激活体内基因LRRK2的机制及其在帕金森病细胞功能

文摘

体内基因LRRK2人类(富亮氨酸重复激酶2)有关家族性和特发性帕金森病(PD)。虽然体内基因LRRK2几个介导的通路和互动合作伙伴已确定,体内基因LRRK2体内基因LRRK2的细胞功能,介导的PD仍然只是部分理解。LRRK2属于群Roco蛋白质特征的存在Ras-like G-domain (Roc),中华民国的c端域(软木)激酶,几个蛋白质相互作用域。Roco的蛋白质表现出复杂的涉及分子内信号的激活机制,二聚和衬底/效应绑定。重要的是,体内基因LRRK2 PD突变与降低GTPase激酶活性受损,从而提供公认的治疗目标。充分探索这些潜在的目标将是至关重要的理解函数和识别负责LRRK2-linked PD的途径。在这里,我们审查的最新进展在体内基因LRRK2阐明复杂的激活机制,描述了越来越多的证据表明链接LRRK2-mediated PD线粒体功能障碍和异常的自体吞噬,并讨论可能的方法治疗体内基因LRRK2的目标。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种进步的运动障碍,是由于在中脑多巴胺能神经元的变性。帕金森病的患病率随年龄增长,2%的人年龄在80岁以上受影响从而代表全球第二最常见的神经退行性疾病(1- - - - - -3]。原因的不同,主要分为零星的形式没有明确触发器和一种家族的遗传因子。PD的单基因形式是由一个单一的遗传基因突变在隐性或占优势。已经发现的零星的家族性帕金森病以及约占3 - 5%和30%的情况下,分别为(4,5]。突变体内基因LRRK2大会和(富亮氨酸重复激酶2)是一个特定子集代表体内基因LRRK2的家族性帕金森病是常染色体显性遗传PD的最常见原因(5]。它属于Roco的蛋白质家族,这构成了小说的家庭Ras-like g被保存在几乎所有王国的生活(6- - - - - -8]。

LRRK2是一种大型(286 kDa)和复杂的蛋白与一个独特的多个架构(图1),组成的犰狳重复(手臂),锚蛋白重复⊙用途制造(),富亮氨酸重复(远程雷达),复杂蛋白质的Ras (Roc),中华民国的c端(软木)激酶结构域,WD40重复(2,6,7]。

体内基因LRRK2 40多个突变已确定代表PD的风险因素(9- - - - - -11]。大部分的验证致病体内基因LRRK2 PD-linked突变积累在蛋白质的核心;一个远程雷达,发现一个在中华民国领域(与多个替换),一个在软木域,两个在激酶结构域(图1)。体内基因LRRK2多病有关的突变代表一个独特的机会去探索蛋白质的活化机制,其misregulation PD,遗传和零星的PD的潜在的分子机制。

在本文中,我们将关注最新进展在体内基因LRRK2阐明复杂的激活机制,体内基因LRRK2的突出作用的证据在线粒体自噬途径,并讨论可能的方法治疗目标LRRK2-mediated PD。

2。LRRK2激酶和GTPase活性

LRRK2有两个真正的酶的活动通过其Roc (GTPase)和激酶结构域。多项研究表明,特定丝氨酸/苏氨酸激酶活性负责LRRK2-mediated PD症状,包括黑多巴胺能神经元的变性和路易小体的形成2,4,12- - - - - -14]。而体内基因LRRK2 PD-mutated触发增加SH-SY5Y包涵体的形成和细胞死亡在初级鼠皮质神经元,这两种表型是减少在体内基因LRRK2引入突变激酶死(15]。很长一段时间,激酶结构域的功能被认为是体内基因LRRK2的主要输出。然而,只有G2019S PD的突变,代表最常见的致病突变,增加磷酸化活动报道(16- - - - - -18]。对于其他致病突变,不一致的、温和的或不影响激酶活性已被证明(16- - - - - -18]。此外,体内基因LRRK2 PD突变可能有不同的缺陷在其激活机制目前还不清楚如果所有致病效应是通过介导的激酶结构域(17- - - - - -19]。中华民国的酶活性域影响LRRK2-mediated PD-mutants和最近的数据表明,PD突变在民国和软木域导致减少三磷酸鸟苷水解(18,20.- - - - - -24]。体内基因LRRK2的中华民国领域属于家庭的小g三磷酸鸟苷结合蛋白之间切换一个活跃的三磷酸鸟苷和蛋白状态(图2)[25]。研究体内基因LRRK2与和一个阿米巴同系物显示功能中华民国领域是至关重要的激酶活性和干扰中华民国或激酶结构域由一个点突变导致的完全失活蛋白(15,22,23,26]。在活的有机体内体内基因LRRK2研究G2019S表明初级神经元具有较低的毒性水平GTPase函数被废除后(27]。进一步的研究证实,体内基因LRRK2 GTPase活性是中央的神经毒性和病理学在人类细胞系和生物模型20.- - - - - -22]。然而,数据证明这两个酶的参与活动在PD的发病和暗示两个域之间的串音。

