基因档案、环境暴露和帕金森氏症的交互

文摘

诱发突变的发现对帕金森病(PD)以及它们的功能特性在细胞和动物模型提供了重要的了解这种疾病的发病机制。今天,我们知道PD发病机制涉及多个相关流程包括线粒体功能异常、氧化和nitrative压力,小胶质激活和炎症,和聚合α-核蛋白和自噬受损。然而,除了少数家庭孟德尔遗传,PD在大多数个人的原因是未知的遗传易感性因素只有小尺寸效应。流行病学研究发现PD的风险增加相关的暴露在环境毒物如农药、有机溶剂、金属和空气污染物,同时降低PD与吸烟相关的风险和咖啡消费。环境暴露的作用,以及单一的遗传风险因子的贡献,仍然是有争议的。在PD的大多数情况下,疾病的发病可能是由许多基因和nongenetic因素之间复杂的相互作用,每一个都传达了一个小疾病的风险增加。本文总结了当前知识为PD因果变异,增加疾病风险敏感性因素,遗传因素,修改环境暴露的影响。

1。介绍

19年前,第一个基因突变的发现负责帕金森病(PD), p。A53T在α-核蛋白(SNCA)基因1),提供了初步见解PD的分子遗传学。这一发现是数据显示,紧随其后α-核蛋白是路易小体的主要组成部分(磅),一个标志在PD和其他损伤α-synucleinopathies [2]。从那时起,一个密集的搜索其他遗传原因PD推出和其他突变基因据报道导致常染色体显性或隐性的PD形式。虽然单基因形式是罕见的和完全代表所有PD不到10%的情况下(3),其功能特性在细胞和动物模型提供了宝贵的见解PD的病因学的机制。最新进展的基本过程神经元死亡,尤其是在黑质致密部,聚集在异常的内吞作用和贩卖核内体4]。从这些功能失调的机制,多个相关流程,包括线粒体功能异常、氧化和nitrosative压力,小胶质激活和炎症,和聚合α-核蛋白和受损的自噬,推导5]。除了罕见的诱发突变,几个遗传易感性位点被发现但与温和的小尺度效应(6]。

探索环境暴露的贡献明显先进我们的理解的机制参与了帕金森病的发展。最初的证据来自发现受试者暴露于1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)开发PD-like症状(7]。从那时起,环境接触杀虫剂8,9),多氯联苯(10)、有机溶剂(11)、金属(12),和空气污染物13)提出了增加患帕金森病的风险。然而,结果有关环境因素的贡献在PD仍不一致。

,虽然可能会起到重要作用的基因,绝大多数的PD情况下不能单独归因于遗传因素。帕金森病可能是由许多基因变异之间复杂的相互作用与许多交互nongenetic风险因素。

这里,我们简要回顾研究帕金森病的遗传和环境原因。我们还总结证据基因-环境相互作用在PD的发展重点是积极的结果。总之,消极的研究将引用。此外,从人类协会研究积极的结果进行解释时应特别谨慎,因为大多数的这些研究都是基于一个相对少量的暴露。当然,更大规模的人类协会研究旨在识别基因-环境交互发展的PD可能被证明是卓有成效的。

2。单基因形式的PD

两个基因的突变(SNCA和LRRK2)导致常染色体显性形式的PD与独特的功能。突变SNCA基因是罕见的和高度渗透,通常导致早发性常染色体显性遗传形式的PD (3]。除了上面提到的p。A53T突变的SNCA基因,其他相同基因的点突变(p。A30P [14],p。E46K [15],p。H50Q [16],p。G51D [17]),以及重复轨迹包含的三倍SNCA基因(18),确定了导致PD。大脑病理学SNCA突变携带者的特点是弥漫性磅病理学和神经突路易(LNs) [19]。临床特征的SNCA突变携带者从古典症状(震颤、动作迟缓,肌肉僵硬,休息和姿势不稳定),左旋多巴治疗和良好的回应,更非典型表型类似其他synucleinopathies(路易体痴呆或多系统萎缩)20.]。

