文摘
背景。的LRRK2G2019S是最常见的基因突变的行列式帕金森病(PD)确定。这种突变,家族和零星的PD报道,发生在高频率在马格里布人口。在目前的研究中,我们调查了G2019S突变患病率在摩洛哥人口相比,我们的电机和nonmotor表型G2019S运营商特发性帕金森病的患者。方法。100 PD患者评估电机和nonmotor症状,目前药物治疗和运动并发症,包括运动波动和运动障碍。的LRRK2G2019S突变研究通过直接测序和种族匹配控制的病人,摩洛哥的起源。结果。在100 PD患者摩洛哥,41 (41%)G2019S突变的携带者。突变频率较高的渊源者与常染色体显性遗传(76%)比在零星的(28%)。有趣的是,G2019S突变被发现在5%的个人控制。临床上,病人携带G2019S突变有更多的肌张力障碍(或= 4.6,p= 0.042)和更多的睡眠障碍(或= 2.4,p比非携带者= 0.045)。结论。的LRRK2在摩洛哥G2019S患病率是迄今为止世界上最高的报道。一些临床特征G2019S运营商如肌张力障碍和睡眠障碍值得注意。
1。介绍
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病后,阿尔茨海默氏症影响大约1 - 2%的人口超过60年和4%以上(85年1]。临床特点是刚性,动作迟缓,震颤,姿势不稳定。痴呆和抑郁症的其他临床特征可以添加到这个临床数组(2,3]。病理上是被选择性变性在中脑黑质多巴胺能神经元的最终路易小体的存在在幸存的神经元4,5]。PD的病因可能是多因子的涉及复杂的遗传和环境因素之间的相互作用,但具体的分子机制基础疾病的发病机理仍然不明朗。在过去的17年,基因研究PD家庭巩固PD有很大的遗传因素的假设。事实上,14个基因已经被描述为孟德尔PD迄今为止(6,7]。其中,至少有三个证实基因负责PD的常染色体显性形式:SNCA(PARK1/4),LRRK2(PARK8),VPS35(PARK17)。
突变LRRK2基因是最常用的单基因导致PD和早和晚发性帕金森病很常见,发生在家庭和零星的PD患者的各种临床和病理特征和可变频率取决于民族起源8]。在这些突变中,甘氨酸,丝氨酸替代(G2019S),位于蛋白激酶域由外显子编码41岁,是最常见的,估计国际LRRK2财团代表全球零星的和4%的家庭PD患者的1% (9]。有趣的是,这种突变的频率变化很大在种族和地理起源。事实上,北非国家的最高频率观察30 - 40%,德系犹太人[10 - 30%10,11]。在欧洲,G2019S突变的频率似乎是相对较高的国家尤其是在葡萄牙和西班牙南部2 - 14%的帕金森病病例,比北欧国家与0 - 3%9- - - - - -13]暗示欧洲南北梯度。G2019S PD患者的存在是非常罕见的在亚洲人群的频率低于0.1%在中国,日本,韩国,印度,而它可以达到1 - 3%在白色北美人口(8,10,11,14]。然而,没有一个来自尼日利亚和南非的黑人PD患者似乎把G2019S突变(15,16]。显然在健康对照组,G2019S突变频率最高的报道在北非摩洛哥柏柏尔人的3.3%,2.13%,阿尔及利亚,突尼斯人1.57%,1.32%在利比亚人(17]。在德系犹太人这个频率估计2% (18),据报道很少或没有在其他人群9]。发生G2019S突变的PD患者和健康受试者表明外显率下降,这已被证明改变根据民族起源12,19- - - - - -22]。这种外显率的变化表明,其他遗传或环境因素参与疾病的发病机理。
临床上,G2019S突变携带者开发一个非常相似的PD非疾病,症状包括电动机的发展和认知障碍(9,23),但一些差异可能观察到即使在同一家族(24]。纯合子G2019S突变携带者是罕见的,主要是在北非人口近亲婚姻率高的地方。这些病人没有显示不同的临床特征与杂合的航空公司(25- - - - - -30.]。
本研究旨在估计患病率G2019S突变的LRRK2基因在摩洛哥人口和评估电机和nonmotor G2019S突变携带者和非表型。
2。对象和方法
共有100名无关的PD患者连续从神经学系大学医院的门诊伊本新浪拉巴特从2013年10月到2015年6月。一百健康个体是从拉巴特的国家输血研究所招募和被用作控制。他们的平均年龄是58.59(±8.65)和51岁男性。病人和控制提供书面知情同意和批准的这项研究是医学院伦理委员会的拉巴特(CERB)。
2.1。临床评价
