红景天甙保护多巴胺能神经元保护复杂我活动通过DJ-1 / Nrf2-Mediated抗氧化途径

文摘

帕金森病(PD)的致病机制还有待阐明。然而,线粒体功能障碍的挑逗性的复杂我和氧化应激参与帕金森病的发展。在我们以前的工作,红景天甙(Sal),一个从药用植物中提取活性成分红景天的l,might protect dopaminergic (DA) neurons through modulating ROS–NO-related pathway. However, the mechanism of Sal-induced neuroprotective effects against PD remains poorly understood. Therefore, we further investigated whether Sal plays neuroprotective effects by activating complex I via DJ-1/Nrf2-mediated antioxidant pathway. The results showed that Sal remarkably attenuated MPP⁺/ MPTP-induced细胞生存能力下降,伴随着减少活性氧(ROS),丙二醛(MDA)和8-hydroxy-deoxyguanosine (8-OHdG)内容和提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶),以及谷胱甘肽(GSH)的水平。此外,萨尔大大提高行为表现和防止严重减少TH-positive在黑质神经元数量(SN)。此外,与MPP相比⁺注射/ MPTP药物组,Sal DJ-1核易位的增加和Nrf2 DJ-1线粒体易位,伴随着激活复杂。此外,沉默DJ-1 / Nrf2抑制复杂我活动的增加和细胞生存能力引起了萨尔。在一起,这些结果支持萨尔对MPP的神经保护作用⁺/ MPTP-induced DA神经元损伤。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性运动障碍影响着2% - -3%的65岁以上的人口在全球范围内(1,2]。PD的标志是多巴胺(DA)的变性黑质神经元(SN)和路易小体的存在(磅)3]。PD的病因尚不清楚,但从后期脑组织广泛的证据表明氧化应激和缺乏复杂的我活动相关PD的发病机理4,5]。

氧化应激的发生主要是由于生产过剩的活性氧(ROS),激活一连串的事件导致DA神经元变性(6]。线粒体ROS生成复杂的我是大地方,一旦受损,线粒体复杂我不仅会产生更多的ROS也成为氧化应激损伤的目标(7]。复杂我功能障碍会导致生成活性氧过剩,进而会导致氧化修饰复杂的我在一个积极的反馈循环加剧复杂功能障碍(8]。鉴于产生活性氧和复杂的角色我接受修改氧化损伤,这是一个有前途的抗氧化治疗策略的目标。

最近,研究人员集中在药理针对抗氧化基因的转录,包括DJ-1(基因:PARK7)和核因子erythroid-2-related因子2(蛋白质:Nrf2;基因:NFE2L2),试图抑制氧化应激和失活的复杂我和限制神经损伤(9,10]。DJ-1众所周知作为一种抗氧化剂通过直接清除活性氧和移植其他抗氧化基因的表达11]。最相关的靶基因的转录因子Nrf2,主调节器的抗氧化基因,激活一系列通过抗氧化抗氧化酶反应元素(是)增强剂11]。

红景天的l .已经使用了几个世纪的传统药用实践在亚洲,斯堪的纳维亚和东欧刺激神经,增强身心性能,提高抗高原病,和治疗疲劳、心理压力和抑郁12,13]。红景天甙(Sal),从一个活跃的组件红景天的l,possesses multiple pharmacological properties, including antioxidant, antiaging, and antifatigue [12]。

我们之前的研究表明萨尔通过调制ROS-NO-related通路发挥神经保护作用[14]。然而,萨尔在复杂我功能障碍的影响,伴随着神经元氧化应激引起的损失,和萨尔注射对MPTP药物/ MPP的保护机制⁺仍不清楚。根据这些研究结果,本研究旨在阐明萨尔发挥神经保护作用是否通过激活复杂我通过DJ-1 / Nrf2兴高采烈的注射抗氧化途径的MPTP药物/ MPP⁺全身的PD模型。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

MN9D细胞,来源于鼠中脑DA神经元细胞行,买来类型文化的中国科学院(中国上海)。RPMI 1640的细胞培养介质(美国洛根Hyclone)与10%的边后卫(Gibco,马里兰州)和维持在37°C公司5%₂的气氛。这些细胞被使用萨尔(10、25、50μ与200年M) 24 h和孵化μM MPP⁺一个额外的24 h。细胞被分成以下组:对照组,边际产量⁺组、萨尔组、和组不同浓度的萨尔MPP之前⁺治疗。