富亮氨酸重复突变激酶2 (LRRK2)基因罕见的不完整和年龄相关性外显率较低。他们通常导致晚发型PD的常染色体显性遗传的形式。虽然近80个基因变异已确定在这个大基因在PD患者中,只有7个(p。N1437H, p。R1441C, p。R1441G, p。R1441H, p。Y1699C, p。G2019S和p.I2020T)可以被视为绝对疾病导致突变(21]。磅病理学的主要病理学在大多数情况下LRRK2有关的PD一起,更很少,τ或TDP-43病理学22]。然而,在某些情况下,磅病理没有观察到。临床特征类似于古典汽车左旋多巴治疗症状和良好的反应。LRRK2p。G2019S是最常见的常染色体显性PD的已知原因,占1 - 40%的零星或继承了PD居多,根据人口调查。世界范围内的频率LRRK2p。G2019S是零星的PD患者的1% (23]。患病率最高的是注册的德系犹太人(24和北非阿拉伯25)的数量,LRRK2p。G2019S占大约20%和40%的帕金森病的情况下,分别。

最近,基因突变在三个小说,也就是说,空泡的蛋白分类35同族体(VPS35)、真核翻译起始因子4γ1 (EIF4G1),dnaJ同族体亚科13 C成员(DNAJC13),提出了导致晚发型常染色体显性遗传和需要进一步复制得到证实(26- - - - - -28]。

帕金丧失突变(PARK2,PRKN),PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),和Daisuke-Junko-1 (DJ-1)导致罕见的常染色体隐性形式与早发性帕金森症和缓慢的进展29日- - - - - -31日]。隐性遗传形式的非典型性与青少年发病是由突变引起的帕金森症13 a2 (atp酶类型ATP13A2),磷脂酶A2组六世(PLA2G6),盒只有蛋白7 (FBXO7)基因32- - - - - -34]。

3所示。遗传变异与帕金森病有关

据估计,大约90%的PD患者没有家族史(35]。除了几个家庭孟德尔遗传,PD病因是最有可能造成的一些遗传和环境因素的组合(36]。候选基因关联研究以及全基因组关联研究(GWAS)已经确定在许多显著的基因多态性与帕金森病的发展。其中一些被不断复制,对于他人,真正意义仍有待研究[6]。

候选基因关联研究专注于选定的基因遗传,临床或功能上与帕金森病有关。巨大的努力已经在过去的20 - 30年的研究领域。这种方法在很多情况下不成功有一些例外20.]。几项研究探索疾病风险等位基因变异的基因已经与单基因PD或其他神经系统疾病。例如,p。G2385R在LRRK2基因是中国和日本的人口普遍,大约增加一倍的风险PD (37),而REP1的微卫星标记SNCA启动子区域一直与帕金森病的风险增加1.4倍(38]。此外,H1的单体型microtubule-associated tau蛋白(MAPT)基因已被确认为特发性帕金森病的一个危险因素(39]。临床观察导致一些基因变异的识别,导致其他疾病,与更高的患帕金森病的风险。葡糖脑苷脂酶变异(一些示例GBA)[40、鞘磷脂磷酸二酯酶1 (SMPD1)[41)和三磷酸鸟苷cyclohydrolase 1 (GCH1)[42)基因,负责脑苷脂沉积病疾病、神经疾病,分别和dopa-responsive肌张力障碍(DRD)。

几个GWAS执行调查PD中常见的遗传变异的影响。第一个GWAS证实因果基因SNCA,LRKK2,和MAPT作为特发性帕金森病(风险基因也43,44]。随后的GWAS和荟萃分析显示额外风险基因。最近,从15 PD GWAS荟萃分析池数据,其中包括13708名患者和95282控制个人,发现了28个独立的单核苷酸多态性(snp)作为PD 24不同敏感性变异位点(6]。虽然每个轨迹的影响很小,风险分析显示大量累积敏感性的比较筛选出遗传风险最高和最低的(6),这表明PD的风险增加易感性的等位基因的数量由一个单一的主题。