PD的诊断是由相同的大脑神经学家使用英国帕金森症社会银行标准(31日]。患者提交结构化临床访谈包括人口数据、发病日期、疾病持续时间、运动表现型亚型,在疾病早期肌张力障碍的存在,运动波动和运动障碍,nonmotor症状,目前药物治疗。运动症状评估使用统一帕金森病评定量表第三部分和Hoehn Yahr阶段期间的情况。LEDD(左旋多巴等效剂量)计算基于先前发表的算法结合多巴胺受体激动剂剂量和左旋多巴剂量(32]。我们分类运动表现型tremor-dominant akinetic-rigid,或混合,和由于低数据分析的目的,我们包括akinetic-rigid表型混合组。Nonmotor症状量表使用匹兹堡睡眠对睡眠障碍,气的埃普沃思嗜睡量表中日间极度嗜睡,神经异常的花粉刷自主问卷,DN4问卷对神经性疼痛,汉密尔顿和蒙哥马利和Asberg抑郁量表(MADRS)对抑郁的抱怨,和阿拉伯版的MMSE认知障碍患者(分数低于21被排除在外,以避免可靠性的担忧他们的答案相对尺度的调查问卷)。为了简化,我们记录nonmotor作为缺失或出现便秘症状,尿紧迫感,直立性眩晕、疼痛、幻觉,内存的投诉和睡眠障碍。
否则,所有控制个人没有神经系统疾病的家族史,但没有临床评估PD的存在。
2.2。基因分析
一个谱系建立了所有病人和继承的模式分为“家族性”,如果至少有一个相对与PD的诊断报告(FPD)和常染色体隐性或显性基于血缘关系的存在与否。其余患者分为“零星”(SPD)。
基因组DNA提取使用隔离二世从外周血白细胞基因组DNA从Bioline工具包。的G2019S突变LRRK2基因是由直接测序。简单地说,一个378个基点LRRK2外显子41 PCR扩增片段是前面描述的(33]。PCR产物测序使用大染料终结者周期准备反应3.1工具和ABI 3130 xl自动化音序器,和序列分析了色谱使用SeqScape 2.1软件(应用生物系统公司,培育城市,CA)。
2.3。统计分析
人口统计学和临床变量之间G2019S-carriers和非使用参数和非参数测试比较合适使用SPSS 13.0软件。定量数据表示在平均值±标准偏差(SD)或中位数和四分位范围,比较使用以及或Mann-Whitney测试。分类变量表示为数字和百分比,并使用卡方检验进行比较。G2109S突变和临床症状之间的关系进行了分析通过逻辑回归调整了年龄、性别、和疾病持续时间对单变量和多变量分析。在多变量分析模型中,我们介绍了一个变量p≤0.3,我们强迫这个分析Hoehn Yahr得分,其重要性在疾病演变。p值< 0.05被认为是具有统计学意义。为多个测试,我们纠正pBonferroni值的方法。
3所示。结果
我们检查了100例PD, 56人男性,44岁女性(表1)。考试的平均年龄是60.93(±11.07),平均发病年龄为53.9岁(±11.54)。比较G2019S运营商之间的人口特征和非(表1)无显著差异,除了疾病持续时间;G2019S运营商疾病持续时间最长的p= 0.03)。
3.1。基因方面
六十七100例散发病例(67%)和33有阳性家族史PD (33%)。10 67年社民党患者近亲结婚(表2)。33 FPD患者,29日有显性遗传(DFPD), 2有隐性继承(RFPD), 2例继承的模式不能指定(父母是近亲,其中一个是PD)。的LRRK2G2019S替换被发现在100年41(41%,95%置信区间31.4 - -50.3)PD患者,37人杂合的和4是纯合的。G2019S患病率增加到67% (95% CI 48.11 - -81.45)对于FPD患者,76%的患者(95% CI 56.07 - -88.98) DFPD, 0%的病人(0,2)RFPD,和0%的患者(0,2)有一个未指明的方式继承。患病率达到只有28% (95% CI 18.35 - -40.88)社民党患者32%的患者(95% CI 20.27 - -45.38)没有血缘关系和10%的患者(95% CI 1.79 - -40.41)和血缘关系(表2)。有趣的是,有五个控制个人杂合的G2019S突变在100测试(5%,95%置信区间1 - 10)。
3.2。临床特征
电动机和nonmotor所有患者的症状在桌子上3。疾病的最初症状和临床表型明显不同的体内基因LRRK2之间G2019S携带者和非(p= 0.019,p= 0.012,职责)。LRRK2 G2019S运营商地震比非携带者做第一个症状(26.8%比52.5%,纠正p= 0.03)和表现出更少的比非携带者(纠正- tremor-dominant表型p= 0.009)。他们也有更多的肌张力障碍(p= 0.011)和更多的运动障碍(p= 0.002),高剂量(200毫克)的多巴胺能药物(p= 0.002)。步态障碍,姿势不稳定,电动机的波动,第三UPDRS分数,和浩英规模在两组之间的状态是相似的。关于nonmotor症状,LRRK2G2019S运营商更多的睡眠比非携带者投诉(p= 0.046),而它们显示相同的利率的精神病症状,便秘,尿紧迫性和直立性眩晕。有一种趋势更多的认知障碍LRRK2G2019S运营商比非携带者但差异不显著(p= 0.059)。
