转换为IPX066，缓释卡比多巴 - 左旋多巴（ER CD-LD）期间计量模式，在帕金森氏病运动波动

抽象

背景。IPX066是延长释放（ER）卡比多巴 - 左旋多巴（CD-LD）的口服制剂。以下在约一小时的初始峰，血浆LD浓度维持约4-5小时。目的。提出定量因素，可能会影响其他LD配方的成功转化为ER CD-LD。方法。ER CD-LD与即刻释放(IR) CD-LD (ADVANCE-PD)和CD-LD +恩太卡泮(CLE)的两期3研究在随机分组治疗前，将晚期PD患者进行6周的开放标签转换为ER CD-LD。将ER CD-LD的“转换”日LD剂量比和剂量频率与之前的LD治疗方案进行比较。结果。在剂量转换结束到ER CD-LD的平均日剂量LD比率约为2.1 IR CD-LD和2.8 CLE。最终的剂量比往往是参与者服用低剂量LD在研究开始时略高，但不依赖于剂量的频率。ER CD-LD剂量频率在研究开始增加LD剂量和剂量频率增加。Participants on higher baseline LD doses ≥800 mg and dose frequencies ≥6 tended to have higher rates of discontinuation during conversion to ER CD-LD.结论。从其他LD配方ER CD-LD转换的参与者是基于其目前的LD方案。For the most common daily doses (≤1250 mg) and dose frequencies (<7) of LD, final mean dose ratios were within tight ranges of 2.1 to 2.4 for IR CD-LD (ADVANCE-PD) and 2.4 to 2.8 for CLE (ASCEND-PD) and were generally independent of the LD dosing frequency at study entry. These trials are registered withNCT00974974,NCT01130493。

1.简介

帕金森病(PD)的主要药理学治疗方法是口服左旋多巴(LD)，加上芳香氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂，如苯塞拉齐特或卡比多巴(CD)。AADC抑制剂可降低LD的外周降解[1]并且增加LD的最终到达大脑[量2]。三次CD-LD每天治疗通常是患者早期PD有效[2,3.]。LD的血浆半衰期仅为1-2小时[4,5，而随着时间的推移，患者通常需要在白天更频繁地服用CD-LD，以保持活动能力[3.,6]。提高CD-LD疗效持续时间的其他策略包括，添加儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)抑制剂，如恩太卡酮或托尔卡酮，或选择性单胺氧化酶b型(MAO-B)抑制剂，如selegiline或rasagiline，可降低多巴胺代谢率[7]。控释CD-LD产品也可;然而，它的用途已经通过时间增加的发病效果有限（参与者通常需要一些伴随标准LD），增加的运动障碍，以及特别是与postmorning相比IR [剂量较不可靠的响应8- - - - - -10]。

缓释（ER），CD-LD（IPX066，Rytary®，Numient^TM）的开发是为了在PD的治疗延长治疗LD血浆水平和来作为含CD-LD的两个立即释放和延长释放珠粒的胶囊制剂。它的目的是尽可能快IR CD-LD达到治疗LD的血药浓度，并保持他们的时间延长[11]。此前公布的随机，双盲的结果，活性对照对照的临床试验报告具有IR CD-LD（ADVANCE-PD）相比ER CD-LD的疗效和安全性[12]，并用CD-LD加恩他卡朋（CLE，ASCEND-PD）[13在先进的PD。在这两项研究中，ER CD-LD显著下跌日报“关”时间“开启”时间每天增加不麻烦的运动障碍与每个活动比较。

Nausieda等[14]随后用更详细描述，当参与者被从先前的CD-LD制剂（IR或CLE）到ER CD-LD转化每项研究的剂量转换周期的报告中的主要ER CD-LD的临床试验的数据。多数谁进入剂量转换阶段的参与者（分别为87.3％和82.7％，），都能够成功转换为ER CD-LD和输入每个临床试验的双盲部分。然而，由于CD ER-LD的单剂量（如由LD血浆水平的时间曲线下的面积进行测量）之后的LD曝光的平均约70％，并且峰血浆浓度LD（C_最大）平均的值的大约30％以下IR CD-LD的单剂量[15,16]，在LD剂量和剂量频率的变化当参与者被转换为ER CD-LD预期。与此预测线，在整体研究人群，从ER CD-LD LD每日剂量（mg /天）的平均比率为从CLE转换后从IR CD-LD转换后大约2.1和大约2.8。此外，所需要的给药频率从平均每天为IR CD-LD和CLE 5.1和5.0倍减少至每天3.6和3.5倍于各研究ER CD-LD。

