Methyl-Arginine概要的大脑年龄PINK1-KO + A53T-SNCA老鼠建议改变线粒体生物起源

文摘

遗传性帕金森病可以触发一个常染色体显性过量的α-突触核蛋白(SNCA)或PINK1的常染色体隐性缺陷。我们最近表明,过度的结合PINK1-knockout A53T-SNCA双突变体(DM)小鼠强化表型和减少生存。现在我们研究大脑半球DM小鼠的18个月岁hypothesis-free方法,采用定量label-free全球蛋白质组学质谱扫描聚焦methyl-arginine转译后的修改。最强的影响是粘附调制器CMAS记录,mRNA开瓶/ PATL1 deadenylation因素,和突触可塑性中介CRTC1 / TORC1。此外,一个有趣的效果观察剪接因子PSF / SFPQ,已知与多巴胺能分化因子NURR1以及DJ-1,蛋白质负责PD的常染色体隐性PARK7变体。CRTC1 PSF, DJ-1调节器PGC1alpha和线粒体生物起源的。这个途径进一步强调由氧传感器EGLN3失调和核TMPO。PSF和TMPO与多巴胺能分化因素LMX1B和NURR1合作。进一步失调有关PRR18,三、HNRNPA1 DMWD, WAVE1, ILDR2, DBNDD1和窄带调频。因此,我们报告选择性小说在大脑内源性应激反应,强调早期线粒体内稳态失调和中脑脆弱性。

1。介绍

特发性帕金森病(PD)是第二个最常见的与年龄有关的神经退行性疾病。它表现为特征的运动障碍运动功能减退,刚性,剩下震颤,姿势不稳定。底层神经元丢失展品优惠中脑多巴胺能神经元的感情。细胞质内的神经元退化、蛋白质聚集形式和所谓的路易小体和神经突路易的合并,一个提升的过程从嗅觉和自主通过中脑神经元的大脑皮层(1]。这些包涵体的主要成分是α-突触核蛋白(2]。这种蛋白质中扮演着重要角色在PD的发病机制和传播性3]。此外,在过去的几十年中,很多其他危险因素已确定,现在的关键任务了解他们的交互和共享下游效应必须优先。

零星的PD患者没有阳性家族史,全基因组的遗传危险因素调查已确认在α-突触核蛋白基因变体(SNCA)和τ(MAPT)作为主要贡献者4]。α-突触核蛋白是一个小的脂膜相关蛋白与伴侣功能集中在突触前囊泡(5),但也发现线粒体和内质网之间的接口6]。τmicrotubule-associated蛋白质,是轴突的关键细胞器运输和增长7]。

家族性帕金森病包括大约10%的PD情况下(5]。常染色体显性形式的PD可以通过各种功能造成的α-突触核蛋白错义突变如A53T (PD)负责PARK1变体或通过基因剂量升高(PARK4变体)[8]。α-突触核蛋白功能导致累积线粒体损伤(9- - - - - -11),而缺乏α-突触核蛋白呈现抗神经元线粒体压力(12,13]。常染色体隐性形式的PD已经非常清楚与线粒体功能失调和氧化应激有关。一个可能的原因是(1)线粒体的功能丧失目标泛素激酶PINK1(负责PARK6变体)[14,15),在线粒体修复而著称的作用通过信使核糖核酸的翻译或融合(16,17和线粒体自噬降解的18]。也是可能的原因(2)的功能丧失PINK1-activated泛素连接酶帕金(PARK2变体)[19,20.),这被称为胞质营养信号调节器(21),但可能道德线粒体功能失调和开展mitophagy [22]。然而进一步引起的功能丧失(3)多功能DJ-1 (PARK7变体),称为oxidation-sensitive蛋白质没收核辅阻遏物PSF,从而调节转录调节抗氧化防御,DNA修复,多巴胺的合成23]。最终导致了(4)溶酶体降解酶的功能丧失葡糖脑苷脂酶(GBA),影响α-突触核蛋白的降解和聚合24,25]。

鉴于大多数PD病例多基因或多因子的起源,我们最近所示二基因的老鼠造型方法,超表达的结合PINK1-KO A53T-SNCA双突变体(DM)老鼠增强其表型和削弱生存。Lewy-body-like pSer129-SNCA积极聚合成为检测脑组织后1年的年龄在这些DM小鼠,并标记线粒体mRNA失调和DNA损伤标记异常记录,自发的运动是逐步减少从3个月的年龄26]。

的最重要的转译后的修改mitophagy和PD的规定27),我们利用这些矿床PD模型大脑进一步在几个平行表征方法识别分子事件,伴随包涵体的出现和随后的杀伤力。最强的lysine-ubiquitination目标观察老年DM小鼠大脑的当然是中致病性α-突触核蛋白(26]。

解决表观遗传学和专注于蛋白质的赖氨酸乙酰化作用,我们观察到只有稀疏的组蛋白乙酰化作用变化和微管蛋白乙酰化作用的变化,但记录的赤字线粒体乙酰化水平的鼠标年龄18个月(28]。