4所示。环境因素与帕金森病有关

探索环境暴露的贡献明显先进我们的理解的机制参与了帕金森病的发展。从最初的证据关于1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)[7),许多研究已经报道之间的关系接触毒物和增加患帕金森病的风险。其中,杀虫剂(如鱼藤酮、百草枯、滴滴涕、狄氏剂,和有机磷)很大程度上是研究[8,9]。最近的一项荟萃分析的46个研究来自世界各地发现总结风险比为1.62(95%可信区间[1.40 - -1.88])对农药接触(曾经和从不)(9]。特别是,在最近的一个病例对照研究患帕金森病的风险基于特定农药暴露于31日,2被发现增加风险:百草枯(OR = 2.5;95%置信区间,1.4 - -4.7)和鱼藤酮(OR = 2.5;95%可信区间,1.3 - -4.7)45]。除了农药,其他毒物提出了增加PD的风险,如多氯联苯(10)、溶剂(11)、金属(12),和空气污染物13]。

相比之下,可能的保护性因素包括吸烟,咖啡和茶消费(46]。ever-smokers的风险是不吸烟者的一半,而且有明显的剂量反应关系。咖啡因和咖啡消费量也始终与降低PD的风险;减少风险的大小类似于吸烟,和剂量反应关系是显而易见的47]。

总而言之,流行病学研究的结果,关于环境毒物PD的贡献,有时是不一致的。识别亚种群在不同的风险会提高研究设计的一种方法。在这方面,接下来的两个小节将专注于基因多态性的相关性在毒性动力学和toxicodynamics PD。几个有趣的研究结果报道虽然有时不复制,所内相关部门。积极研究相关联合PD易感性基因-环境贡献也总结表1。

5。基因变异的作用的动力学环境因素

最近,流行病学研究已经开始考虑接触毒物的联合效应和基因多态性影响毒物的吸收、代谢和排泄。

5.1。吸收

22 (P-gp)是一种射流运输车的编码ABCB1(也称为凋亡)保护大脑免受神经中毒的基因66年]。某些ABCB1基因变异,被改变的功能,已经提出影响风险发展PD结合接触毒物(48- - - - - -50,67年]。病例对照研究,在599年欧洲PD患者和控制,发现三个之间没有相关的协会ABCB1变异和PD,发现c的分布。343年5C>T differed significantly between PD patients exposed to pesticides compared to those nonexposed (OR = 4.74, 95% CI [1.01–22.31]) [48]。另一个病例对照研究,207例PD病例和482个匹配控制,解决PD和2多态性之间的关系ABCB1(c。2677年G>[A/T], c.3435C>T), as well as the interaction betweenABCB1和杀虫剂。参与者被分为从来没有用户,用户对园艺和专业用户的杀虫剂。本研究发现,ABCB1多态性并没有与帕金森病有关。帕金森病病例中,一个携带2变体c之间的联系。2677年G>[A,T] alleles and organochlorine exposure was found (OR = 5.4, 95% CI [1.1–27.5]) [49]。最近,另一项研究支持先前的结果。在以人群为基础的病例对照研究,包括350例和724控制,纯合子的载体ABCB1c。2677G>[A/T] or/and c.3435C>T risk alleles, exposed specifically to organophosphorus pesticides, had from 2 to 3.7 times higher risk to develop PD versus noncarriers (OR = 2.1, 95% CI [1.3–3.2] for homozygotes of 1 risk allele; OR = 3.7, 95% CI [2.0−7.0] for homozygotes of both risk alleles) [50]。与所有这些报告主要涉及参与者的欧洲血统,日本以医院为基础的病例对照研究没有发现农药接触和相互作用ABCB1rs1045642 [68年]。这种不一致的原因可能是,与之前引用的研究中,作者研究了交互rs1045642使用显性遗传模型,也可能是用民族差异来解释。