3所示。LRRK2激活机制

的确切分子机制的体内基因LRRK2的催化活性是监管仍然未知;然而,越来越多的证据表明至少有三个不同的参与机制:二聚作用与定位紧密结合,分子内激活,绑定输入/衬底的N和c端域(数字2和3)。

LRRK2是单体的,几乎不活跃的细胞溶质,虽然主要是二聚的和主动当局部膜(28- - - - - -32]。体内基因LRRK2膜浓缩显示一个增强的分子质量以及高8.4倍激酶活性相比,体内基因LRRK2胞质建议本地化是依赖和影响磷酸化(31日,33,34]。与细菌Roco蛋白质结构研究表明,心脏域函数作为一个重要的二聚装置(35]。在二聚,GTPase反应的催化机制形成互补的一个原体的活性部位和其他原体(33,35]。软木截断蛋白质不能二聚有大幅降低(700次)GTPase活性。有趣的是,废除二聚也改变自身磷酸化水平,这表明酶的活动都非常依赖于二聚作用[35- - - - - -38]。通过这种方式,分子内GTPase反应功能的定时装置Roco的激活和生物功能的蛋白质。有趣的是,最近的一项研究表明,突变的双方在G-domain影响激酶和磷酸化GTPase活性(30.]。一起的数据表明Roc-COR串联调节激酶活性,中华民国的激酶是GTPase活性调节,和体内基因LRRK2事件都是极度参与细胞分布。

LRRK2二聚作用和激活是由N -和体内基因LRRK2 c端域蛋白质间交互作用。体内基因LRRK2细胞研究和相关Roco蛋白质缺乏N -或糖基表示信号的重要作用在活的有机体内(7,39]。

删除WD40重复导致受损的二聚体的形成伴随着激酶活性下降和异常的蛋白质定位(40]。最近的数据表明,n端体内基因LRRK2抑制激酶活性,因为删除终点站导致体内基因LRRK2增加自身磷酸化水平当人类细胞系表达(32]。体内基因LRRK2相反,G2019S PD突变激酶活动增加显示自身磷酸化水平较低的n端(S910/935 ~ P) (32,41]。尽管N -和体内基因LRRK2的糖基有至关重要的作用在活的有机体内激酶活性所需,他们不是在体外(7,39]。这可能表明,N -和体内基因LRRK2 c端域蛋白质间交互作用调节活动绑定上游或下游效应器。在这个角度看,它已经表明,体内基因LRRK2的氨基部分磷酸化依赖的方式进行交互与无处不在的监管蛋白质14-3-3。中断的磷酸化S910和S935块14-3-3绑定和导致的体内基因LRRK2的移位膜和细胞溶质的积累(图3)[34,41]。最近,Rab家族成员的小体内基因LRRK2 gtpase有被确认为有效扶少团团员和基质42- - - - - -44]。在活的有机体内研究证实了直接绑定,最有可能介导通过n端和体内基因LRRK2的colocalization Rab5 Rab7,暗示一个参与降解和内吞作用的膜贩运(图3)。引人注目的是,PD突变G2019S破坏分子贩运和colocalization Rab7,导致异常endosomal结构的形成和endosomal /溶酶体定位从而干扰细胞趋向下降的走私通道的细胞器45,46]。体内基因LRRK2此外,绑定Rab32调节其定位溶酶体,线粒体(47]。

