文摘
越来越多的证据表明遗传易感性的贡献对帕金森病(PD)的病因。SNCA基因的遗传变异也建立了连杆和全基因组关联研究。积极联系单核苷酸多态性(snp) SNCA和PD被发现的风险增加。然而,SNCA的角色在个人特征或表型变异的PD是未知的。在这里,我们回顾了当前文献,发现57研究,表现在十四个不同的国家,调查SNCA基因变异,对帕金森病的易感性。环境因素的基础上,我们讨论了发现PD的历史,临床结果和种族。总之,单核苷酸多态性在SNCA基因可以修改对帕金森病的易感性,导致增加或减少风险。有些单核苷酸多态性的风险关联不同的样品。注意,没有研究在南美或非洲人口被发现。几乎没有关于这些变异的影响在特定的PD的临床方面,如电动机和nonmotor症状。 Similarly, evidence of possible interactions between SNCA SNPs and environmental factors or disease progression is scarce. There is a need to expand the clinical applicability of these data as well as to investigate the role of SNCA SNPs in populations with different ethnic backgrounds.
1。介绍
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病的特点是运动功能障碍,但也导致nonmotor赤字(1]。尽管PD的病因尚不清楚,遗传和环境因素之间的相互作用已经涉及到疾病的出现(2,3]。全基因组关联研究(GWAS)发现了许多候选基因变异导致PD易感性,如SNCA基因的变化(4- - - - - -6]。此外,某些多态性的SNCA偶发性帕金森氏病的主要危险因素是(5]。
SNCA基因位于人类染色体4和编码蛋白质的α-突触核蛋白。α-突触核蛋白的生理功能尚不完全清楚。研究表明,α-突触核蛋白的关键作用的调节神经递质释放,多巴胺能神经元的突触功能,可塑性(7- - - - - -9]。参与多巴胺传输和α-突触核蛋白在路易小体的主要业务10- - - - - -12)表示这种蛋白质的关系与PD的病因。此外,基因数据支持α-突触核蛋白在致病过程中的作用。例如,错义突变SNCA轨迹被确定在家庭形式的PD (A53T, A30P、E46K H50Q) (13- - - - - -17),以及零星的PD患者(A18T和A29S) (18]。此外,重复和三倍的SNCA轨迹引起家族性帕金森症和与疾病严重程度(19,20.]。
单核苷酸多态性(SNP)分析在不同人群进行病例对照研究显示几个SNCA多态性与帕金森病的风险。例如,二核苷酸重复REP1位于SNCA启动子(SNCA-REP1)和(UTR) 3′端非翻译区变异经常调查(21]。这些区域的变化可能会增加对PD通过干扰转录因子结合位点(22,23)和创建或销毁microrna目标网站,进而修改基因表达(24- - - - - -26]。
尽管这种类型的研究是频繁,单核苷酸多态性之间的关系的调查和PD在不同人群的风险显示冲突的结果。此外,临床表型遗传变异性的后果,以及遗传和环境基质之间的相互作用,阐明甚少。理想情况下,数据从SNP的研究将提高病理生理知识的途径,帮助目标最好的治疗计划。本文旨在识别和比较主要的SNP在不同人群进行关联研究。SNCA的角色多态性作为PD的危险因素及其与临床结果进行了讨论。
2。文献检索
我们进行了一项调查研究PubMed / Medline和斯高帕斯相关数据库,2016年7月使用组合的关键词“多态性”、“α-核蛋白”,“SNCA基因”和“帕金森病”。我们选择文章,遇到以下入选标准:(a)文章是用英语写的;(b)文章描述调查SNCA基因的单核苷酸多态性;(c)的文章,可用数据的等位基因和基因型分布;(d)进行了研究,在人类;(e)的研究包括参与者被诊断出患有帕金森症。57研究选择进行审查。此外,尽管不一定满足选择标准,其他相关出版物包括在整篇文章中,为了煽动的讨论。
以下信息提取从每个研究:作者、出版年,研究人口的国家,许多患者和对照组,风险与PD,调查环境因素和临床结果。协会的SNCA多态性和PD易感性往往是通过比较风险等位基因的频率和风险评估患者的基因型和控制。值的比值比(或)和置信区间(95% CI)表示,该协会的特点和意义(或值高于1表示风险增加和值低于1建议减少风险)。