5.2。新陈代谢

Paraoxonases和细胞色素P450构成两个主要类型的xenobiotic-metabolizing酶参与化学杀虫剂的解毒。

一项研究调查的功能多态性Paraoxonase我(PON1(c)基因。260T>A, p.L55M) on 351 incident PD cases and 363 controls taking into account residential exposure to organophosphates (OP). This study found that carriers of the “slower” metabolizer genotype (AA), exposed to OP (diazinon, chlorpyrifos), exhibited a greater than 2-fold increase in PD risk compared with persons who had the wild-type or heterozygous genotype and no exposure [51]。最近,同一组扩展先前发现数的显示PON1变异可能共同行动修改PD环境有机磷农药暴露的风险。航空公司的PON1p。L55M和PON1p。Q192R缓慢代谢变量更容易接触到农药(如chlorpyrifos-exposed运营商的MM-QQ diplotypes,或= 3.28,95%可信区间[1.02 - -10.58])相比,那些未曝光LL-RR diplotype [69年]。最近,以人群为基础的病例对照研究表明,家用杀虫剂的使用增加的可能性发展PD尤其是含有相机会此外,暴露参与者的载体PON1p。Q192R QQ变异是在更高的风险比非携带者很少暴露或未曝光(或= 2.62,95% CI [1.4 - -4.8]) (52]。缺乏互动也在2000年代早期的研究报告(70年,71年]。

CYP2D6的CYP酶的总科,在肝脏代谢几种外源性物质,包括OP杀虫剂,除草剂阿特拉津,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 - tetrahydropyridine注射(MPTP药物)。CYP2D6的活动在很大程度上取决于遗传变异性和常见的序列变异存在于人类导致代谢不佳(PM)表型(72年]。这些变量都进行了广泛的研究与帕金森病的遗传风险因素不一致的结果。两个独立的研究认为CYP2D6基因-环境交互作用和建议贫困的代谢(PM),暴露于杀虫剂,表现出一个PD的风险增加而未曝光的主题和pesticide-exposed CYP2D6广泛的代谢(EMs) (53,54]。最近,另一项研究证实了这些发现(73年]。负面结果也报道(55]。

咖啡因,提出了PD的保护性因素主要是代谢的细胞色素P450 1 a2 (CYP1A2)。一项研究中,调查三个CYP1A2多态性,发现coffee-PD协会是最强的科目中变异等位基因纯合子的c。-164 C > (互动或c = 0.05)。1545 t > C (互动= 0.04)(即。,slow metabolizers of caffeine) [56]。

5.3。排泄

谷胱甘肽的作用S-transferases M1 (GSTM1基因),T1 (GSTT1)和P1 (GSTP1),参与许多外源性物质的解毒,是探索。最近的一项研究发现,百草枯曝光,除草剂在结构上类似于MPP +,几乎没有与PD在个人携带两个活跃的副本GSTT1基因(或= 1.5,95%可信区间[0.6 - -3.6]),显著提高PD风险在那些纯合子GSTT1基因缺失(或= 11.1,95%可信区间[3.0 - -44.6])(74年]。另一项研究提出,除草剂暴露可能是修饰语之间的关系产生影响问题多态性和家族性帕金森病发病年龄。接触除草剂被归类为缺席,住宅,或者职业暴露。7个单核苷酸多态性的问题基因是基因分型。最强的结果认为rs762803-rs1799811单体型与约8-year-earlier发病有关的职业性暴露组和2.8年后发病nonexposed组(57]。另一个证据认为959流行病例的病例对照研究帕金森症与PD(767)和1989年控制在五个欧洲中心,年平均强度的暴露在溶剂、杀虫剂、和金属估计。本研究发现之间可能存在的交互作用GSTM1基因只空PD患者的基因型和溶剂接触。GSTM1基因null对象严重暴露于溶剂似乎在PD的风险增加55]。

吸烟被认为是减少PD的风险,和新出现的证据表明,遗传因素可能调节吸烟的影响。四百年一项研究中,欢迎设计PD情况下,评估GST基因多态性之间的相互作用和吸烟与PD和发现问题 单PD中过多例曾经吸烟(或= 2.00,95% CI [1.11 - -3.60])。值得注意的,吸烟和之间的交互的统计学意义问题p。A114V VV载体状态吸烟剂量的增加而增加(趋势)。这些数据表明,一个或多个GSTP1多态性可能与吸烟影响的风险PD (58]。

