PD 帕金森病 2042 - 0080 2090 - 8083 Hindawi 10.1155 / 2018/9763057 9763057 临床研究 计量模式转换IPX066期间,延长释放Carbidopa-Levodopa (ER CD-LD)在帕金森病运动波动 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5279 - 5026 摩根 约翰·C。 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9436 - 1920 迪豪 罗希特 2 鲁本斯 罗伯特。 3 卡纳 Sarita 3 http://orcid.org/0000 - 0001 - 7813 - 9940 古普塔 Suneel 3 服部年宏 町村 1 运动障碍项目 帕金森基金会卓越中心 神经学部门 佐治亚医学院 奥古斯塔大学 哈珀街1429号 hf - 1154 奥古斯塔 GA 30912 美国 augusta.edu 2 阿肯色大学医学科学 4301 W。马卡姆街 小石城 基于“增大化现实”技术72205 美国 uams.edu 3 Impax实验室 有限责任公司 Genstar路31047号 海沃德 CA 94544 美国 2018年 22 10 2018年 2018年 30. 07年 2018年 20. 09年 2018年 22 10 2018年 2018年 版权©2018年约翰·c·摩根et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。IPX066是一个延长释放的口服配方(ER) carbidopa-levodopa (CD-LD)。初始峰值大约一个小时后,血浆LD浓度维持大约4 - 5小时。 客观的。呈现剂量的因素可能会影响其他LD的成功转换为ER CD-LD配方。 方法。阶段3的研究ER CD-LD与速释(IR) CD-LD (ADVANCE-PD)和与CD-LD + entacapone(继续教育;ASCEND-PD)学科先进PD包括六周,非盲之前转换为ER CD-LD随机化治疗。“转换”每日LD剂量率和剂量频率ER CD-LD比较之前LD治疗方案的研究。 结果。平均每日LD剂量率的剂量转换为红外CD-LD ER CD-LD大约是2.1和2.8。最后剂量比率往往略高于对LD参与者服用低剂量研究入口但独立的剂量的频率。ER CD-LD剂量频率增加而提高LD剂量和剂量频率研究条目。参与者在更高的基线LD≥800毫克剂量和剂量频率≥6往往有较高的转换为ER CD-LD期间停药。 结论。将从其他参与者LD配方转换为ER CD-LD是基于当前的LD方案。为最常见的每日剂量(≤1250毫克)和剂量频率(< 7)LD,最后的意思是剂量比率紧凑的2.1到2.4范围内红外CD-LD (ADVANCE-PD)和2.4 - 2.8 CLE (ASCEND-PD),并通常是独立研究LD加药频率的条目。这些试验注册 NCT00974974, NCT01130493。

 Impax实验室有限公司 1。介绍

支柱的药理治疗帕金森病(PD)的口服左旋多巴(LD),加上一个芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂如benserazide或卡比多巴(CD)。AADC抑制剂减少外围LD(退化 1)和LD的数量增加,最终达到大脑( 2]。一天三次CD-LD通常是有效的治疗早期PD患者( 2, 3]。LD的血浆半衰期只有1 - 2小时( 4, 5),然而,随着时间的推移,患者往往会要求更频繁的管理CD-LD白天保持流动性( 3, 6]。其他策略来提高受益期间CD-LD包括添加catechol-O-methyl转移酶(COMT)抑制剂,如entacapone或tolcapone,或选择性单胺氧化酶b(缺氧)抑制剂,如司立吉林或rasagiline,以降低多巴胺代谢的速率( 7]。控制释放CD-LD产品也可以;然而,它的使用是有限的时间发病的增加效应(参与者往往需要一些伴随的标准LD),增加了运动障碍,不可靠的反应特别是postmorning剂量相比,红外( 8- - - - - - 10]。

延长释放(ER) CD-LD (IPX066 Rytary®, NumientTM了延长治疗LD治疗PD和等离子体水平是一个胶囊配方包含速释和延长释放CD-LD的珠子。它被设计来达到治疗LD等离子体浓度尽快红外CD-LD和维持长时间的一个时间 11]。先前发表的结果随机、双盲、活跃comparator-controlled临床试验报告的有效性和安全性ER CD-LD相比,红外CD-LD (ADVANCE-PD) [ 12)和CD-LD + entacapone (CLE, ASCEND-PD) ( 13在先进的PD。在这两个研究中,ER CD-LD显著减少每日“关闭”时间和增加日常”,“没有麻烦的运动障碍和每一个活跃的比较器。