表1总结了主要的数据57选择研究。大多数的研究都是在白种人和亚洲人。研究进行了14个不同国家(墨西哥、中国、俄罗斯、德国、台湾、美国、日本、西班牙、意大利、爱尔兰、荷兰、挪威、澳大利亚和希腊)组装病人来自20个国家(墨西哥、中国、俄罗斯、德国、台湾、美国、日本、西班牙、意大利、挪威、荷兰、塞尔维亚、爱尔兰、澳大利亚、法国、希腊、波兰、瑞典、伊朗和澳大利亚)。样本大小从91年到5302年在PD组患者。PD的平均发病年龄变化从45.2到68.2岁。
3所示。单核苷酸多态性和帕金森氏症的风险
GWAS发现了28个不同的位点,PD(修改个人风险85年),表明遗传因素导致至少四分之一的总变异PD(责任86年]。两个最一致的基因易感性零星PD是蛋白质的α-突触核蛋白(SNCA)和microtubule-associatedτ(MAPT)基因,它可以对PD的风险起到独立或联合作用[56,59,61年,62年,87年]。此外,在之前其他基因变异与常染色体形式(LRRK2 PARK16-18, GBA)也表明与PD风险(64年,88年- - - - - -90年]。基于优势比和置信区间值选择的研究中,39不同SNCA基因的单核苷酸多态性表现出对PD易感性显著影响:9变种5′末端,九3′末端附近的变体,和25个基因内区变异(表2)。六的位置更频繁地进行snp SNCA基因内见图1。
两大连锁不平衡块SNCA基因已经被提议:(1)5′阻止扩展promoter-enhancer地区外显子4和3′块(2),其中包括基因内区4、3′UTR, 3′末端区域的基因(73年,80年]。单核苷酸多态性在3提供了一个更具表达性与PD′块。最多的3′显著标记块在不同人群提出的主要因果效应变异位于3′末端相对于5′末端。3′块包含元素较高的跨物种保护,强调其生物相关性(25]。
多态性微卫星REP1 (D4S3481)启动子地区的SNCA是其中一个最经常调查多态性,并指出作为一个风险因素在文章[1347,50,60,64年,65年,68年,71年- - - - - -73年,75年,77年,79年,81年]。REP1地区起着关键作用的α-突触核蛋白蛋白表达的调节。变异在REP1是唯一公认的功能多态性确定SNCA轨迹。REP1 SNP是triallelic多态性与最长(263个基点),中间的长度(261个基点)等位基因通常与帕金森病的风险增加相关,如研究北美(47,50,60,64年,65年,68年,71年,72年,75年,81年),德国(73年)、希腊(79年)和荷兰(77年)样品。2006年,一个荟萃分析包括5000多个主题提供了强有力的证据,263个基点的等位基因是越来越频繁的情况下,259个基点的等位基因在控制更频繁(表明PD)的风险降低91年]。5′地区的其他四个snp (rs2619362, rs2619363、rs2619364 rs2583988)导致PD的风险的增加在北美49,65年)和欧洲(56,61年,77年)的人口。
25 intronic变异与PD易感性有关,尽管这些变异的人类SNCA的精确函数仍然是未知的。苏格兰民族党rs2736990基因内区4中是最常见的,除了一项研究[40];PD(这个SNP是一致的风险因素27,28,41,49,52,55]。同样,snp rs2572324、rs7684318 rs894278也增加了对零星的PD (49,60,64年,65年]。相比之下,显著减少PD风险被发现的SNP rs356186在意大利56),北美(60)和爱尔兰(61年)样品。
最近,snp附近3′末端也被确认为PD的危险因素。内3′地区,大部分的研究集中在rs356219, rs11931074, rs356165。其中,苏格兰民族党rs356219是最调查,它是一个一致的风险因素对PD 12的研究。3′地区变体可能增加SNCA的表情因为misregulation的转录后的控制。(UTR) 3′端非翻译区,目标结合位点有两种小分子核糖核酸(mir-7和mir - 153),和改变这些地区可能影响mRNA稳定和翻译(92年]。此外,mir-7和mir - 153与SNCA mRNA表达人类研究[23,24]。苏格兰民族党rs356219显示一个健壮的协会作为一个常见的易感性标记十二研究患者从俄罗斯(44),德国(46,80年)、西班牙(58,59),日本(52),中国(53),美国(28,65年),英国(78年)和荷兰(73年]。同样,苏格兰民族党rs11931074显示重要的七个研究协会与PD发病风险增加,四个在中国样本进行32,34,39,40]。