2.2。细胞转染

核工器被Biomics合成和纯化生物技术(南通,中国)。核与Opti-MEM稀释50 nm。小干扰rna序列的NFE2L2和PARK7描述在表1。转染是使用Lipofectamine执行2000(热费希尔,沃尔瑟姆,妈,美国)。72 h后,转染效率被免疫印迹检测。

2.3。细胞生存能力

细胞生存能力用MTT试验测量工具(σ,密苏里州,美国),遵循制造商的指示。570纳米的吸光度测定,细胞生存能力表示为对照组的百分比。

2.4。动物和药物治疗

成年雄性C57BL / 6小鼠(6 - 8周)重22 - 25 g治疗和维护根据指导方针由美国国立卫生研究院的成立,为了照顾和使用实验动物和动物保健委员会批准的第四军医大学、中国医学科学院。老鼠被随机分配到六组(每组10老鼠)包括A组,控制老鼠;注射B组,MPTP药物挑战;注射C组,MPTP药物挑战然后Sal治疗(15毫克/公斤);注射D组,MPTP药物挑战然后Sal治疗(50毫克/公斤);E组,Sal单独处理(15毫克/公斤);和F组,Sal治疗(50毫克/公斤)。老鼠接受腹腔内注射注射了MPTP药物连续5天(30毫克/公斤/天)。控制老鼠和萨尔alone-treated老鼠收到生理盐水腹腔注射5天。注射后MPTP药物注入,收到的最后四组小鼠腹腔内注射7天的萨尔和注射控制和MPTP药物组收到同等体积的生理盐水。 Seven days after the last administration of MPTP or saline, mice were subjected to behavioral tests.

2.5。行为测试

极的行为表现进行了分析和田野测试如前所述15]。总之,北极执行测试检测肢体运动障碍(16]。把老鼠放在一个粗略的杆后,老鼠把时间完全向下(不),爬在地上(T-LA)被记录。开放字段是一个受欢迎的模型来评估自发运动活动和焦虑行为(17- - - - - -19]。老鼠放在一个木箱(40×40厘米²),是由10厘米高墙封闭。棕色的地板16平方的模式上有黑色线条。动物被放置在后面离开广场,允许自由探索的5分钟。速度测量记录运动水平。

2.6。ROS测量

活性氧的水平是衡量活性氧测定工具包(Beyotime,北京)如前所述[14]。分析了荧光强度,使用微型板块读者。测量荧光的荧光值被表示为一个百分比的对照组。

2.7。我测量的复杂活动

复杂我活动的复杂酶活性微型板块分析工具包(美国马Abcam),制造商的指令后,在450 nm和OD值被记录在动态模式下在室温下(RT) 30分钟。我活动的复杂是表示为每分钟吸光度的变化/数量的样本装入。

2.8。Immunofluorescent化验

immunofluorescent化验,SN的大脑被孤立,冻结,切成30µm片在低温恒温器(美国马热费希尔,沃尔瑟姆)。然后,幻灯片permeabilized和阻塞在2% BSA,孵化与TH抗体(美国Sigma-Aldrich)一夜之间,和对待Cy3-labeled山羊anti-chicken免疫球蛋白1 h在黑暗中。图像进行了分析通过倒置显微镜的放大(IX51-12PH,奥林巴斯)200×。

2.9。免疫印迹

总蛋白在•瑞帕裂解细胞溶解,核和胞质蛋白提取的核和胞质蛋白提取设备,和细胞中线粒体的蛋白或SN提取细胞线粒体隔离设备或组织线粒体隔离设备(Beyotime,北京)。相同数量的蛋白质在sds - page凝胶电泳和转移到PVDF膜。膜被封锁和孵化SOD1(美国CST) SOD2 (CST)氧化酶(CST) DJ-1 (CST), Nrf2 (Sigma-Aldrich)和Keap1 (Sigma-Aldrich)抗体在4°C隔夜之后,山羊anti-rabbit IgG抗体(圣克鲁斯生物技术)。细胞膜是可视化使用化学发光试剂,蛋白水平量化利用图像j .蛋白质含量都相应调整β肌动蛋白(CST),组蛋白H3 (CST)和VDAC1 (CST)和在不同的处理条件是一致的。

