文摘

Nonmotor症状(NMS)帕金森病(PD)患者和他们的照顾者具有破坏性影响。Jiawei-Liujunzi唐(JLT)已经被用来治疗PD的NMS清代以来基于中医理论。这里我们报告一个双盲,随机,安慰剂对照,附加的临床试验旨在评估疗效和安全性的JLT NMS PD患者的治疗。我们随机抽取111例特发性帕金森病为32周收到JLT或安慰剂。结果措施基线32周的变化运动障碍Society-Sponsored修订统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)部分I-IV PD和NMS评估量表(NMS)。我们观察到改善nms总分()、情绪/认知(),减少幻觉()。此外,事后分析显示显著减少便秘()。然而,没有证据表明改善MDS-UPDRS我总分(部分在32周的)。不良事件(AEs)温和,两组之间的比较。总之,长期管理JLT耐受性良好,显示了显著的好处在改善NMS包括情绪、认知、和便秘。

1。介绍

帕金森病(PD)是世界上第二个最常见的神经退行性疾病,患病率为1%,60岁以上的人口(1]。增加一直注意这可能先于nonmotor方面运动症状(2]。常见nonmotor (NMS) PD症状包括疲劳、情绪障碍、幻觉,便秘,和睡眠障碍(3]。虽然不致命,他们减少病人和他们的照顾者的生活质量(4]。最常见的左旋多巴治疗帕金森病。然而,左旋多巴主要对电动机的症状和一般长期使用后产生的不良事件(5]。由于左旋多巴改善NMS的失败和它的副作用,病人常常寻求替代疗法(6]。

中国传统医学(中医)是一种最流替代医学的调查7,8]。它已经被用于治疗PD在整个中国[9]。在中医理论中,患者分为类别根据给出的体征和症状10]。这个概念类似于使用因子分析和聚类分析在现代统计分类患者不同的临床模式(11]。根据中医理论,PD患者表现为疲劳、便秘、和/或情绪障碍进行分类的子群”脾脏虚。“治疗通常涉及不同的草药配方”补充脾气。“随机对照试验(RCT)的疗效和安全性进行检查使用各种中医治疗PD的公式。然而,大多数这些个随机对照试验的质量受到方法论的缺陷包括可怜的随机化,掩盖不足,缺乏适当的样本量的计算,和/或不适当的数据分析(12]。

我们组之前报道,中草药配方,Jiawei-Liujunzi唐(JLT),缓解一些nonmotor并发症治疗24周后(13]。它已经被用于治疗一些清朝以来PD-like NMS (13]。最近,我们的团队表明,corynoxine B(科里B),一个活跃的化合物从中医孤立钩藤rhynchophylla(筛选)。杰克。(Gouteng中文)JLT的主要草本植物之一,有效地促进的间隙α-核蛋白(αsyn) aggresomes体外和体内通过诱导自噬保护神经元在PD (14]。科里B救援αsyn- - - - - -自噬的诱导损伤,可能通过阻断αsyn- - - - - -HMGB1(高机动组盒1,HMGB - 1)相互作用[15]。此外,我们小组调查corynoxine(克里),另一个活跃的化合物Gouteng隔绝,并发现它能促进的间隙α通过一种蛋白激酶/ mTOR (syn Akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同族体1,一种蛋白激酶;哺乳动物雷帕霉素靶,mTOR)途径16]。我们还发现,超过90%的PD患者存在DSQ [17]。JLT可能适用于大多数PD患者如果它是可行的。

鉴于使用中药的人数,这是至关重要的在临床试验中测试JLT的功效。在这个试验中,我们旨在研究使用的有效性和安全性JLT治疗特发性NMS的PD患者。

2。方法

2.1。参与者

入选标准。在18岁到80岁的成年人(1)被诊断出患有特发性帕金森病基于英国大脑银行标准Hoehn和Yahr(浩英)阶段1 - 4由传统医学的医生18)和(2)症状分为脾气不足(DSQ诊断,补充材料1,网上https://doi.org/10.1155/2017/1902708基于指导中国公布的新中药的临床研究(19筛选访问期间都有资格。DSQ的诊断标准包括消化不良的表现,疲劳,和腹胀。其他入选标准包括稳定的左旋多巴日常管理和允许的抗帕金森病的药物(多巴胺受体激动剂,司立吉林、rasagiline entacapone,金刚烷胺,和抗胆碱能药物)治疗开始前至少4周和正常肝脏和肾脏功能。

