刺激丘脑下核对帕金森氏症患者的语言流畅性和语言生成速度没有任何急性影响

摘要

背景。丘脑底核（STN-DBS）的脑深部电刺激已经被证明是安全的通常从认知的角度来看，一致的证据表明，STN-DBS对帕金森病（PD）的主要影响是在言语流畅性。客观的。本研究的目的是首先确定上字生成对不同言语流畅性（VF）的任务，音素，开关的数量和时间模式在PD STN-DBS的急性操纵的影响，和线索切换，以及第二确定是否提示改善VF，如果提示有STN-DBS效应互动效应。方法。这三个词语流畅性任务的并行版本是由31例帕金森病谁曾经有过STN，双边DBS完成两次，DBS在和离，病人之间的顺序是平衡的。结果。急性STN-DBS对语言流畅过程中产生的总单词数没有影响。正如预期的那样，在6次10秒的语言流畅性任务中，单词生成的数量显著下降，但STN-DBS并没有改变单词生成的时间模式。相对于没有提示的转换语言流畅性任务，外部提示显著增加了生成的单词数量，但STN-DBS没有改变对VF的提示效果。结论。综上所述，(i)急性STN-DBS操作没有改变语言流畅性表现或单词生成的时间模式，(ii)外部暗示显著提高STN-DBS的语言流畅性表现在和离。

1.介绍

深部脑刺激丘脑下核(STN)被认为是帕金森病(PD)运动症状的有效治疗方法(例如:[1])。从认知角度来看，STN-DBS通常是安全的，不会改变主要认知领域[2，3]。荟萃分析的结果表明，STN-DBS的PD中的主要影响是在言语流畅性（VF）（例如，[2，3)，在帕金森病中甚至在手术前就会受损[4，五]。这方面的文献主要是比较PD患者术前和术后的认知评估，只有少数研究包括急性期在和离STN刺激比较(例如:[6-9])。

VF是临床神经心理学实践中常用的评估方法，易于执行，但由于涉及多个执行过程，解释起来比较复杂。VF的完成包括对词典的访问和自我生成的搜索，需要一个将输出结果组织和聚类的策略，范例之间的转换能力(认知灵活性)，自我监控和工作记忆(避免重复)，反应的自我启动和抑制不恰当的反应。而既往文献表明，PD术后VF下降主要是一种手术效应，而不是一种刺激效应(如:[8]），其在PD已经检查的VF急性STN刺激的效果的研究仍然结果不一致，一些研究报告高频DBS的有害作用[10-12，其他语言流畅性转换的改善[13]，和没有发现这样的效果[大多数研究7-9，14-16]。然而，三个研究中有两个报告了STN-DBS的急性效应在与离操作只是检查音位VF，而不是其他VF任务。本研究的目的是首先检查急性STN刺激的影响在不同的VF任务,语音,交替/切换,切换和暗示,其次确定STN-DBS改变词的时间模式生成在60年代期间每个VF的任务,和第三确定外部提示如何影响VF的性能,如果刺激效应相互作用提供任务绩效的外部因素。

2。材料和方法

2.1。参与者

满足英国帕金森病脑库标准谁不得不双侧STN-DBS三十一PD患者从功能性神经外科的单位在国家医院神经内外科，皇后广场，伦敦招募。所有患者有过STN-DBS至少6个月。手术前，所有患者进行筛选，并有详细的神经心理学评估，以确认不存在重大认知障碍和主要精神障碍。在评估时，认知功能的具体方面进行了评估（连线测验和斯特鲁普色词干扰测试），以及情绪（医院焦虑和抑郁量表（HADS）），情感淡漠（Starkstein冷漠量表），自觉乏力（Likert scale for physical and mental fatigue), and motor functions (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part-III [UPDRS]). Patients were assessed twice on the same day and under current medication, once with STN-DBS activated (在)和一次关闭刺激(离)，在病人和语言流畅性任务的平行版本上，顺序是平衡的。DBS关闭半小时后，在关闭DBS状态下启动测试。这段时间被认为足以使刺激的效果消散，这段时间通常用于DBS的vs off研究。该项目经伦敦大学学院神经病学研究所和国家神经外科医院联合伦理委员会批准，所有患者知情同意。人口学和临床信息及STN-DBS参数见表1。