这份手稿的目的是为医生提供额外的细节，以帮助开始转换到ER CD-LD基于以前的剂量方案。

2.方法

2.1。研究设计

研究设计两个ADVANCE-PD和ASCEND-PD此前已公布[12,13]。简单地说，ADVANCE-PD是一个随机的、双盲的、双假的、平行组的研究ER - CD-LD和IR - CD-LD。在随机分组和13周双盲治疗之前，根据临床反应对每个受试者的研究前IR CD-LD方案进行了3周以上的优化。在随后的6周内进行了ER CD-LD的开放标签转换。在ascover - pd(一项随机、双盲、双假、交叉的ER CD-LD与CLE研究)中，参与者在研究进入时需要接受稳定的CLE方案至少4周，且在研究时未调整CLE的剂量。与ADVANCE-PD类似，将ER CD-LD转换为开放标签，为期6周。随后是两个2周的双盲交叉治疗期。双盲治疗期间间隔一周的ER CD-LD开放标签治疗。两项研究均允许使用金刚烷胺、抗胆碱、选择性MAO B型抑制剂或多巴胺激动剂以稳定剂量(至少在筛查前4周);然而，受试者不允许启动此类制剂或使用任何非研究用的LD制剂。

2.2。研究参与者

参与者根据英国帕金森病脑库标准诊断为特发性帕金森病[17，年龄≥30岁，有Hoehn和Yahr [18]期间“接通”状态阶段1至4。还要求所有的参与者有至少2.5小时/天“关”时，尽管口腔CD-LD筛选之前至少4周，至少4次/日采取的稳定方案和至少总计400 mg/day of LD from either IR CD-LD (ADVANCE-PD) or CLE (ASCEND-PD).

2.3。转换为IPX066

为了帮助确定合适的初始ER CD-LD方案，研究人员根据研究前LD日剂量给研究人员提供了转换表，从IR CD-LD转换为至少400mg /天到> 1650mg /天，从CLE转换为> 1250mg /天[14]。研究小组分别从当前LD方案，以ER CD-LD的转换提供了指导。因为由恩他卡朋比单独的CD-LD约30％提高AUC，这些参加者获得更高的剂量比那些单独的CD-LD（见表1(ADVANCE-PD)和表2（ASCEND-PD））。给药频率是每天三次发起的，而是每天调整4或5次被允许提高总“开”的时间，如果用药次数少没“开”的时间内完成足够。

2.4。Conversion-Data分析

成功过渡到ER CD-LD的受试者，平均转换比率(ER CD-LD每日mg /之前每日LD mg /)和平均ER CD-LD剂量频率可用LD IR或CLE剂量和进入研究时的给药频率总结[14]。参与者停药转化为ER CD-LD期间，率基线LD剂量和给药频率在研究项目总结检查可能导致转换期间停药或高或低利率的基准剂量的特点。

2.5。伴随药物

完成了对两项研究数据的事后分析，以评估ER CD-LD相对于各自的活性对照物的有效性和安全性是否受到伴随药物的影响。在每个研究中，随机抽取的患者人群根据研究进入时伴随药物的使用情况分为3个亚组:多巴胺能激动剂组、MAO-B抑制剂组(拉沙吉林和司来吉林)和金刚烷胺组。如果患者可以同时接受一种以上的辅助药物治疗，他们被纳入一个以上的亚组进行分析。对于每个亚组，分析在“开启”状态下PD日记测量值(有和无麻烦性运动障碍时的“关闭”时间和“开启”时间)和第二部分(日常生活活动)和第三部分(运动检查)分数的UPDRS总和与基线的变化。

2.6。道德行为

这两项研究均按照良好临床试验规范指导原则进行的，研究过程由相应的机构审查委员会的批准。所有参加者提供的书面同意，任何研究活动，参加[事先知情12- - - - - -14]。

3.结果

为全面研究和成功转换的号码ER CD-LD参与者处置已先前公布[12- - - - - -14]。简单地说，在对随机()，平均年龄为63.2岁，其中65%为男性，平均PD持续时间为7.4年，平均基线“off”时间为5.97小时[12]。在帕金森病腹水研究中，病人(）随机;对这些患者的相应的基线人口统计学64.1年，75％为男性，10.0岁，平均PD持续时间和平均基线“关” 5.9小时时间13]。