排除标准。患者非典型或药物引起的震颤麻痹,得分< 24在细微精神状态检查(MMSE)、精神病的历史,历史的中草药过敏,并发摄入的抗抑郁药,自杀企图的历史,或不稳定的医学障碍被排除在外。那些参加了其他试验在30天内开始的审判以及妇女怀孕或哺乳也被排除在外。

本临床研究进行了香港浸会大学(大学)中药专业中心。这是浸会大学的伦理委员会批准的机构审查委员会(代码:HASC / 09-10/09)和中国临床试验注册中心注册(chictr委员会- 13003085)。书面知情同意之前从每个病人获得他们参与任何进一步研究活动。本研究报告试验报告遵循统一标准的指导方针(配偶)。

2.2。样本大小的计算

根据我们之前的初步研究[13),管理团队估计的影响大小为0.626,标准差为1.99,G-Power 3.1版。至少有105名患者(1:1)都必须提供一个80%的检测与双向的影响α水平的0.05,最大20%的损耗率。没有协变量或影响是用于电力计算中心。

2.3。随机化和屏蔽

本研究是一个双盲,随机,安慰剂对照,附加试验。病人被随机分配接受32周的活跃的草药治疗或者服用安慰剂,跟踪一段为期6个月的进一步观察中没有治疗。“随机分配所产生的随机序列的软件。“序列是由陈Lei-Lei密码保护和保存在一个计算机。组分配根据浩英阶段分层随机化块筛选。顺序号码是包含在一个密封的不透明信封和分布式陪审员。患者、调查员和赞助方都是蒙面的治疗分配,直到研究结束。

2.4。研究药物

活动下草药研究JLT(补充表1,JLT)组成。产生的颗粒是在单个批处理(JLT批号:A120065;安慰剂批号:A120153)、混合和包装,以确保结构的稳定性和均匀性PuraPharm制药有限公司GMP工厂,之前报道(13]。安慰剂是焦糖做的,栀子黄色素、日落黄、permicol蛋黄色,可可棕色、柠檬酸、环己基氨基磺酸钠,糊精,阔叶冬青树叶20.]。草药颗粒和安慰剂颗粒有相同的外观和气味,和两人都密封在塑料袋里。所有的草药和安慰剂颗粒分布由Kim-Pong谢霆锋与书面和口头说明每个参与者。他们指示颗粒口服,每天两次,每次11 g(剂量相当于55 g草本植物),至少两个小时除了采取任何常规西方药物。

2.5。结果的测量和评估

本研究的主要结果是运动障碍Society-Sponsored修订统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS) [21一部分我总分。MDS-UPDRS我部分的得分,一部分nonmotor症状评定量表(nms)帕金森病(22总分,总分的每个域以及其他部分的总分MDS-UPDRS II-IV(部分)被用作二次结果。

测量结果进行访问研究周0,16日,32(治疗),和38(观察期结束)。评估进行的“在”状态。安全评估,包括报告的不良事件(AEs)和测量生命体征和体格检查,进行了整个研究。此外,实验室安全检查肝脏和肾脏功能是在32周执行。既双语陪审员,Ka-Kit蔡Yin-Kei Lau,被忽视的分配和培训由相同的神经病学专家文森特Mok和合格的在线培训项目的运动障碍的社会。

一个家庭日记给病人和他们的照顾者来监测他们的身体状况。家的正式指令日记是在第一次访问。遵守治疗定义的日记的记录,参照返回的医学/安慰剂包的数量。

2.6。统计分析

人口和临床数据比较JLT和安慰剂组之间使用独立的样本t以及适当的或卡方测试。主要和次要的变化结果,在基线和32周之间,JLT和安慰剂组之间比较使用独立的样本t测试。

缺失的数据被输入last-observation-carried-forward (LOCF)方式。所有患者随机和至少一个postrandomization测量包含在主分析遵循意向处理原则。分析用SPSS 19.0软件包(SPSS,芝加哥,IL)。

为了避免通货膨胀由于多个端点检测ⅰ型错误,分析的主要结果进行分级的方法。首先,MDS-UPDRS部分的分数我在32周JLT和安慰剂组比较。如果差异被认为是在一个双向的统计学意义α水平的0.05,MDS-UPDRS部分的分数我在16周和38周组之间的比较。等级秩序是如下:(1)MDS-UPDRS部分我总分32周;(2)MDS-UPDRS部分我总分在16周和38。次要结果进行分析以同样的方式作为主要的结果。