2.2。任务

该方案包括三个语言流畅性任务，由三个子任务组成，按随机顺序执行:一个语音任务(字母F, a和S (FAS));转换任务(两个语义类别转换、两个字母转换、一个字母与一个语义类别转换);前两个任务需要进行多维内切换，后一个任务需要进行多维外切换);和提示转换任务(与切换任务相同，但在每次试验中都提供外部线索，让参与者了解任务的性质)。对于每个子测试，患者有一分钟的时间来生成符合任务标准的单词。患者被要求尽快生成符合标准的单词，以避免专有名词和数字。对于每个测试，计算生成的单词总数，剔除重复、入侵和不符合标准的单词。患者对每个VF任务的输出都被录制下来，并且记录60秒内每10秒内产生的单词数量。此外，集群大小(同一类别的单词数或字母减1)和切换次数(集群之间的转换次数)的计算方法如前所述[17]。的言语流畅性任务的并行版本中使用的DBS上与关闭评估。

2.3。统计分析

所有统计分析使用R软件进行，统计阈值设为 。临床和人口统计学比较包括Kruskal-Wallis试验。对于VF任务，我们系统地进行重复测量方差分析，包括STN-DBS (在和离和任务(FAS音位转换和提示转换)。时间效应，即6个10秒的间隔中每个间隔产生的单词数，也得到了计算结果。我们考虑了6个不同的变量:产生的正确单词的总数，错误的数量(入侵和重复)，音位和语义簇的大小，以及音位和语义转换的数量。进行了Bonferroni校正。最后，对前6个变量与做试和Stroop检验结果进行多元线性回归。

3.结果

认知，情绪和行为的措施的平均值和标准差列于表1。我们没有发现任何区别在与离STN-DBS对认知或情绪的任何测量(全部) ）除了身体疲劳（ ）哪一个在DBS中更高离运动症状的严重程度在DBS后得到改善在（ ）间接确认电机STN中至少一个电极接触的正确定位。

图中显示了三个VF任务中每个10秒周期和两个STN-DBS条件下生成的单词数量的平均值和标准误差1。STN-DBS的主要作用和STN-DBS条件与VF任务或产生时间段的性质的相互作用并不显著（全 )。其结果是，图2显示三个VF任务在两种STN-DBS条件下的平均数量、音位和语义集群大小和切换。

正如预期的那样，在所有三个VF任务中，我们观察到在6个10秒的时间段内生成的单词数量有所减少(F_{（5; 3032）}= 389.3; )。VF任务的性质也有重大影响(F_{（2; 3032）}= 8.78; ）以及（VF任务，产生周期之间的相互作用显著F_{(10, 3032)}= 3.06; )。关于VF任务和生成期间，事后分析之间的相互作用强调指出，在两个其他任务的生成话切换任务期间的数目是低于生成字的数目，尤其是在最初的40秒（比在音素任务降低10秒（ ）30秒( ）及40秒( ）低于提示切换任务20秒( ））。这些结果不受“用手习惯”的影响，“用手习惯”并不影响单词的数量(F_{(1; 2997)} = 0.253; )。

我们发现VF任务对生成的单词总数有显著影响(F_{（2; 497）}= 6.92; ）总误差（F_{（2; 522）} = 3.69; ）以及音位和语义簇的大小(F_(436);= 34.5, ;F_{（2; 439）}= 18.1, ，以及音位和语义转换(F_(436);= 56.9, ;F_{（2; 439）} = 4.62, ，分别;数字2)。事后测试表明，患者在FAS语音VF和提示转换任务中生成的单词明显多于转换任务(和 ，分别），以及他们对音素VF比切换任务作出显著更多的错误（ )。在语音VF任务中，语音和语义簇的大小显著高于转换任务(和 ，分别地）和线索切换（和 ，)任务。相反，提示转换任务中的音位转换和语义转换的数量明显高于音位转换任务中的VF (和 ，)及转换(和 ，)任务。这些影响都不受病人惯用手习惯的影响( )。

The trail making test (time difference between parts B and A) was associated with the total number of words generated for the VF switching (slope = −9.25; ）和提示转换任务(斜率=−9.32; )。VF转换的Stroop(干扰时间)和语义簇的大小(slope =−24.45; ）和提示转换任务(斜率=−32.8; ）也显示出了显著的关联

4.讨论

我们的数据揭示了两个主要发现。首先，STN-DBS的急性操作并没有改变VF性能和单词生成模式的时间进程。其次，外部提示显著提高了VF性能，但这并没有被STN-DBS改变。