Nausieda et al。 14]跟随主ER CD-LD临床试验数据与报告描述每个详细研究的剂量转换时期,当参与者被转换从他们以前CD-LD ER CD-LD配方(红外或蜡烛)。大多数的参与者(分别为87.3%和82.7%)进入剂量转换阶段能够被成功地转换为ER CD-LD和进入双盲临床试验的一部分。然而,由于LD曝光后一剂ER CD-LD(以时间曲线下的面积的LD等离子体级别)平均约70%,峰值等离子LD浓度( C马克斯)平均大约30%的值的单剂量红外CD-LD [ 15, 16)、LD剂量和剂量的变化频率预计当参与者被转换为ER CD-LD。符合这种预测,在整个研究人群,每日的平均比率LD剂量(毫克/天)从ER CD-LD大约是2.1从红外CD-LD转换后,大约2.8转换后继续教育。此外,所需剂量频率降低的意思是每天5.1和5.0次红外CD-LD和CLE来每天3.6和3.5次的ER CD-LD各自的研究。

这个手稿的意图是为医生提供额外的细节,帮助启动转换为ER CD-LD基于先前的给药方案。

 2。方法 2.1。研究设计

研究设计ADVANCE-PD和ASCEND-PD发表之前( 12, 13]。短暂,ADVANCE-PD是一个随机、双盲、double-dummy,与这些相应平行的组织研究ER CD-LD与红外CD-LD。随机化和13周的双盲治疗之前,prestudy红外CD-LD方案优化/ 3周为每个参与者基于临床反应。非盲转换为ER CD-LD在随后的6周进行。ASCEND-PD,随机、双盲、double-dummy交叉研究ER CD-LD和蜡烛,参与者被要求在一个稳定的继续教育方案至少4周研究条目,CLE剂量,并没有调整研究。类似于ADVANCE-PD,转换为ER CD-LD是开放的六周时间进行的。其次是两个2周,双盲交叉治疗期。双盲治疗期相隔一周的非盲治疗ER CD-LD。使用金刚烷胺、抗胆碱能类选择性毛B型抑制剂,多巴胺受体激动剂或稳定剂量(筛选前至少4周)被允许在这两项研究;然而,参与者不允许发起这样的代理或使用任何nonstudy LD的准备工作。

 2.2。研究参与者

参与者被诊断为特发性帕金森病由英国帕金森症大脑银行标准( 17),≥30年的年龄,Hoehn和Yahr 181到4)阶段在“开”的状态。所有的参与者也需要至少2.5小时/天的“关闭”,尽管稳定的口服疗法CD-LD至少4周检查之前,至少4次/天,总计至少400毫克/天的LD从红外CD-LD (ADVANCE-PD)或继续教育(ASCEND-PD)。

 2.3。转换为IPX066

来帮助确定一个适当的初始ER CD-LD方案,研究人员给出了基于prestudy LD每日剂量转换表,从至少400毫克/天> 1650毫克/天的LD当从红外CD-LD, > 1250毫克/天,从继续教育( 14]。研究团队提供指导转换从当前LD ER CD-LD方案。因为entacapone提升大约30%的AUC CD-LD孤独,这些参与者仅接受高剂量比CD-LD(见表 1(ADVANCE-PD)和表 2(ASCEND-PD))。加药频率开始在每天三次,但调整每天4或5次被允许提高总”“如果少剂量没有完成足够的“在”。

从红外CD-LD ER CD-LD ADVANCE-PD剂量转换

每日总剂量左旋多巴的速释carbidopa-levodopa 推荐剂量的RYTARY盯着
在RYTARY每日总剂量左旋多巴 RYTARY给药方案
400毫克到549毫克 855毫克 3胶囊RYTARY 23.75毫克/ 95毫克TID一个
550毫克到749毫克 1140毫克 4胶囊RYTARY 23.75毫克/ 95毫克TID一个
750毫克到949毫克 1305毫克 3胶囊RYTARY 36.25毫克/ 145毫克TID一个
950毫克到1249毫克 1755毫克 3胶囊RYTARY 48.75毫克/ 195毫克TID一个
等于或大于1250毫克 2340毫克和2205毫克 4胶囊RYTARY 48.75毫克/ 195毫克TID一个或3胶囊RYTARY 61.25毫克/ 245毫克TID一个