事后分析测试任何可能影响JLT nms的分析每个域的所有部分的得分以同样的方式作为主要的结果。

3所示。结果

图1是一个流程图描述参与者筛查和招聘在这项研究。人口数据和基线成绩表进行了总结1。共有234名患者筛选资格,和116名参与者。5名患者退出了研究随机化后由于个人原因和治疗开始之前。在剩下的111名患者(73男性;38岁女性;平均年龄:年;意味着PD持续时间:56年),被分配到JLT组和55分配给安慰剂组。20个参与者在研究过程中由于辍学原因列在图1。45的参与者JLT组和安慰剂组46完成了研究。

在主要的分析中,我们看到一个改善的趋势;成绩下降了在32周JLT集团建议改善NMS MDS-UPDRS部分我总分JLT组相对于安慰剂组,尽管差异没有统计学意义(意味着diff。=−1.30;95%置信区间:3.37−0.77;)。相比之下,增加分数获得32周的安慰剂组,暗示恶化。进一步分析执行部分的得分两组之间的MDS-UPDRS第一部分表明JLT组显示无意义的趋势减少便秘(意味着diff。=−1.09;95%置信区间:2.30−0.13;)和幻觉(意味着diff。=−0.18;95%置信区间:0.38−0.19;相比安慰剂组(表)2)。

在二级分析,数据显示显著差异在nms帕金森病之间的总分JLT组和安慰剂组(意味着diff。=−14.05;95%置信区间:25.71−−2.39;32周的治疗后)。改善的趋势JLT集团还指出了分层方法在16周(意味着diff。=−8.87;95%置信区间:18.78−1.04;)和改进持续38周时(意味着diff。=−11.70;95%置信区间:23.12−−0.28;)。nms的进一步分析部分的得分表明,PD患者JLT组经验改善情绪/认知(意味着diff。=−6.66;95%置信区间:11.24−−2.09;)和减少幻觉(意味着diff。=−1.58;95%置信区间:2.96−−0.21;),而在32周服用安慰剂的那一组。JLT组相对于对照组,显示趋势,改善胃肠道(意味着diff。=−1.84;95%置信区间:3.87−−0.20;)以及显著减少便秘,坚持从第16周(意味着diff。=−2.49;95%置信区间:3.75−−1.23;)38周(意味着diff。=−2.17;95%置信区间:3.53−−0.82;)(表3)。没有明显差异在其他部分的得分两组之间在第16周和治疗在其他领域的终结。在其他地方被发现没有明显的统计学差异(II-IV) MDS-UPDRS在32周。

撤军和不良事件,20例(11 (19.6%)(JLT)和9(16.4%)(安慰剂),随机化后)停止治疗。其中20例,每组4因为AEs撤回。在治疗阶段,两名患者(3.57%)在JLT组和四个病人(7.27%),安慰剂组有严重的AEs:一个病人有低血糖(安慰剂),有脓毒症(安慰剂),人的手指肉瘤(安慰剂),两人冠心病(一个在安慰剂,另一个在JLT),和一个乳腺癌(JLT)。没有记录在审判期间死亡。AEs所报道至少每组5%的患者;这些展示在表4。

4所示。讨论

在这个个随机对照试验,没有证据支持的假设JLT可减少由NMS,改善整体MDS-UPDRS第一部分分数的NMS (PD)。然而,减少NMS NMS的次要结果总分所指出的,即使在患者停止治疗。同时,改进的形式减少幻觉和便秘是由二次分析MDS-UPDRS“第一部分”的得分。改善心情、幻觉和便秘,对PD的电动机特性没有影响,被二次分析和事后分析发现“nms”的得分。JLT耐受性良好。停止由于AEs与相同的频率发生JLT组(4例),在安慰剂组(4例)。进一步有针对性研究JLT对情绪和胃肠道的影响条件可以证实这些观察。

中医一直用于治疗症状类似于帕金森病在中国(23]。根据中医理论,JLT补充和促进循环的“脾胃气”,这是与PD NMS有关。脾和胃气的消耗和停滞会导致NMS如便秘、恶心、睡眠中断,和情绪障碍。在这个试验中,NMS NMS的评估显示持续的提高效果即使在患者停止药物治疗6周。这意味着JLT的影响可能并不只是症状;相反,它可能会改变一些底层NMS病理生理过程。