我们研究的第一个发现与急性处理STN-DBS没有效果有关在vs离在言语流畅性，特别是对字生成的时间模式。这与大多数以前的研究也没有对VF（STN寻找刺激的急性作用是一致例如，[6-9])。我们的研究结果通过建立跨越每个VF任务的六个10秒的周期内产生的字的数量并没有受到急性STN刺激进一步扩大这些发现，从而表明在STN-DBS不改变速度或字生成的速率VF。先前的一些研究审查STN-DBS对VF的手术效果表明，在VF的术后下降，从“一个完整的词汇运行缓慢”的结果[18]或较慢的处理速度[19]。然而，在这两个研究中，这一结论是基于VF测试和处理速度的独立指标之间的相关性，如词汇决策任务或符号搜索和数字符号编码，而不是在每个不同时期产生的单词数的直接测量VF的任务，因为在本研究中。基于目前的结果，急性STN刺激，不影响期间VF任务字的生成速度。

关于STN- dbs对VF的影响，提出了两种假设，对应于STN刺激对VF的直接影响(如[20.)或因神经外科手术引起的损伤效应(例如:[8，9，21])。先前的一些研究表明STN-DBS会由于电极的轨迹或位置而导致VF的下降。然而，目前还没有一致的证据，一些结果表明在STN内或靠近STN的电极与VF缺损相关[22]，而其他报告说相交的尾状核[电极的轨迹23，24，但仍有一些研究未能发现微电极记录或STN(腹侧vs背侧)中的电极位置对VF下降的影响[8，25，26]。然而，由于有关电极坐标的信息是不可得的，我们不能解决这个问题。在先前的研究记录的局部场电位DBS电极插入STN双边在PD患者中,我们发现一个重要的关联伽玛乐队活动增加局部场电位和开关在语言流畅相对于一个控制字重复任务,表明STN活动显著调制在VF性能(27]。这种组合与已报道的刺激频率的（一个直接作用的研究的结果如[12，28，29)及有关VF的外科手术程序(例如:[21，30.-32]）和我们的研究结果表明，VF减值以下STN-DBS不能完全归咎于外科病变的效果或只对STN刺激，而是这两种效应的某种组合，或其他一些尚未未知因素，这需要进行调查并在今后的研究中阐明。如术后冷漠和构音障碍和左旋多巴药物治疗，以STN-DBS后VF下降变化的贡献等问题都被考虑，以及与这些证据也自相矛盾[3，8，33-36]。

正如预期的那样，我们观察到外部暗示改善了开关VF。先前一项对未手术患者的研究发现，提供外部线索可以改善PD患者的VF，因为它有助于减少持续性错误的数量[37]。类似的外部提示作用已经报道了相关的解决问题[不同的认知过程38步态冻结[39]，简单的手指提升运动定时[40，以及敲手指[41]。这些结果共同促成了PD患者在自我产生行动和解决方案方面存在问题的假设。关于神经过程，相对于外部提示的运动，自我启动的运动与背外侧前额叶皮层的激活增加有关[40]和小脑的激活增加，大概以补偿基底节功能障碍[41，这可以部分解释为什么在我们的研究中PD患者得到提示的帮助。

VF性能一直被认为涉及两个主要的认知过程：集群和切换。以前的研究已经表明，VF期间切换依赖于额叶执行功能，而集群反映了颞叶皮层网络激活[42]。由于很明显从图2，音位转换任务、转换任务和提示转换任务在集群大小和转换任务数量上有所不同。这些结果与之前的研究结果一致[43]。我们还观察到VF转换任务(有线索和没有线索)与trail making测试和Stroop测试之间的联系，Stroop测试包括认知灵活性、设置转换和抑制。对PD中STN-DBS诱导的VF损伤的神经基质进行检查的影像学研究结果不一致[11，36，44]。我们关于VF任务差异的发现表明，不同研究结果的异质性可能部分是由于所使用的语言流畅性任务的特殊性。

5.结论

总之，我们的结果表明，（i）所述VF减值以下STN-DBS是不是由于急性STN刺激效应和急性刺激不改变产生的字的整个60秒数量和它们的时间图案间隔，和（ii）外部提示改善PD VF的性能，但是这不是通过STN刺激任一的影响。

数据可用性

根据要求，不包括商业活动这项研究依据的数据可以从相应的作者。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

作者的贡献

西里尔·阿特金森 - 克莱门特和弗里德里克莱姆巴赫同等贡献的研究。

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