3.1。最终ER CD-LD转换比率和剂量频率按基线LD剂量

数字1显示进入研究时每日IR LD剂量(mg/day)转换为ER CD-LD后的最终每日平均值ER: IR LD剂量比(黑色条)和ER剂量频率(灰色条)。小组强调参与者进入审判红外CD-LD服用低剂量(400 - 550毫克/天的LD)往往LD剂量比率> 2(要求每日LD较高剂量从ER CD-LD),而较高的参与者每天红外LD剂量(> 1250毫克/天)往往最后剂量率< 2(要求相对较低的日常LD剂量从ER CD-LD)。在研究开始时服用较低剂量CLE的参与者中也发现了类似的趋势，尽管从CLE转换时的转化率较高(2.4-2.8)，且只有一名参与者服用>1250 mg/day CLE(图)1 (b)）。These small ratio trends notwithstanding, for the most common daily doses (≤1250 mg) and dose frequencies (<7) of LD, final mean dose ratios were within a tight range of 2.1 to 2.4 for IR CD-LD (ADVANCE-PD) and 2.4 to 2.8 for CLE (ASCEND-PD).

ER CD-LD的最终剂量频率表明，绝大多数参与者，即在进入研究时服用400-1650 mg/day IR CD-LD或400-1250 mg/day CLE的参与者，倾向于在TID或QID给药方案下转化为ER CD-LD(图)1(一)和1 (b)灰色酒吧)。

3.2。最终ER CD-LD转化率和给药频率由基线LD剂量频率

数字2显示最终的每日ER: IR LD剂量比(黑色条)和ER剂量频率(灰色条)转换为ER CD-LD后，基于研究进入时IR (A栏)或CLE (B栏)的每日剂量频率。ER CD-LD与IR CD-LD或CLE的最终转换比率通常独立于研究开始时LD的给药频率;然而，对于每天基线服用LD 7或更多次的参与者，有一种趋势，其转化率略低(1.8)，表明需要相对较低的每日ER CD-LD剂量。

在基线时，随着LD给药频率的增加，ER CD-LD的最终剂量频率趋于增加，大约在3.3和4.1之间(图)2(一个)和图2（b）灰色酒吧)。参与者服用IR CD-LD或CLE 4次/天，更可能转化为对TID方案ER CD-LD;然而，如基线LD剂量频率增加到6次或更多次/天IR CD-LD和7次或更多次/天CLE，ER CD-LD给药频率达到平均约4次/日的。

3.3。通过基线LD剂量停药

按基线LD日剂量和给药频率计算的受试者在剂量转换期间停药率见图3.和4。在转换为ER CD-LD期间的整体停牌率为12.7% (）预先PD和17.3％（)在腹水期[12- - - - - -14]。较低的每日剂量LD和参与者在基线给药频率往往有两个研究停药率较低，以及更高的每日剂量LD参与者和给药频率趋于停止更频繁。

3.4。伴随药物

随机分配的患者中，两项研究中至少50%的患者同时服用多巴胺能激动剂;然而，在两个试验中，只有不到25%的患者服用金刚烷胺。在高级pd中，只有不到25%的患者服用司来吉林或拉沙吉林，而在腹水pd中，有35%的患者服用其中一种。已报告了包括有效性和安全性分析在内的全部结果[15]。

与剂量转换相关，IR CD-LD转换前后到ER CD-LD的最终剂量比均为2.0-2.1，与伴随用药亚组无关。从CLE转化为ER CD-LD，伴随药物亚组的比率为2.7-2.9，但金刚烷胺组的比率为2.5 [15]。

在早期pd试验中，未接受其中一种伴随药物治疗的参与者和每个伴随药物亚组的参与者之间的平均中断次数是相似的。在腹水pd研究中只有4例早期中断(全部在ER CD-LD亚组)，因此不能识别出模式。

在完成转换的参与者和没有完成转换的参与者之间，服用每种药物的比例是相似的。在从IR CD-LD (advent - pd)转换过程中，23例(5.1%)患者因不良事件(AEs)停止治疗。导致一个以上患者停药的AEs是运动障碍(5例，1.1%);焦虑、头晕、“开”、“关”现象(3例，占0.7%);恶心和视觉幻觉(2名患者各占0.4%)。在CLE(腹水- pd)转换期间，有一位患者(0.9%)因消化不良、恶心和呕吐而停药[14]。ER CD-LD的总体安全性并没有利用这些伴随药物的改变。