现在另一个hypothesis-free定量label-free全球蛋白质组学质谱扫描转译后的修改(PTMscan®)工作,关注mono-methyl-arginine,转录因子的关键调制器和剪接因子(29日,30.]。因此我们旨在补充我们现有的知识对全球转录组的DM大脑先锋其主要监管机构的调查。据我们所知没有出版迄今为止在全球mono-methyl-arginine概要的大脑神经退行性疾病。

表观遗传修饰,特别是DNA的甲基化和组蛋白的特点详细,和PD-susceptible中脑多巴胺神经元的重要监管PITX3 ADH2 /拉/ NURR1 SIN3A / PSF通过这个过程描述(31日]。相比之下,几乎没有什么了解的角色methyl-arginine修改其他的核和胞质蛋白,它最近被证明存在(32]。发表报告只提供理论水平,全球methyl-arginine神经细胞取决于营养细胞状态的修改(33]。

2。材料和方法

2.1。繁殖和老化的DM小鼠纯合性Pink1^−−/和A53T-SNCA过度

我们这一代,老化和DM小鼠之前报道的特征(26]。总之,遗传背景包含129 / SvEv和FVB 50 / N: 50平均分布,类似于WT控制老鼠的杂交f1 129岁/ SvEv和FVB / N小鼠后裔同窝出生的各自的单突变体动物。12岁以下单独通风的老鼠被关在笼子里h光周期提供食物和水随意。哨兵老鼠和定期健康监测包括病毒和寄生虫感染的血液测试发现没有病理学。住房是按照德国的动物动物福利法案,1986年11月24日的理事会指令(86/609 / EWG)与附件二和ETS123(欧洲公约保护脊椎动物)。老鼠正在调查在FELASA-certified中央动物饲养和老年设施(ZFE)法兰克福大学医学院。斩首后,器官被移除,并立即在液态氮冷冻。

2.2。全球Mono-Methyl-Arginine主题调查Label-Free质谱分析

大脑半球从小鼠年龄18个月(三个DM与三个雄性WT匹配)是并行的,snap-frozen在液态氮,储存在−80°C,并装上干冰商业MethylScan®程序通过细胞信号技术,Inc . (34,35]。简而言之,组织提取protease-digested和C18固相萃取。冻干肽的免疫沉淀反应蛋白质a / G-agarose-immobilized mono-methyl-arginine主题抗体# 8015/8711。肽是直接加载到10厘米×75μm PicoFrit毛细管柱挤满了魔法C18 AQ反相树脂。列了90分钟的线性梯度在0.125%甲酸乙腈在280 nL /分钟。女士参数设置如下:运行时间96分钟,女士MS1扫描范围(300.0 - -1500.00),和前20 MS / MS(500分钟信号,隔离宽2.0,规范化科尔。能源35.0、0.250 Activation-Q、激活时间20.0,371.101237锁质量,拒绝使电荷状态,充电状态1 +拒绝,启用动态排斥,重复数1,重复持续时间35.0,500年排除列表的大小,排除时间40.0,排除质量宽度相对于质量,排除质量宽度10 ppm)。MS / MS谱评价SEQUEST 3 g和巫师2平台从Sage-N研究(v4.0,苗必达、钙、美国)36]。搜索进行反对NCBI的最近更新亩骶数据库质量精度±50 ppm前体离子和离子1达产品。结果筛选与质量精度±5 ppm前体离子和目的的主题(r)。肽识别相对量化通过质谱(MS)发生质/ MS分析用LTQ-Orbitrap-VELOS ESI-CID魔法师搜索。

双注射6生物样品,12质/ MS实验和角度处理,使用最大%变异系数(% CV)控制复制再现性。使用默认的假阳性率5%过滤魔法师的结果,这个过程产生了总共有2218多余的甲基化肽作业971 nonredundant ubiquitinated肽。定量数据从三个控制WT小鼠平均每个DM小鼠分别比较,得出各自的褶皱变化。原始数据可以从作者要求。

3所示。结果

全球脑蛋白质组的三个18个月大的DM小鼠与野生型小鼠(WT)三个匹配进行了分析,定量label-free质谱方法(见图1)mono-methyl-arginine的丰度(r)图案(MethylScan)。原始数据的一致性和过滤效果。我们排除因素三种DM小鼠没有显示变化的方向相同。我们也排除变化小于1.5倍。其余观测由只有7 upregulation效果和影响,差别仅7对这些图所示2,下令效应大小(说明upregulations在蓝色、红色和downregulations强调相对作用大小不同的动物热图颜色规模和强调蛋白质与一致的变化更强烈着色)倍。

3.1。Upregulations老年DM小鼠的大脑

Me-R385-PATL1(蛋白质PAT1同族体1)显示3.6倍从老年DM小鼠大脑的变化。

Me-R103-CRTC1 / TORC1(分子调控转录激活或传感器调节营反应元件结合蛋白)显示一个3.4倍的变化。

Me-R202-PRR18(脯氨酸地区18)显示一个2.3倍的变化。

Me-R2654-TRIO(三重功能域ρ鸟嘌呤核苷酸交换因子)和Me-R2655-TRIO同种型4显示一个2.3倍的变化。

Me-R232-HNRNPA1同种型2异构核核糖核蛋白(A1)显示一个2.2倍的变化。

Me-R543-DMWD(营养不良myotonica WD repeat-containing蛋白质)显示一个2.2倍的变化。

Me-R228-PSF / SFPQ (polypyrimidine tract-binding protein-associated-splicing因子或剪接因子和脯氨酸和多),Me-R234-PSF / SFPQ, Me-R543-PSF / SFPQ显示1.9倍的变化。