一个TID:一天三次。

从红外CD-LD ASCEND-PD剂量转换+ entacapone ER CD-LD

每日总剂量左旋多巴的速释carbidopa-levodopa + entacapone 推荐剂量的RYTARY盯着
在RYTARY每日总剂量左旋多巴 RYTARY给药方案
400 - 500毫克 1140毫克 胶囊380毫克(4×95毫克)TID一个
551 - 750毫克 1470毫克 胶囊490毫克(2×245毫克)TID一个
751 - 950毫克 1755毫克 胶囊585毫克(3×195毫克)TID一个
951 - 1250毫克 2205毫克 胶囊735毫克(3×245毫克)TID一个
> 1250毫克 2940毫克 胶囊980毫克(4×245毫克)TID一个

一个每隔6小时在受试者的清醒;TID:一天三次。

 2.4。Conversion-Data分析

对于参与者成功过渡到ER CD-LD,意味着转换率(ER CD-LD每日mg每日/前每日LD毫克每天)和ER CD-LD剂量频率是总结LD红外或CLE剂量和给药频率,研究入口( 14]。的参与者中止期间转换为ER CD-LD综述了基线LD剂量和给药频率的研究进入检查基准剂量特征可能导致更高或更低的停药率在转换。

 2.5。伴随药物

事后分析的数据来自研究完成评估的有效性和安全性是否ER CD-LD相对于各自的活动比较器被伴随药物影响。在每一个研究中,随机患者分为3组基于伴随药物的使用研究条目:多巴胺受体激动剂组,缺氧抑制剂组(rasagiline和司立吉林),和一个金刚烷胺组。如果病人可以接受超过这些辅助药物的同时,他们中超过1组进行分析。对于每个子群,从基线变化PD日记措施(“关闭”时间和“on”时间和没有麻烦的运动障碍)和UPDRS的第二部分(日常生活活动)和第三部分(电机考试)成绩在“开”状态进行了分析。

 2.6。道德行为

进行了两项研究符合良好的临床实践指南,和研究过程被适当的机构审查委员会批准。之前所有的参与者提供书面知情同意参加研究活动( 12- - - - - - 14]。

 3所示。结果

参与者性格的整体研究和数字成功转换为ER CD-LD发表之前( 12- - - - - - 14]。简单地说,在ADVANCE-PD研究中患者被随机分配( n = 393年 ),平均年龄为63.2岁,65%是男性,平均PD持续时间为7.4年,平均基线“关闭”时间是5.97小时 12]。在ASCEND-PD研究中,患者( n = 91年 )是随机的;这些患者的相应的基线人口统计学64.1年,75%的男性,平均PD时间10.0年,平均基线“关闭”时间5.9小时( 13]。

3.1。最后ER CD-LD转换率基线LD剂量和剂量频率

图 1显示最后每日意味着ER:红外LD剂量比率(黑条)和ER剂量频率(灰条)后转换为每个每日ER CD-LD红外LD剂量(毫克/天)研究条目。小组强调参与者进入审判红外CD-LD服用低剂量(400 - 550毫克/天的LD)往往LD剂量比率> 2(要求每日LD较高剂量从ER CD-LD),而较高的参与者每天红外LD剂量(> 1250毫克/天)往往最后剂量率< 2(要求相对较低的日常LD剂量从ER CD-LD)。也出现了类似的趋势继续教育参与者服用低剂量的研究,尽管转换率更高(2.4 - -2.8)当转换从继续教育和只有一个参与者是包括在> 1250毫克/天(图 1 (b))。尽管这些小比例的趋势,为最常见的每日剂量(≤1250毫克)和剂量频率(< 7)LD,最后的意思是剂量比率在2.1到2.4的窄幅区间内,红外CD-LD (ADVANCE-PD)和2.4 - 2.8 (ASCEND-PD)。

最后每天LD剂量比率(黑条)和ER CD-LD每日给药频率(灰条)基于每日LD剂量范围研究条目转换从红外CD-LD (a)或(b)。

最后剂量频率对ER CD-LD证明绝大多数参与者,那些在400 - 1650毫克/天的红外CD-LD或400 - 1250毫克/天的继续教育的研究,倾向于转换为ER CD-LD TID或QID给药方案(数据 1(一)和 1 (b)灰色酒吧)。