JLT草药配方主要由种植党参(法语)。Nannf。(在中国党参),地黄Libosch。(中文Dihuang),茯苓(等)。狼。中文(涪陵),钩藤rhynchophylla(筛选)。杰克。(在中国Gouteng) (13]。荣格等人发现Gouteng提取物是一种有效的抗焦虑剂,通过含血清素的神经系统(24]。李等人表明,常用药用在涪陵可能调节5 -羟色胺3表示受体具有密切关系到胃系统和神经系统(25]。这些表明JLT的影响,其中包括改善情绪和减少便秘,可能是由于增加5 -羟色胺受体的水平或刺激。

5 -羟色胺和5 -羟色胺(5 -)是一种单胺神经递质与情绪和食欲调节(一个重要的角色26]。是合成羟色胺神经元在中枢神经系统(CNS)调节情绪和食欲,调节肠道消化管运动(27]。一般来说,神经递质5 -特别是,可能参与PD的NMS,包括情绪障碍、精神病、和便秘(28]。

的局限性,NMS的改善只是支持的NMS总分(),第二个结果,而不是MDS-UPDRS我总分(部分),主要结果。同时,便秘被JLT改善建议nms的事后分析。我们都知道,证据表明改善便秘(MDS-UPDRS)的第一部分,第二个结果,患者服用JLT指出是弱。测试中的不一致可能是由于电力不足研究的测量微小的差异。应该注意虽然,尽管很小的差异,个别病人,这小差异可能仍然对他们的生活质量有重要的影响。目前的数据表明,大号研究能够证实的差异(29日]。另一方面,NMS的规模比MDS-UPDRS更深度的测试NMS(得分:0 - 4)。NMS措施严重以及每个独立NMS的频率和增加这些因素达到一个整体的结果(分数:经历)。这可能会导致两个测量之间的区别。

20%的损耗率高的PD患者在较早阶段的疾病。这是由于长期治疗(32周)相比,其他临床试验(30.]。为主要动机的PD患者参加临床试验是获取利益31日),6例退当他们相信药物是无效的。

另一个限制是,有一个显著差异在基线数量的患者使用儿茶酚O-methyltransferase(转移酶)抑制剂和nms的总分和MDS-UPDRS第二部分即使随机化。这可能是由于使用分层块基于PD患者的浩英阶段的随机化。PD患者分为不同浩英阶段根据临床运动症状,这是最好的总分显示MDS-UPDRS第3部分。浩英阶段不考虑使用的药物,这可能会导致病人的病史的差异。一般来说,药物的患者服用越多,他们的情况变得更严重。它可能诱发一个伟大的变化在评估分数,即使在相同的PD患者阶段。因此,差异可能导致电机部分和nonmotor部分但不是在PD的临床表现症状,MDS-UPDRS第3部分的总分。更大的样本量减少这样的问题可能是一个可能的方法。

总之,尽管MDS-UPDRS没有显示显著改善的结果,NMS数据确实显示一些积极成果的NMS PD。我们的数据表明,JLT可以减轻胃肠道问题和一些PD患者的情绪障碍在32周以最小的副作用。此外,JLT NMS和便秘的效果可以持续6周后治疗。似乎是安全有效的治疗PD的NMS长期使用。虽然不是决定性的,这个初始试验权证JLT未来的工作,尤其是在情绪和肠胃改善PD患者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

李敏构思临床试验的项目和协调所有的努力;文森特Mok监测试验;李敏,安妮Chan Zhao-Xiang扁,贾斯汀吴导致试验的设计;Ka-Kit蔡美儿和刘Yin-Kei帮助实施和监督临床试验;陈Lei-Lei生成随机序列;Kim-Pong谢霆锋分布式医学;Ka-Ho Li -朱,Kam-Wa Chan Chan凉风Liu和艾德里安王帮助数据分析和讨论;Ka-Kit蔡,艾德里安王,佳宏,Ju-Xian歌,和李敏写的纸。

确认

这项工作是由PuraPharm国际(香港)有限公司HMRF 08091111和HMRF 08091111从食物及卫生局,香港政府研究资助(irm / 12-13/1A、MPCF04-12/13 MPCF 008 - 2014/2015)从大学和萨达姆政权的基础。本研究也支持了柯先生和夫人气明帕金森病研究中心。作者要感谢冯博士太阳和Vicky李姓女士从临床部门,中药学院的大学,在这个临床研究的大力支持。作者还要感谢教授大卫·莫赫了他对她的宝贵意见和玛莎Dahlen博士英语编辑的手稿。

补充材料