2.10。测量MDA, 8-OHdG、谷胱甘肽氧化酶,铜/ Zn-SOD (SOD1) Mn-SOD (SOD2),在SN和猫

提取蛋白质,SN在三羟甲基氨基甲烷缓冲液均相(10毫米Tris-HCl, 1毫米EDTA, 0.32蔗糖和pH值7.8)10% (w / v)使用聚四氟乙烯的均质器(Glas-Col均质器系统,弗农山,美国),在20000×g离心10分钟。MDA、谷胱甘肽氧化酶、SOD1 SOD2,猫内容在SN测量使用商用设备(南京建成生物工程研究所,中国)后,制造商的指示。8-OHdG水平测量使用8-hydroxy 2-deoxyguanosine酶联免疫试剂盒(美国马Abcam),根据制造商的协议。OD值测量使用标,表示为对照组的OD值的百分比。

2.11。统计分析

定量数据报告为三个独立实验的平均值±标准偏差。统计分析在不同团体进行单向方差分析(方差分析),其次是图基的事后多重比较检验。的值被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。萨尔对MPP的影响⁺减少全身的细胞生存能力

不同浓度的MPP MN9D细胞治疗⁺24 h。结果MTT表示,200年μ美元的边际产量⁺显著降低了细胞的生存能力(图1(一))。检查是否萨尔对细胞生存能力产生影响,我们治疗细胞与不同浓度的萨尔24 h。萨尔在0-50μ米对细胞生存能力(图没有明显的影响1 (b))。然后,我们研究了萨尔在MPP的神经保护作用⁺全身的细胞毒性,由萨尔显著预防(10、25、50μ米)(图1 (c))。鉴于MTT结果,细胞被使用或没有萨尔(10、25、50μ米)24 h MPP紧随其后⁺(200μ米)以下额外的24小时的实验。

3.2。萨尔对MPTP-Induced行为的影响赤字

极的结果测试和现场测试如图打开2。在北极测试中,时间不MPTP-treated老鼠T-LA更长,而控制老鼠(数据2(一个)和2 (b))。接下来,在开放的现场试验,MPTP-treated老鼠明显慢速度的运动与控制的老鼠相比( ;图2 (c))。萨尔治疗显著减轻注射引起的这些行为障碍MPTP药物(或 ),和萨尔并没有显著的效果。

3.3。萨尔对MPTP-Induced减少TH-Positive神经元的影响

immunofluorescent化验的结果显示,与对照组相比,TH-positive神经元数量的注射的SN MPTP药物组显著降低( ;数据3(一个)和3 (b))。TH-positive神经元的数量的老鼠接受15 - 50毫克/公斤Sal是注射的价格相比显著增加MPTP药物组( ; )。此外,未发现TH-positive神经元的差异在萨尔alone-treated老鼠。

3.4。萨尔对MPP的影响⁺/ MPTP-Induced氧化应激

确认是否Sal调制氧化应激,我们测量了ROS、MDA,和8-OHdG水平。如图4(一),MPP⁺治疗可显著提高细胞内ROS水平,与对照组相比,但与不同浓度的萨尔预处理可以废除MPP⁺全身的生产过剩的活性氧( , ;图4(一))。然后,萨尔调制MDA和SN 8-OHdG水平调查。如图4 (b)MPTP-treated老鼠、MDA和8-OHdG水平显著增加,与对照组相比 )。然而,MDA的积累和8-OHdG显著降低由萨尔治疗剂量依赖性( , ;图4 (b))。此外,在萨尔alone-treated小鼠未发现差异。

3.5。萨尔对内源性抗氧化剂的水平

在体内,氧化应激可能抵消内源性和外源性抗氧化剂20.]。我们研究了萨尔能否提高内源性抗氧化剂通过测量谷胱甘肽的含量,SOD1, SOD2,氧化酶,猫和水平,以ELISA化验。谷胱甘肽含量的SN MPTP-treated组明显减少,与对照组相比,( )。然而,萨尔治疗显著缓解MPTP-induced谷胱甘肽(图的损失4 (c))。此外,SOD1 SOD2,氧化酶,在MPTP-treated老鼠和猫活动明显减少,与对照组相比,( ),和萨尔减降低剂量依赖性。萨尔没有表现出显著的影响在谷胱甘肽,SOD1, SOD2,氧化酶,猫和水平,与对照组相比(图4 (d))。