变体rs356221、rs356165和3′UTR rs356182 PD也贡献显著增加风险在德国51,77年,80年),美国(28,50),中国(34),台湾(45)和荷兰(73年]。这些发现强化一个转录后的机制在PD的病因的作用。rs356165是最富有表现力的变体(28,50,51,54,61年,73年,77年,80年]。
4所示。SNCA SNPs和环境因素交互
尽管环境数据的相关性的理解PD的病因,多数研究含有很少或根本没有SNCA SNPs和环境因素之间可能的联系信息(表3)。
零星的PD被认为是遗传和环境危险因素之间复杂的相互作用的结果。专业农药接触,农村生活,井水喝据报道增加PD的风险(93年- - - - - -95年]。相比之下,吸烟(96年,97年和咖啡因的摄入98年)已经指出保护性因素。此外,虽然不那么一致,减少PD风险与饮酒有关99年]。潜在的SNCA SNPs和农药接触之间的相互作用,吸烟习惯,头部受伤,或咖啡和酒精喝了几个研究[47,50,52,55,56]。总的来说,数据显示一些成对作用,但没有Bonferroni调整后达到显著水平。例如,尽管宅一生et al。52),钟等。47高,et al。55)发现了一个重要的保护作用对PD的吸烟习惯,确凿的流行病学数据,只有第一个研究发现重要的snp rs356219和rs356220和吸烟之间的相互作用。
荟萃分析(96年,97年)加强反吸烟和帕金森病风险之间的联系一直比其他环境因素(农村生活,井水消费、农业和农药的使用)。建议印证这一神经保护机制之一是减少大脑的单胺氧化酶B(毛B),有选择地多巴胺代谢的同种型。这将增强多巴胺的水平,降低生产过氧化氢和氧化应激水平(One hundred.]。另一种解释是,吸烟诱发细胞色素p - 450酶活性。这种酶负责抗精神病药物的代谢和解毒的某些环境毒素注射如MPTP药物(101年]。在这方面,欧洲国家进行的一项病例对照研究调查与大脑相关多态性表达和代谢物质包含在烟草烟雾和证实了细胞色素p - 450有明显的交互的snp酶家族基因(GSTM1基因,GSTP1和NAT2)。然而,没有信息的机制,解释生物SNCA基因型之间的相互作用和吸烟。
5。SNCA SNPs和PD的临床结果的交互
多态性在PD表型变异的影响尚不清楚。事实上,很少有研究专门调查他们对疾病的特定方面,例如疾病历史和临床结果(表4)。
发病年龄是最频繁的调查和完善方面疾病的历史。位于启动子多态性(REP1),内含子(rs2736990 rs894278)和3′地区(rs356219和rs356165)提出的预测早期PD发病在澳大利亚和中国35)、西班牙语(54),德国(46),英国(61年)样品。遗传特征的识别与PD的发病相关的潜在的治疗目标。神经退化的事实先于汽车的外观症状(102年),关键是预测临床表现之前患帕金森病的风险。
尽管预计SNCA基因变异会影响个人特征或零星的PD的表型,这个协会是糟糕的探索研究。在北美的纵向研究示例中,丽兹et al。50]表明,rep1 - 263 bp子变体和G-rs356165等位基因危险因素在白人和白人的PD患者更快的汽车发展(或1.66;95%置信区间:0.96—-2.88)。王等人。31日)发现了一个保护T-rs11931074等位基因之间的联系和运动严重程度。然而,在一个更大的样本,白种人患者,Markopoulou et al。43)表明,rep1 - 263 pb等位基因减少发展中运动能力损伤的风险。这种差异可以导致不同的汽车评估的方法。根据Markopoulou et al。43),差异也可能表明SNCA的双重和时间的作用。
在嗅觉功能障碍是一种常见的早期PD的nonmotor特性,TT-rs11931074基因型可能增加嗅觉减退的风险在PD情况下(34]。
其他一些研究指出薄弱或缺乏关联与焦虑或抑郁等临床结果(32,34,37,40,74年),睡眠和自主障碍(34,74年),和认知障碍31日,32,34,37,40,74年]。关于认知功能,Markopoulou et al。43]证明了rep1 - 259 pb等位基因增加认知结果的风险。Trotta et al。56)发现的重要关联C-rs10018362、T-rs7689942 G-rs1348224等位基因与痴呆和帕金森病的SNCA基因内区4中还发现了一个特定的单体型(C-rs62306323和T-rs7689942)与PD与痴呆的风险增加有关。提到有限的数据是很重要的SNP对PD的横断面研究中表型可能与单个事件的临床评估,它可以掩盖可能的影响。研究这种联系可以提供重要的临床适用性的基因分型研究的重要发现。更多的研究评估特定的临床方面,尤其是纵向设计,有必要加强对遗传因素如何导致PD的理解。