4。讨论

ADVANCE-PD和asc端pd表明，与IR相比，接受ER CD-LD治疗的参与者获益于平均每日“关闭”时间减少和平均每日“开启”时间增加，且没有令人烦恼的运动障碍[12]及CLE [13]。两项有关个别运动障碍诊所所使用的“ER - CD-LD”的回顾性图表检讨显示，被试转用“ER - CD-LD”的成功率较低[19,20.]大于87％的成功转化率报道ADVANCE-PD研究，提示成功转换进一步指导的必要性。The current analyses should provide additional information for physicians who are considering ER CD-LD for their participants, as they demonstrate that the final mean conversion dose ratios for the most common daily doses (≤1250 mg) and dose frequencies (<7) of LD were within tight ranges of 2.1 to 2.4 for IR CD-LD (ADVANCE-PD) and 2.4 to 2.8 for CLE (ASCEND-PD) and were generally independent of the LD dosing frequency at study entry. Additionally, the analysis of the relationship between participant dosing regimens and the rate of discontinuations during conversion in the clinical trials may help identify participants for whom conversion may be facilitated by more frequent follow-up or monitoring.

平均而言，成功转换为ER CD-LD的参与者在研究开始时需要大约是IR CD-LD方案中ER CD-LD每日剂量的两倍[12,14]和大约2.8X的每日剂量LD在相对于所述IR LD剂量ER CD-LD在其CLE [13,14]。As an example, a participant on one tablet of IR CD-LD 25/100 mg six times per day (total of 600 mg of IR LD/day) would likely need to be converted to approximately 1200 mg of ER CD-LD divided into four daily doses. A reasonable approximation would be two 36.25/145 mg capsules QID, for a total daily dose of 1160 mg LD in ER CD-LD. However, the current analyses extended the previous work to show that participants who were on lower daily doses of LD tended to need a slightly higher daily ER : IR LD dose ratio. So, while a physician may decide to start the participant closer to 2X the dose, the expectation may be that the dose of ER CD-LD will need to be increased to obtain an adequate clinical response. Conversely, participants on LD daily doses higher than 1250 mg dose frequencies at study entry tended to require proportionally lower ER : IR LD dose ratio, and hence, more advanced participants taking higher doses of LD may be expected to have a better response from a daily dose of ER CD-LD that is below the 2X threshold. As stated above, these final conversion dose ratios are relatively independent of the baseline IR LD dosing frequency.

ER CD-LD日剂量的增加和给药频率的降低反映了ER CD-LD与IR CD-LD和CLE的药代动力学差异[16]。ER CD-LD的LD生物利用度约为同等剂量IR CD-LD的70% [11]。另外，Hauser等[11]报道，在先进PD参与者血浆LD水平保持50％以上C_最大在单剂量ER CD-LD后4.0(2.0)小时的平均(SD)，相比之下，IR CD-LD为1.4(0.7)小时。由于其维持治疗性LD血浆浓度的能力，ER CD-LD起“填补”标准口服LD制剂剂量间LD浓度槽的作用，因此，它需要增加每剂量的LD。

对中断的审查也提供了一种对成功转换设定期望的方法。从IR CD-LD转换的结果表明，在进入研究时，低剂量和低剂量频率的LD参与者的停药率也低于高剂量和高剂量频率的参与者。从密集语言接触教学法转变过来的参与者也有类似的趋势;然而，在ASCEND-PD试验中较少的参与者可能导致了CLE结果的一些变异性。LD较低的剂量/剂量频率可能是较晚期疾病的替代标志;病情更严重的病人在转换过程中可能需要更严密的医疗照顾，这是有道理的。

重要的是要承认PD的成功治疗需要对任何治疗干预的潜在风险和好处进行良好的沟通。来自ADVANCE-PD和ASCEND-PD的数据表明，如果每天给药三到四次，最终ER LD方案大约是目前CD-LD或CLE剂量的两倍，许多患者将在“关闭”时间内看到改善，而不会增加令人烦恼的运动障碍。然而，向新的左旋多巴疗法(如ER CD-LD)的转变，需要谨慎管理预期。向患者和护理人员提供明确的剂量滴定指示，可以促进转换并优化患者的“良好运行”时间[21]。

数据可用性

基础数据和其他数据支持此前已出版，在稿件中引用。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

这些研究和事后分析由Impax实验室公司(现在是Impax实验室有限责任公司)资助。Impax参与了原始研究数据的设计、数据收集、解读和分析，稿件的撰写和编辑，以及投稿发表。Mark Stacy博士(东卡罗莱纳大学)最初作为合著者参与;然而，在开发过程中，他成为院长在东卡罗来纳大学医学院，阻止他继续与作者。该手稿的最初草稿由Impax实验室公司的Nathan Rustay博士开发，并继续提供医学写作支持，Impax实验室有限责任公司的Sejal Vora, PharmD为该手稿的开发提供编辑协助。

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