免疫印迹显示SOD1的表达,SOD2,氧化酶,和猫注射明显减少了MPTP药物治疗,而对照组( ;数据4 (e)和4 (f))。与此同时,萨尔治疗显著地抑制SOD1的表达减少,SOD2,氧化酶,猫存在剂量依赖的相关性。然而,未发现差异在萨尔alone-treated老鼠。

3.6。萨尔DJ-1 / Nrf2表达的影响在体外和在活的有机体内

确定的贡献DJ-1 / Nrf2 Sal的抗氧化应激的效果,我们首先测量DJ-1和Nrf2的蛋白表达。如图5(一个),Sal治疗增加了核和线粒体DJ-1积累与MPP相比⁺组。免疫印迹结果在活的有机体内显示萨尔治疗增加了核和线粒体DJ-1积累相比,注射的MPTP药物组和未发现差异仅在萨尔组(图5 (c))。此外,如图5 (b)萨尔治疗增加核Nrf2和减少Keap1的细胞质表达与MPP相比⁺组。然而,萨尔独自Nrf2和Keap1表达没有明显的影响。免疫印迹在活的有机体内透露,萨尔增加核Nrf2和减少Keap1的细胞质表达存在剂量依赖的相关性与MPTP-treated老鼠( , ;图5 (d))。然而,转染DJ-1 / Nrf2 siRNA废除Sal在ROS生成的抑制作用(图S2)和抑制Sal-induced核/线粒体DJ-1积累和核Nrf2积累(图S3)。这些结果支持的角色DJ-1 / Nrf2 Sal的抗氧化应激作用。

3.7。萨尔的复杂活动的影响在体外和在活的有机体内

了解Sal在线粒体的保护作用机制,我们测量的复杂活动在体外和在活的有机体内。复杂的我MPP的活动⁺组明显减少,与对照组相比MN9D细胞( ;图6(一))。此外,与不同浓度的萨尔预处理可以废除MPP⁺全身抑制复杂的我在MN9D细胞活动存在剂量依赖的相关性。在活的有机体内,复杂的我MPTP-treated集团的活动明显减少,与对照组相比,( ;图6 (b))。然而,萨尔治疗显著逆转MPTP-induced减少复杂我活动存在剂量依赖的相关性。细胞和小鼠单靠Sal与对照组相比没有显著差异在体外和在活的有机体内。

3.8。角色DJ-1 / Nrf2-Mediated抗氧化作用对于维护复杂我萨尔活动和神经保护作用

进一步研究是否DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化作用导致复杂的维护活动和萨尔的神经保护效应,DJ-1和Nrf2沉默使用siRNAs(图S1)。数据如图6 (c)和6 (d)显示,沉默的DJ-1 Nrf2抑制复杂我活动的增加和细胞生存能力引起了萨尔。这些结果特别是表示DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化作用中扮演着重要的角色在萨尔的神经保护作用。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们表明,萨尔对MPP起到神经保护作用⁺/ MPTP-induced DA神经元的损伤保护复杂我活动通过DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化途径,就是明证:(1)萨尔预处理显著增加MN9D细胞受到MPP的细胞生存能力⁺;(2)萨尔管理尤其是减毒行为障碍,伴随着减少TH-positive神经元的SN MPTP-induced PD模型;(3)萨尔减少氧化应激和增加内源性抗氧化剂的水平;(4)萨尔DJ-1核易位的增加和Nrf2 DJ-1线粒体易位,伴随着激活复杂的我;(5)击倒DJ-1 / Nrf2表达式siRNA废除Sal的保护作用在复杂的我在MPP和细胞生存能力⁺全身的PD模型。

氧化应激的特点是ROS生产过剩和酶和非酶的抗氧化生物系统的不足21]。过多的活性氧会破坏所有的大分子,包括核酸、脂质和蛋白质,导致整体进步的生理功能下降(5]。在我们的研究中,我们调查了通过测量ROS生产和氧化应激水平的氧化产品,包括脂质过氧化反应产品(MDA)和DNA氧化产品(8-OHdG) [22,23]。结果表明,萨尔在抑制氧化应激方面扮演重要的角色,正如通过减少活性氧积累,MDA,对MPP和8-OHdG水平⁺注射/ MPTP药物。SOD等抗氧化系统包括酶的食腐动物,猫,氧化酶(20.]。杆属于近年的家庭,可以清除剧毒哦⁻通过催化过氧化物自由基的歧化作用为O₂和H₂O₂(24]。总科中杆,SOD1 SOD2扮演重要角色在消除过剩的活性氧保护组织免受氧化损伤(25]。SOD1主要位于细胞质中,是最重要的自由基拾荒者,应对氧化应激(26]。SOD2线粒体抗氧化剂的缺乏导致毁灭性影响线粒体代谢(26,27]。此外,猫和氧化酶转化H₂O₂到H₂O (20.]。在我们目前的研究中,谷胱甘肽的活动SOD1, SOD2,猫,和氧化酶拒绝MPTP-treated老鼠和萨尔治疗改善谷胱甘肽的衰落,SOD1, SOD2,猫,和氧化酶的活动。总之,我们的研究结果表明萨尔在MPP的神经保护作用⁺/ MPTP-induced PD模型,与氧化损伤降低,增加抗氧化剂。