6。SNCA snp的生物效应
有越来越多的证据支持在SNCA基因变异的生物效应,可能通过修改α-突触核蛋白表达。表中列出的研究之一5SNCA-REP1的协会和3′变体(rs356219和11931074)和α-突触核蛋白外围水平调查在中国57)和北美(65年)的人口。马塔et al。65年)发现了一个协会的cc - 356219基因型与增加α-突触核蛋白的等离子体水平。REP1地区的变化可能会影响转录活动增加α-突触核蛋白和顺向蛋白质积累的表达(22,23]。SNCA双重和三重在家族性帕金森病与mRNA表达水平增加(103年和疾病严重程度19,20.]。
在死亡的脑组织的研究中,3′地区snp rs356219 [84年],rs356165 [24],rs11931074 [39)与基因表达增加有关。rs356219,杂合子CT基因型与更高水平的SNCA-mRNA PD患者的黑质。然而,TT基因型保护是伴随着更高的表达在小脑,结构更保留在PD (84年]。同样,G-rs356219等位基因携带者提供更高水平的在额叶皮层SNCA112-mRNA对碘氧基苯甲醚24]。此外,PD患者提出了更高水平的snca - 112和snca - 98成绩单小脑、枕叶皮质区相比,控制(39]。
Linnertz et al。104年]调查SNCA单核苷酸多态性的影响5′和3′地区SNCA表达式在后期从神经正常受试者的大脑。对REP1 256 bp / 256 bp SNCA-mRNA水平较低的基因型相关,确凿的假设降低了SNCA水平预防这种疾病。出人意料地,保护基因型AA-rs356219 AA-rs365165 3′地区与更高水平的SNCA-mRNA颞叶皮层和黑质,这突出了一个扩大监管这一地区对总SNCA-mRNA水平的影响。
关于体内研究,SNP rs2583988患者基因型不存在改变α-突触核蛋白在外周血单核细胞水平,而蛋白质含量减少没有REP1风险等位基因(84年]。3′地区的单核苷酸多态性,而T-rs11931074等位基因携带者提出降低血清的蛋白水平(57),更高层次的α-突触核蛋白在等离子体C-rs356219等位基因携带者的(65年]。
7所示。起源的背景、种族和SNCA单核苷酸多态性的影响
样本量等方法论方面的变化,控制人口分层,统计分析可以解释差异单核苷酸多态性的影响在不同的研究中。此外,它是常见的影响排除变量“性别、年龄、种族背景,可以修改结果显著。
大多数的研究进行了在欧洲的国家,北美,和亚洲,也就是说,人口主要是白种人和亚洲的遗传背景。尽管种族差异可以排除的推广结果在遗传研究中,许多snp显示类似的效果在不同遗传背景的团体。例如,苏格兰民族党rs356219 PD的研究仍是一个重要的风险因素表现在北美(65年)、西班牙语(63年)、俄罗斯(44),中国(41)的人口。然而,鉴于临床发展的结果和观点的重要性,似乎有必要延长这些调查其他大洲,为了确认是否这些基因的影响是一致的,它贯穿于不同人群,以验证人口异质性的影响。
最后,除了SNCA基因的变异,需要考虑多个基因变异之间的交互作用所产生的疾病风险和临床资料。例如,PD表型多样性的调查已确认SNCA和MAPT之间的联系。这种联系有助于增加认知和运动严重程度在中国样本(31日),影响认知障碍和痴呆的发展在英国样本(78年]。此外,多态性在唠叨28体内基因LRRK2]和[58]早与发病年龄在西班牙欧美人口和样本,分别。同样,在北美,APOE变异预测低PD患者的认知能力(42]。
8。结论
本文收集了贡献SNCA基因多态性的PD易感性和临床表型。在大多数的研究中,SNCA基因多态性在多个地区的影响指出,如启动子区域(REP1-SNCA), 3′末端(如rs11931074和rs356219)、3′未翻译区(例如,rs356165)和内含子(例如,rs7684318 rs894278, rs276990)。此外,我们强调有必要扩大这些数据的临床适用性,以及调查SNCA的角色数量的变化与不同的种族背景。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
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