 3.2。最后ER CD-LD转换率基线LD剂量和剂量频率的频率

图 2显示了最终的日常ER:红外LD剂量比率(黑条)和ER剂量频率(灰条)转换为ER CD-LD之后,基于红外的每日剂量频率(面板)或继续教育(面板B)在研究条目。ER的最终转化率CD-LD红外CD-LD或蜡烛的LD剂量的频率一般都是独立研究入口;然而,有一个倾向于参与者采取LD 7次以上每天在基线略低转化率(1.8),这表明一个每日ER CD-LD剂量要求相对较低。

最后每天LD剂量比率(黑条)和ER CD-LD每日给药频率(灰条)基于每日LD条目加药频率研究转换从红外CD-LD (a)或(b)。

最后剂量之间的ER CD-LD倾向于增加频率与LD剂量增加约3.3和4.1频率在基线数据 2(一个)和 2 (b)灰色酒吧)。参与者服用红外CD-LD或CLE 4次/天,更有可能转换为ER CD-LD TID方案;然而,随着基线LD剂量频率增加到6次以上与红外CD-LD /天,7次以上/天蜡烛,ER的频率CD-LD剂量达到平均约4次/天。

 3.3。通过基线LD剂量中止

参与者停药剂量转换期间的利率基准LD每日剂量和给药频率数据所示 3和 4。整体转换为ER CD-LD期间停药率为12.7% ( n = 57 )提前PD和17.3% ( n = 19 ASCEND-PD(期间) 12- - - - - - 14]。参与者日常LD剂量和剂量较低频率基准利率较低停药的研究,高等每日LD剂量和给药频率和参与者倾向于更频繁地中断。

参与者的比例停产期间每日剂量转换基于LD剂量范围研究入口在转换期间从红外CD-LD (a)或(b)。比例计算使用参与者的总数输入剂量转换( n = 450年 (一) n = 110年 (b))。参与者的数量从每个剂量范围停止在每个栏表示。虚线代表总体的停药率在每个剂量转换研究。

参与者的比例停产期间每日剂量转换基于LD剂量从红外频率在研究条目转换CD-LD (a)或(b)。比例计算使用参与者的总数输入剂量转换( n = 450年 (一) n = 110年 (b))。参与者的数量从每个剂量范围停止在每个栏表示。虚线代表总体的停药率在每个剂量转换研究。

 3.4。伴随药物

患者随机,至少50%的研究收到了伴随的多巴胺受体激动剂;然而,只有不到25%的病人了金刚烷胺的审判。只有不到25%的病人或rasagiline ADVANCE-PD司立吉林,而35%的患者服用ASCEND-PD的其中一个。完整的结果包括疗效和安全性分析报告( 15]。

与剂量相关的转换,最后剂量率和postconversion从红外ER CD-LD CD-LD都是2.0 - -2.1无论伴随药物组。从蜡烛,转换为ER CD-LD处方药的比率为2.7 - -2.9子组除了金刚烷胺组的比例为2.5 ( 15]。

ADVANCE-PD审判,意味着参与者之间的中止不接受治疗与其中一个伴随药物和处方药的参与者在每个子组是相似的。只有4早期中止ASCEND-PD研究总体ER CD-LD子群(所有),所以没有模式可以看出。

每个类病人服用药物的比例是相似的参与者之间的转换和那些没有完成。在转换从红外CD-LD (ADVANCE-PD), 23例(5.1%)因不良事件(AEs)停止。AEs导致中断超过一个病人运动障碍(5例,或1.1%);焦虑、头晕和“上”和“关闭”现象(各3例,或0.7%);和恶心和视觉幻觉(各2例,或0.4%)。在转换从继续教育(ASCEND-PD),一个病人(0.9%)停止由于消化不良,恶心和呕吐( 14]。ER的整体安全性CD-LD没有改变这些伴随药物的使用。