4所示。LRRK2-Mediated线粒体功能障碍,自噬,细胞死亡

体内基因LRRK2众多潜在介导途径已确定;然而,对其体内基因LRRK2细胞功能和介导的PD仍然未知。越来越多的证据联系LRRK2-mediated PD线粒体功能障碍和异常的自噬(图3)[48- - - - - -51]。LRRK2转染hek - 293 t细胞增强了10%体内基因LRRK2的本地化的外部而不是内部的线粒体膜(51]。线粒体的形态和互连的皮肤样品G2019S载体患者检测到异常,一大部分原因要归咎于核裂变和核聚变特异表达事件(50]。的黑质分析特发性PD患者发现谷胱甘肽耗竭和线粒体complex-I不足,都代表了已知的氧化应激指标(52]。此外,多态性mtDNA(线粒体DNA)和异常水平的神经毒素注射MPP + (1-methyl-4-phenylpyridinium)及其前体MPTP药物(1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine)被发现在患者样本,各种模式生物和人类文化细胞系(53]。在神经元体内基因LRRK2表明colocalizes Dynamin像蛋白1 (DLP1),一个已知的线粒体分裂因素(图3)。体内基因LRRK2的表达式G2019S和R1441C神经元诱导线粒体分裂和增加他们的互动率DLP1也显示出较高的磷酸化水平,结果,等,增强活性氧(ROS)水平。所有这些缺陷可以获救DLP1沉默,体内基因LRRK2暗示/ DLP1通路调节线粒体分裂事件和他们的间隙51,54]。体内基因LRRK2的定位并不局限于线粒体结构但被发现在各种各样的额外的膜,包括多泡体(多功能车辆总线)代表自噬空泡(AVs) [55]。,参与endosomal-autophagic通路的规定,表达体内基因LRRK2 PD-mutated触发的积累(异常)多功能车辆总线和AVs通过misbalancing macroautophagy和成熟的感应AVs溶酶体(图3)[55]。此外,体内基因LRRK2的表达在人类细胞系G2019S导致神经突长度的缩短和自噬小体水平的增加15,56]。

体内基因LRRK2通路调节和链接PD-mediated线粒体失调和异常自噬只是部分确认但最有可能包括激活自噬调节蛋白5′活化蛋白激酶(AMPK) [45,57]。体内基因LRRK2的激酶活性异常在人类细胞系G2019S导致磷酸化AMPK水平增加,随后的结果在提高水平的自噬体(58]。增殖蛋白激酶(MAPK)串级调节LRRK2-mediated自噬可能代表另一个重要途径。除了增强的自噬活性和细胞死亡,细胞体内基因LRRK2表达G2019S还显示蛋白质增加三倍,营业额和更高层次的磷酸化MAPK / ERK。MEK1/2的孵化与特定抑制剂U0126)足以拯救体内基因LRRK2的异常表型G2019S细胞(56,59]。体内基因LRRK2建议诱发自噬通过激活NAADP(烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸)受体,参与钙的射流从核内体58]。线粒体凋亡蛋白bcl - 2,可能代表之间的联系LRRK2-induced线粒体特异表达体内平衡和自噬。bcl - 2表达的磷酸化的体内基因LRRK2的救援和线粒体自噬缺陷G2019S细胞(60]。

其他几个PD相关蛋白质,包括α-核蛋白,帕金,DJ-1 PINK1 HtrA2,与类似的监管和线粒体自噬缺陷(37,61年,62年]。帕金,已知的线粒体间隙调节器,AMPK似乎直接参与另一个或平行通路过度行为对细胞毒性保护地飞体内基因LRRK2多巴胺神经元表达突变(61年]。帕金和PINK1突变(PTEN-induced激酶1),调节线粒体蛋白质,都被发现在零星的常染色体隐性PD和导致严重的线粒体异常和细胞死亡63年]。并行的表达PD-LRRK2 PINK1和DJ-1缺乏飞老鼠细胞或神经元异常α-核蛋白活动导致增加各自的致病性表型(64年,65年]。体内基因LRRK2的删除行为神经保护的方式α-核蛋白介导效应在小鼠模型65年]。DJ-1只是部分能够拯救PINK1突变表型的神经元,但亦然,过度帕金和PINK1恢复DJ-1缺乏细胞的线粒体形态异常,表明目前相关通路之间的联系(66年,67年]。总共可能建议常见PD-pathogenic通路的存在导致线粒体功能障碍和自噬。