G2109S突变之间的关系和临床症状使用逻辑回归通过调整年龄、性别、和疾病持续时间如表所示4。LRRK2G2019S突变与肌张力障碍(或= 4.655,p= 0.042)和睡眠投诉(或= 2.4,p= 0.045)但不震颤(或= 0.3,p= 0.011)。尽管如此,虽然LRRK2G2019S运营商有更多levodopa-induced运动障碍(p= 0.002),多变量分析的统计学意义缺乏(或= 1.965,)。
4所示。讨论
国际LRRK2财团报道世界范围内的频率LRRK2G2019S突变的偶发性帕金森氏病1%和4%在家族性帕金森病(9]。尽管G2019S突变频率最高的记录在北非,没有研究这种突变的患病率在摩洛哥人口进行了直到现在。之前的研究使用小样本容量的摩洛哥的病人,大多数人都住在摩洛哥。在我们的群100 PD患者的摩洛哥起源、G2019S的整体突变频率为41% (95% CI 31.4 - -50.3)。在渊源者与常染色体显性遗传方式,这个值上升到约76% (95% CI 56.07 - -88.98)和28%(95%可信区间18.35 - -40.88)散在病例。出乎意料地,这些频率高于PD患者中观察到从邻近的马格里布阿尔及利亚和突尼斯等国10,11),占世界迄今报告的患病率最高的G2019S突变。
41 G2019S突变的患者中,四个纯合子的航空公司有不同的遗传模式,包括两个与常染色体显性遗传和两个哪一个来自血缘婚姻的散在病例。这可能是由于患病率较高的突变。事实上,有五杂合的G2019S运营商在100年控制个人(5%)。
临床上,大多数作者报道之间的相似的表型LRRK2G2019S携带者和非(34,35]。在我们的系列中,表型是重叠的,但LRRK2科目较少的颤动。这一发现与一些系列(34)而另一些报道地震作为一个更常见的功能LRRK2航空公司(30.,36,37]。相反,我们发现了一个无意义的增加运动障碍频率(早些时候报道38),可以解释为LEDD记录在这个群体就越高。此外,LRRK2G2019S航空公司也有类似的疾病持续时间最长UPDRS三世和浩英分数(7(42)和5(2 - 7日),p= 0.035)而非携带者。它可以在一定程度上反映较慢病病人体内基因LRRK2进化G2019S。在同一条线上,希利et al。9]报道之间的时间延迟疾病发病和运营商之间的首次下降而非携带者。然而,纵向随访是必要的来比较两组之间的疾病过程。
此外,肌张力障碍是最特征的特定功能LRRK2系列G2019S运营商的优势比4.65。肌张力障碍是一个定义明确的症状在早发性帕金森病(EOPD)据基et al。39在EOPD的系统回顾和英国的研究。高频在我们的研究中可以得到某种解释整体的发病年龄年轻的摩洛哥患者的帕金森病(40),但在发病的年龄无统计学差异LRRK2G2019S携带者和非(p= 0.207)。
否则,LRRK2在我们系列G2019S病人表现出更多的睡眠投诉。这个特性符合其他系列报道更多的睡眠开始失眠,很少或根本没有快速眼行为障碍,和更少的遗尿症LRRK2G2019S航空公司(41- - - - - -43]。
其他报告描述的更具体的临床特征LRRK2运营商如下肢发病(34),更多的幻觉、行为障碍和多巴胺失调综合症(36,38,44少),但认知障碍(34,36,45]。氧化钾et al。46]解释这种现象缺乏路易小体在某些情况下LRRK2G2019S突变;路易小体的存在强烈相关的一些nonmotor特别是认知障碍和痴呆症状。在我们的研究中,LRRK2航空公司有一个趋势更多的认知障碍,没有证实在逻辑回归模型。未来的研究与更广泛的人群需要确定的认知状况LRRK2运营商。
5。结论
我们的研究表明,摩洛哥报道患病率最高的G2019S突变,突变频率的41%和76%的患者常染色体显性遗传模式。此外,G2019S载体患者表现出临床特征相似非携带者特别是一些轻微的差异更多的肌张力障碍和睡眠的投诉。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者感谢病人参与这项研究。他们也欣然承认拉巴特的国家输血中心提供控制样本。这项研究是由诺华制药摩洛哥SA和“国家研究中心等技术”(CNRST)“Ministere de l 'Enseignement特级de la任职et de la形成des干部”(MESRSFC)的摩洛哥。