DJ-1是隐性遗传帕金森病基因和功能是一种抗氧化剂通过多种机制,包括清除ROS(弱直接抗氧化活性10]。此外,DJ-1也作为一种抗氧化剂通过移植其他抗氧化基因的表达,如转录因子Nrf2,主调节器的抗氧化基因(10]。DJ-1主要是局部的细胞溶质,可以转移到线粒体和核对抗氧化应激细胞死亡在氧化状态(28]。在正常休息代谢条件,Nrf2位于细胞质中由其拮抗剂Keap1在正常情况下。压力的条件下,Keap1氧化释放Nrf2,由DJ-1稳定,并把核,通过增强剂,它激活一系列抗氧化酶(29日,30.]。在当前的研究中,我们发现萨尔治疗促进了核DJ-1积累和Nrf2线粒体DJ-1积累和抑制Keap1表达式,与MPP相比⁺/ MPTP-treated组。确认的抗氧化应激作用萨尔DJ-1 / Nrf2-dependent,我们沉默DJ-1 / Nrf2使用核。结果显示沉默DJ-1 / Nrf2抑制抑制ROS的生成和废除核/线粒体DJ-1积累和核积累引起的Nrf2萨尔。

由于氧化应激与复杂的我有着密切的功能障碍,大量聚集在保留神经保护机制复杂我通过抗氧化治疗策略31日,32]。我们首先研究了萨尔在复杂我的影响,结果表明,萨尔有效预防减少复杂我对MPP活动⁺注射/ MPTP药物。进一步调查是否DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化应激参与观察到萨尔对维护复杂的我活动的影响和改进的细胞损伤,我们沉默DJ-1 Nrf2使用核。我们目前的研究表明沉默DJ-1 Nrf2废除复杂我活动的增加和细胞生存能力引起了萨尔。我上面的数据支持,维护复杂的活动通过Sal DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化途径作为一个关键机制萨尔变弱复杂我障碍和MPP发挥神经保护作用⁺/ MPTP-induced PD模型。

按照我们先前的研究,研究结果支持这样的设想,即有效的神经保护效应对MPP Sal展品⁺/ MPTP-induced PD模型通过保护复杂我活动通过DJ-1 / Nrf2-mediated抗氧化途径。Sal的神经保护作用可能的预防治疗PD的承诺。

然而,我们的研究有一定的局限性。值得注意的是细胞类型特异的。Nrf2的表达式是在神经细胞系相比,有数据显示,皮质神经元的神经Nrf2活性很低由于Nrf2基因启动子在早期发育的表观遗传镇压[33]。Nrf2的结果呈现在我们的研究仅限于细胞系和不适用善意的神经元。因此,善意的神经元上需要进一步的研究来验证Sal的神经保护作用。我们研究的另一个限制是,除了抗氧化途径Nrf2维持复杂的活动,它也有角色在线粒体生物起源的规定和mitophagy。Ahuja等人发现,在Nrf2-KO mef和Nrf2-KO老鼠,线粒体生物起源是减少,可以在减少mtDNA的内容,等复合物的蛋白质表达,基因复制和转录mtDNA [34]。另一个重要的过程,维持线粒体mitophagy质量控制。PINK1(编码PARK6基因)与帕金(编码PARK2基因)维持线粒体膜的完整性和目标不正常的线粒体自噬。有数据显示,Nrf2可以上调PINK1表达式,和外生Nrf2刺激保护PINK-KO并从DA-induced PINK1-WT细胞株毒性(35,36]。因此,应该进行更多的研究调查Sal是否授予通过调节线粒体生物起源和mitophagy神经保护作用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Ruru李和桑海王同样做出了贡献。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81173590)。