6。基因变异的作用的动力学环境因素

多巴胺转运体基因(SLC6A3)是一个候选基因PD的基础上在多巴胺能神经传递其关键作用。几个研究表明,SLC6A3遗传变异性和农药接触互动增加PD风险(59,60]。第一项研究探讨了5′进化枝和3′VNTR 9-repeat等位基因变异的风险SLC6A3和职业农药接触。本研究发现,pesticide-exposed科目中,有两个或两个以上的等位基因风险的比值比为5.66(95%置信区间:1.73—-18.53),而在nonexposed主题则为1.17 (0.62 - -2.23)59]。第二项研究探讨了5′和3′的地区SLC6A3并确定住宅接触农业代森锰和百草枯的应用程序。本研究发现高接触百草枯和代森锰在运营商的易感性的等位基因与帕金森病的风险增加三倍(或= 2.99,95% CI[0.88 - -10.2]),而这是运营商与4倍风险增加相关的两个或两个以上的等位基因(或= 4.53,95% CI [1.70 - -12.1]) (60]。符合流行病学调查结果,分子研究报道,百草枯,当转换为单价阳离子PQ(+)通过还原剂或小胶质细胞NADPH氧化酶,是经由DAT和积累在多巴胺能神经元,它诱发氧化应激和细胞毒性75年]。

另一个有趣的研究目标是单胺氧化酶B(缺氧),因为这种酶分解多巴胺。缺氧抑制剂用于治疗帕金森病的症状,因为他们延长大脑中多巴胺的作用。A / G多态性的基因内区13缺氧基因与缺氧的变异性有关酶活性。在以人群为基础的病例对照研究中,逆转协会的吸烟与PD与多态性。降低PD相关风险久发现吸烟的人的G等位基因,而一个相反的效果被发现在人与一个等位基因61年]。另一项研究中,在296年186事件特发性帕金森病病例和匹配控制,证实了这个结果只在男性。事实上,性别吸烟和基因多态性之间的相互作用缺氧基因内区13 A / G多态性影响被发现PD风险(或= 0.27,95% CI [0.13 - -0.58] ever-smokers与不吸烟者的男人(基因型G),或= 1.26,95%可信区间[0.60 - -2.63]对男人的基因型(交互= 8.14,))。女性没有发现协会(76年]。

几个病例对照研究以及全基因组关联研究已经检查之间的关系SNCA基因的单核苷酸多态性(snp)和帕金森病(PD),提供了不一致的结果。生物之间的相互作用的证据SNCAsnp rs356219 rs356220和吸烟影响提出了零星的PD (77年]。

ATP13A2属于atp酶的p型超科跨细胞膜运输无机阳离子和其他基质。如前所述,atp酶的突变类型13 a2 (ATP13A2)基因是隐性遗传形式的非典型帕金森症的原因。最近,它已被提出ATP13A2变化可能是一个危险的标志(Mn)锰神经毒性的影响。锰中毒可以导致疾病被称为锰中毒表现为严重的神经赤字经常像与帕金森病相关的无意识的锥体外系症状和可能会发展更多的Parkinson-like综合症(78年]。一项研究表明,定居在Val Camonica(意大利),一个地理区域患病率较高的个体受到帕金森症的影响,可能与增加暴露在空气中锰,土壤和水,检查个人锰神经毒性的易感性。它检查基因多态性是否调节Mn代谢和毒性可以修改神经生理学锰暴露的影响。研究发现,ATP13A2多态性rs4920608和rs2871776显著改性锰暴露对受损的影响在老年人运动协调(互动= 0.029,职责。)79年]。