 4所示。讨论

ADVANCE-PD和ASCEND-PD表明参与者对待ER CD-LD受益从减少平均每日“关闭”时间和增加意味着日常”“没有麻烦运动障碍相比,两个红外( 12和继续教育 13]。两个回顾性图表的评论中使用ER CD-LD个人运动障碍诊所报道成功转换的低利率的参与者ER CD-LD ( 19, 20.比87%成功转化率ADVANCE-PD研究报道,表明需要进一步指导成功的转换。当前分析应该为医生提供额外的信息正在考虑ER CD-LD的参与者,当他们证明最后的意思是转换剂量比率为最常见的每日剂量(≤1250毫克)和剂量LD的频率(< 7)紧凑的2.1到2.4范围内红外CD-LD (ADVANCE-PD)和2.4 - 2.8 CLE (ASCEND-PD),并通常是独立研究LD加药频率的条目。此外,参与者之间的关系的分析剂量方案和停药率转换中临床试验可以帮助识别参与者来说,转换可能被更频繁的促进后续或监视。

平均参与者成功转换为ER CD-LD需要大约两倍的每日剂量LD ER CD-LD在他们的红外CD-LD方案研究入口( 12, 14),大约2.8 x每日LD剂量ER CD-LD相对于红外LD剂量的继续教育( 13, 14]。作为一个例子,一个参与者在一个平板电脑红外CD-LD 25/100毫克每天六次红外LD(600毫克/天)可能需要转换为大约1200毫克的ER CD-LD分为四个每日剂量。合理的近似将两个36.25/145 mg胶囊QID,每日总剂量1160毫克LD的ER CD-LD。然而,当前的分析扩展了以前的工作表明,参与者在低剂量的LD往往需要每日ER略高:红外LD剂量率。所以,当医生可以决定启动参与者接近2 x剂量,剂量的期望可能是ER CD-LD需要增加获得足够的临床反应。相反,参与者在LD每日剂量高于1250毫克剂量的频率在研究条目往往需要按比例降低ER:红外LD剂量率,因此,更高级的参与者服用高剂量的LD可能将有一个更好的反应剂量低于2 x的ER CD-LD阈值。如上所述,这些最终转换剂量比率是相对独立的基线红外LD加药频率。

每日LD用量的增加和减少给药频率与ER CD-LD是反光的药代动力学差异ER CD-LD与红外CD-LD和继续教育 16]。LD的生物利用度ER CD-LD大约是70%的从一个等效剂量的红外CD-LD [ 11]。此外,豪泽et al。 11)报道,等离子体LD在先进的PD参与者仍高于50%的水平 C马克斯平均(SD) 4.0(2.0)单一剂量的ER CD-LD后几小时,相比之下,对红外CD-LD 1.4(0.7)小时。因为它的能力来维持治疗LD等离子体浓度,ER CD-LD行为在LD”填写“波谷浓度之间的剂量的口服LD配方标准,因此,它需要一个LD /个人剂量的增加。

中止的考试也设置期望关于成功的转换提供了一种方法。从红外CD-LD转换的结果表明,参与者在低剂量和剂量研究LD的条目也较低频率的停药率比高剂量和剂量的频率。类似的趋势被参与者从继续教育;然而,低数量的参与者在ASCEND-PD审判可能导致一些可变性的继续教育的结果。低剂量/ LD加药频率可能代表代理标记更先进的疾病;是有意义的,更先进的疾病患者可能会需要更多的密集就医期间转换。

重要的是要承认PD的成功治疗需要良好的沟通的潜在风险和收益的任何治疗干预。ADVANCE-PD和ASCEND-PD的数据表明,许多患者会看到改善“关闭”时间没有增加麻烦运动障碍与最后一个ER LD养生法,大约是两倍当前CD-LD或蜡烛剂量,当每天三到四次。然而,转换到一个新的左旋多巴治疗,如ER CD-LD,需要精心管理的期望。提供明确的剂量滴定法指示病人和照顾者可能促进转换和优化病人的“好”时间( 21]。

 数据可用性

底层数据和其他支持性数据引用已经发表之前,整个手稿。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这些研究和事后分析Impax实验室,由Inc . (Impax实验室,现在LLC)。Impax参与设计、数据收集、解释和分析的原始研究数据,撰写和编辑的手稿,并提交出版的手稿。马克史黛西(东卡罗莱纳大学)博士最初参与作为合著者;然而,在开发过程中,他成为了东卡罗莱纳大学医学院的院长,使得他无法继续创作。这个手稿的初稿是由内森·Rustay博士以前Impax实验室inc .)和继续医学写作的支持,和编辑提供的援助发展的这个手稿是Sejal Vora, PharmD Impax实验室的有限责任公司。

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