补充材料

图S1: DJ-1和Nrf2表达式的结果使转染后核72 h。Si-Nrf2 (3 #、25 nM)和si-DJ-1(3 #, 100海里)被用于以下实验。图S2:沉默DJ-1和Nrf2废除Sal在ROS生成的抑制作用。图S3:沉默DJ-1和Nrf2抑制Sal-induced核/线粒体DJ-1积累和核Nrf2积累。图S4:灰度值和定量分析的核DJ-1 MN9D细胞中表达。图S5:线粒体的灰度值和定量分析DJ-1 MN9D细胞中表达。图S6:灰度值和定量分析核DJ-1表达SN的老鼠。图S7:线粒体的灰度值和定量分析DJ-1表达式SN的老鼠。图S8:灰度值和定量分析的核Nrf2 MN9D细胞中表达。图S9:灰度值和定量分析核Nrf2表达SN的老鼠。(补充材料)

引用

1. d . Ghezzi和m . Zeviani”人类线粒体呼吸链复合物的组装因素:生理和病理生理学,”实验医学和生物学的发展卷,748年,第106 - 65页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . v .氧化钾和a . e . Lang”帕金森病”,《柳叶刀》,卷386,不。9996年,第912 - 896页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h . Braak k·d·Tredici摩擦,r . ai de Vos, e . n . h . Jansen Steur和e . Braak“零星的帕金森病的大脑病理分期相关,”神经生物学衰老的,24卷,不。2、197 - 211年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . Henchcliffe和m·f·比尔”线粒体生物学和氧化应激在帕金森病发病机制,“自然神经学临床实践,4卷,不。11日,第609 - 600页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j .赵昱,z燕et al .,“氧化改性及其对帕金森病的神经退化的影响,“摩尔一般卷,54页1 - 15,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. h . Yokoyama h .小r .矢野,t .荒木,“针对活性氧,活性氮物种和注射炎症MPTP药物神经毒性和帕金森病,”神经系统科学卷,29号5,293 - 301年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t·拉兹洛s Ildiko, a . v . Vera”启动神经损伤的复杂我缺陷和氧化应激在帕金森病,”神经化学研究卷,29号3、569 - 577年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a Bose和m·f·比尔”,线粒体功能障碍的帕金森症”,神经化学杂志卷,139年,第231 - 216页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d·a·约翰逊和j·a·约翰逊“Nrf2-a治疗神经退行性疾病的治疗目标,“自由基生物学和医学卷,88年,第267 - 253页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h . Ariga k·t·妮基,加藤et al .,“DJ-1在帕金森病神经保护功能”,氧化药物与细胞寿命文章ID 683920卷,2013年,p . 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. p . v . Raninga、g·迪特拉帕尼和k . f . Tonissen”DJ-1作为一种抗氧化剂,多方面的角色”实验医学和生物学的发展卷,1037年,第87 - 67页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 小时。蒋介石,H.-C。陈,c。吴,P.-Y。吴,K.-C。温,“红景天植物:化学和生物活性,食品和药物分析杂志》上,23卷,不。3、359 - 369年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p . Getova和m . Damianka”效应的红景天提取物在大鼠被动回避试验,”开放的医学,8卷,不。2、176 - 181年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. w .桑海,h .香港,c . Lei et al .,“保护作用注射红景天甙的MPTP药物/ MPP全身的(+)帕金森病模型通过ROS-NO-related线粒体通路,”分子神经生物学,51卷,不。2、718 - 728年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. w·张,h .他h .歌曲et al .,”神经注射红景天甙的MPTP药物影响帕金森病小鼠模型:参与GSK3 PI3K / Akt /β途径。”帕金森病卷,2016篇文章ID 9450137、9页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. T.-T。黄,D.-L。郝,B.-N。吴,l l。毛,j .张“尿酸演示神经影响帕金森病小鼠通过Nrf2-ARE信号通路,”生物化学和生物物理研究通信,卷493,不。4、1443 - 1449年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 山本h . Kuniishi s Ichisaka m . et al .,“焦虑行为剥夺high-leaning行为增加,早期小说,在野外现场试验的老鼠,”神经科学研究文章ID S0168010216303121卷。123年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. l·埃雷迪亚·m·多浪迪警官m . t . Colomina和j·l·多明戈”评估在C57BL / 6 j小鼠焦虑:开放田地和光明/黑暗的药理特性测试,”药理学和毒理学方法杂志》上,卷69,不。2、108 - 114年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a . p . Gureev m . y . Syromyatnikov t . m . Gorbacheva a . a . Starkov v . n .