氧化和nitrosative压力中扮演一个重要的角色在帕金森病的多巴胺能神经元的变性。等关键抗氧化酶NAD (P) H:醌氧化还原酶(NQO1)和锰超氧化物歧化酶(MnSOD)多态。个体易受氧化应激基因型多态性和暴露于环境外源性物质被认为是促进帕金森病的发展。在西南地区的台湾的一项研究中,调查是否功能变体MnSOD和NQO1基因与职业农药增加PD的风险敞口。共有153名特发性PD患者和155名健康对照组基因分型MnSOD(rs4880)和NQO1(rs1800566)的遗传变异。本研究发现显著差异在两种基因型的频率MnSOD和NQO1多态性PD患者和对照组之间只有在受试者暴露于农药(或= 2.49,95% CI (1.18 - -5.26)MnSODC等位基因;或= 2.42,95%可信区间(1.16 - -4.76)NQO1T等位基因)。此外,那些暴露于农药,总和MnSOD和NQO1变异基因型明显与帕金森病的风险增加4.09倍(或= 4.09,95% CI [1.34 - -10.64]) (62年]。

一氧化氮合酶(NOS)可能造成过量一氧化氮,在PD有助于神经退化。一项研究中,研究基因-环境的相互作用涉及两种杀虫剂和保护性因素(吸烟、咖啡因、非甾体类抗炎药),发现重要的农药暴露和之间的相互作用NOS1snp rs12829185、rs1047735 rs2682826 PD(范围的风险-0.034)。之间的相互作用NOS2Asnp rs231480、rs2248814 rs1060826和吸烟也发现(范围-0.024)(63年]。最近的一项研究中,在357事件中PD病例和495人口控制,调查8号单核苷酸多态性和交互与家庭和环境农业有机磷农药暴露。频繁家庭OP的或使用结合的存在NOS1rs2682826 C / T CT + TT基因型是2.84(95%可信区间[1.49,5.40],互动值0.04),而结合NOS1rs3741480 T / C CT + CC基因型是1.90(95%可信区间(1.06 - -3.41),交互值0.02)。环境OP暴露也看到类似的结果(NOS1rs1047735 C / T = 5.42, 95%可信区间(2.54 - -11.52),交互值0.04;NOS1rs816353 G / T = 4.24, 95% CI(2.30 - -7.83),交互值0.03;NOS1rs3741480 T / C或= 3.78,95% CI(2.04 - -6.99),交互值0.01)(80年]。

流行病学、临床和动物实验提供了一个全面的照片anti-Parkinsonian咖啡因的潜力。最近的全基因组关联和互动研究(GWAIS)确认GRIN2A,它编码一个NMDA-glutamate-receptor亚基参与了大脑的兴奋性神经传递,PD遗传修饰符在逆与咖啡因摄入量()[64年]。这个结果被质疑另一组进行了再分析相同的数据通过检查咖啡和rs4998386之间的关系分别在病例和控制。这个小组发现了一个强烈的积极的协会之间的控制rs4998386-T和重型喝咖啡(或= 1.48,95% CI [1.23 - -1.78])。相反,在PD的情况下,大量喝咖啡往往在rs4998386-T等位基因携带者的少,但这种联系并不是统计学意义(或= 0.82,95% CI [0.65 - -1.03])。因此,看来rs4998386之间的交互和咖啡消费在一定程度是由rs4998386-T等位基因之间的正相关和咖啡消费在控制中,但不是在PD情况下(81年]。复制一个独立研究报告协会一个单核苷酸多态性,GRIN2Ars4998386及其相互作用的咖啡因摄入量与PD控制研究中一个种族同质人口193年瑞典东南部零星PD病人和377个对照组。也有很大意义联合基因和咖啡因对PD风险的影响(TC沉重的咖啡因和CC光咖啡因:= 0.38,95%可信区间(0.20 - -0.70),)和gene-caffeine交互(或= 0.998,95% CI (0.991 - -0.999),)[65年]。

7所示。结论

诱发突变的发现PD及其功能特性的细胞和动物模型提供了重要的了解这种疾病的发病机制。候选基因关联研究以及全基因组关联研究(GWAS)已经确定在许多显著的基因多态性与帕金森病的发展。其中一些被不断复制而为他人真正的意义还有待检验。最新进展表明,某些交互修改PD的风险。然而,很少有研究基因-环境相互作用,可能是因为一些限制,如需要大样本量估计风险和困难,特别是对于毒物。在未来,这将是至关重要的考虑遗传和环境暴露共存PD个性化医疗预防和治疗这种疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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