献是一样的，应该被认为是共同第一作者。

参考文献

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