5。体内基因LRRK2的治疗目标

学术界和产业界的主要焦点是激酶抑制剂的开发作为LRRK2-mediated PD的潜在治疗。几乎所有临床激酶抑制剂用于短期治疗癌症领域的免疫,神经,和传染性疾病,副作用引起的高剂量是容忍68年]。相比之下,长期治疗的慢性疾病如LRRK2-associated PD没有潜在的有毒副作用可以存在。一些非常特别的体内基因LRRK2和大脑渗透激酶抑制剂被确定但尚未优化为了符合药物候选治疗治疗(69年- - - - - -72年]。我们人性化的结构d . discoideumRoco4激酶结构域绑定到常见抑制剂LRRK2-IN-1或复合19显示高度相似的绑定机制,给重要的信息优化潜力(73年]。然而,累积在外围组织,特别是肾脏和肺,和相关药物诱导毒性体内基因LRRK2仍然是一个主要和常见的问题激酶抑制剂(72年,74年,75年]。在动物模型中,增强体内基因LRRK2最近的非常具体的剂量和大脑渗透激酶抑制剂斯通- 7915和斯通- 0877是在较长时期耐受性良好;然而,他们诱导的胞质积累lysosome-related细胞器在非人灵长类动物的肺76年]。

体内基因LRRK2的了解其他领域调节其活性是一个重要的体内基因LRRK2而是被忽视的领域研究和不是一个行业的焦点。然而,PD导致体内基因LRRK2的突变被发现在几乎所有领域导致症状描述的一样好。此外,最近的数据表明,不同的PD突变不同缺陷对激活机制,他们可能需要指定的方法抑制药物开发为目的的(72年,74年,77年]。

体内基因LRRK2替代方法进一步针对域名和网站的复杂的激活机制,包括N -糖基,中华民国的催化GTPase活性,LRRK2定位、二聚作用,或变构调节激酶结构域,(图可能显著提高疗效2)。

体内基因LRRK2的突变在中华民国(R1441C / G / H)和软木(Y1699C)域有GTPase活性下降和体内基因LRRK2功能G-domain体内基因LRRK2是必不可少的激活,建议GTPase活性形式一个有趣的治疗目标(20.,78年- - - - - -80年]。针对G-domain可以利用小的化合物结合,干扰核苷酸绑定,类似于蛋白断开状态,或增加GTPase周期。最近,体内基因LRRK2第一三磷酸鸟苷结合抑制剂,化合物68年和70年,被识别和抑制GTPase和激酶活性在体外以及在活的有机体内从而减弱神经变性在人类细胞系/啮齿动物组织(14]。68年FX2149,重要的是一种新颖的模拟,甚至表现出一种高出两倍左右大脑抑制啮齿动物生物模型的效率(81年]。

体内基因LRRK2的N和c端片段包含多个域蛋白质间交互作用与调节激酶活性,齐聚反应和/或本地化。体内基因LRRK2如上所述,周期之间的低活性单体的胞质状态和高活动二聚的膜结合的状态。重要的是,体内基因LRRK2自激活依赖于膜定位和二聚作用,抑制这两种属性可能是一个很好的治疗方法。

6。总结

最近的研究揭示复杂的体内基因LRRK2的激活机制和揭示了高度精确和准确的定时内部和分子间的交互水平。这些多层次的监管和酶的活动在一个体内基因LRRK2蛋白使一个有趣的治疗目标。进一步探索这些治疗目标,它将完全描述分子激活机制的关键。体内基因LRRK2的生化和结构表征和/或相关Roco蛋白质可以给重要的信息二聚作用机制,如何激酶结构域调节GTPase活性,体内基因LRRK2如何活动是由绑定输入或衬底的远程雷达和WD40域,以及PD突变影响复杂的监管机制。体内基因LRRK2最近的数据表明,在PD缺陷导致线粒体功能障碍和自噬。然而,精确的潜在机制仍不是很清楚,体内基因LRRK2的许多细胞功能的问题仍有待解决,包括在体内基因LRRK2(国米)细胞膜被激活,如果共同的家族PD存在的潜在途径。为了回答这些问题,这将是至关重要的识别生理激酶衬底(s)和上游和下游的监管机构。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢Franz Ho仔细校对。这项工作是支持的迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会和阿扬Kortholt博士NWO-VIDI格兰特。

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