波波夫,”亚甲蓝改善感觉运动表现型和减少焦虑与激活大脑线粒体生物起源的中年人了老鼠,”神经科学研究卷。113年,19-27,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. e . b . Kurutas”抗氧化剂中扮演的角色的重要性细胞反应与氧化/ nitrosative压力:当前状态,”营养学杂志,15卷,不。1,p。71年,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. z,诉l·道森,t·m·道森“氧化应激在帕金森病的发病机制和遗传学,”疾病的神经生物学,7卷,不。4、240 - 250年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. b .达米安,p . Paul-Antoine,阿兰,“在哺乳动物细胞转录诱变8-oxoguanine引起的,”公共科学图书馆遗传学,5卷,不。7篇文章ID e1000577 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. f . Sesti s . Liu和S.-Q。蔡”,由活性氧氧化钾离子通道:衰老和神经退行性变的一般机制吗?”细胞生物学的趋势,20卷,不。1,45-51,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. Fridovich,超氧化物歧化酶,百科全书的生物化学,44卷,第354 - 352页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . j . Wu包,d . Ge et al .,“超氧化物歧化酶的表达在mytilus coruscus在各种压力下,“鱼类和贝类免疫学卷,70年,第371 - 361页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. i . n以及中校、t·j·马里安尼和r·j·福尔茨“超氧化物歧化酶基因家族:比较CuZn-SOD (SOD1) Mn-SOD (SOD2)和EC-SOD (SOD3)基因结构、进化,和表情,“自由基生物学和医学,33卷,不。3、337 - 349年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. x邹,Ratti b . a . j . g . O ' brien et al .,“锰超氧化物歧化酶(SOD2):宇宙中有一个中心的线粒体氧化还原信号?”杂志的生物能学和生物膜卷,49号4、325 - 333年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. b .杰夫,l·马哈k . j . Thomas et al .,“形成稳定的半胱氨酸亚磺酸对线粒体功能至关重要的蛋白质DJ-1帕金森症,”生物化学杂志,卷284,不。10日,6476 - 6485年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. c·凯西M M . Richard S c·布莱恩J et al .,“DJ-1,癌症和帕金森疾病有关的蛋白质,稳定的抗氧化剂转录监管机构Nrf2大师,”美国国家科学院院刊》上,卷103,不。41岁,15091 - 15096年,2006页。视图:谷歌学术搜索
30. r·d·Malhotra Thimmulappa, a Navas-Acien et al .,“下降NRF2-regulated抗氧化剂在慢性阻塞性肺疾病肺由于其积极的监管机构,损失DJ-1,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷178,不。6,592 - 604年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. r . Perfeito t . Cunha-Oliveira以及“政府改造”,“重新氧化应激和线粒体功能障碍的发病机理帕金森disease-resemblance滥用安非他命的药物的影响,“自由基生物学和医学,53卷,不。9日,第1806 - 1791页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·s·公园,r·l·戴维斯和c . m .苏,“线粒体功能障碍的帕金森病:新机械的见解和治疗的观点,“当前神经病学和神经科学报告,18卷,不。5,21页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k·f·s·贝尔,b·韦尔·m·马特尔et al .,”神经发展是被削弱内在抗氧化防御系统由于Nrf2后生镇压,“自然通讯》第六卷,没有。1,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 安马尔m . Ahuja: Kaidery l .杨et al .,“不同的反丁烯二酸酯Nrf2信号机制对1-methyl-4-phenyl-1及其在神经保护作用,2,3,它们6-tetrahydropyridine-induced实验帕金森疾病,”神经科学杂志》上,36卷,不。23日,第6351 - 6332页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m .仁,仁,l . Sulai et al .,“NRF2调节PINK1表达式在氧化应激条件下,“《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。11日文章ID e0142438, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. a . t . Dinkova-Kostova l·贝尔德k . m . Holmstrom c·j·迈耶和a . y .阿布拉莫夫”Keap1-Nrf2的时空调控通路和细胞生物能学的重要性,”生化社会事务,43卷,不。4、602 - 610年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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