3.2。Downregulations老年DM小鼠的大脑

Me-R16-CMAS (N-acetylneuraminate cytidylyltransferase)显示−6.6倍的变化。

Me-R85-TMPO(促胸腺生成素-或lamina-associated多肽2)显示−2.3倍的变化。

Me-R134-EGLN3 (Egl九同族体3或prolyl羟化酶domain-containing蛋白质3 PHD3)显示−2.0倍的变化。

Me-R341-WAVE1 (Wiskott-Aldrich综合征蛋白质家族成员1)显示−2.0倍的变化。

Me-R618-ILDR2 (immunoglobulin-like domain-containing受体2)和Me-R623-ILDR2显示−2.0倍的变化。

Me-R22-DBNDD1(小domain-containing蛋白1)显示−2.0倍的变化。

Me-R26-NFM(神经丝中肽)显示−1.8倍的变化。

事件集群之间的差别upregulation和对这些蛋白质核本地化,穿梭于细胞质和细胞骨架位置,如图3。失调,并未观察到染色质结合因素,G蛋白监管机构、囊泡蛋白,对于翻译的因素,膜受体/渠道/转运蛋白,膜适配器/支架,已知接受methyl-arginine修改(35]。

4所示。讨论

本研究全球mono-methyl-arginine在大脑半球定量label-free质谱是第一个在神经退行性疾病。虽然这种方法可能会揭示表观遗传异常,持续强劲的组蛋白甲基化变化并没有观察到。当然,任何全球调查可能产生假阳性和假阴性错误,但这筛选了一个惊人的高浓缩的以前与神经退化的因素,PD,或多巴胺能分化。此外,相当数量的确定因素在蛋白复合物扶少团团员,这表明他们是特别有前途的候选人为后续实验。下面我们分别对每个因素的相关性。

关于调节事件,PATL1很少被人所知,但它是丰富拼接斑点和航天飞机在细胞核和细胞质之间。这是观察到病毒感染可能扰乱PATL1-localization P-bodies mRNA的网站退化和扣押PATL1附近的脂质滴(37]。这可能是鉴于PINK1 /帕金通路相关证明调解细胞抗感染(38,39]。

CRTC1 / TORC1感官收敛的钙/营地/磷酸化信号从突触道德的核活动依赖性方式,和触发转录反应关键长期势差和突触可塑性的后期阶段39- - - - - -41]。这个观察是非常有趣的,因为突触功能受损和大脑可塑性在黑和层次的预测已经证明了这些老鼠由于A53T-SNCA超表达(42- - - - - -52]。PGC1alpha CRTC1也是一个强有力的共激活剂和线粒体生物起源的诱导物,调节神经突的生长53,54]。CRTC1已经涉及到几种神经退行性疾病。突触活动诱发CRTC1脱磷酸作用(Ser151),核易位,海马的CRTC1-dependent转录,在阿尔茨海默病模型存在缺陷。CRTC1过度逆转amyloid-beta-induced[空间学习和记忆障碍55- - - - - -57]。亨廷顿氏舞蹈症的模型,突变杭丁顿蛋白干扰TORC1-CREB交互抑制转录的脑源性神经营养因子(58),还有CRTC1导致亨廷顿氏舞蹈症的损耗59]。此外,脑缺血后CRTC1磷酸化是至关重要的(60]。因此,增加甲基化在R103-CRTC1 PD模型证实了一个重要的角色的dna结合蛋白在神经退化过程和识别一种新的监管机制。

PRR18不存在功能的见解,预测本地化的细胞核,内质网,与神经突coexpressed监管机构如Lingo1产物(富亮氨酸重复和搞笑domain-containing 1)在小鼠大脑根据字符串海德堡蛋白质相互作用数据库。

三个控制轴突(的方向扩展61年),修改信号通过一种蛋白激酶信号FGFR GPCR途径和作用来影响线粒体凋亡[62年]。双/ GEF域被认为影响膜生产的褶边和应力纤维的形成。

HNRNPA1参与pre-mRNA变成hnRNP粒子的包装,运输的信使rna多聚腺苷酸+细胞质核,和接头地点的选择。这是coregulated一起拼接因子PSF / SFPQ(见下文),应激磷酸化信号(63年]。HNRNPA1被报道的突变运动神经元变性疾病肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶大叶性变性(FTLD) [64年]。

虽然小功能了解存在于DMWD,强烈丰富在神经元和突触连接集中在65年]。它包含多个WD40-repeats,涉及细胞骨架组装、pre-mRNA处理和信号转导。在骨骼肌变性疾病命名肌强直性营养不良,DMWD水平被发现缺陷(66年]。

尽管温和的效果,upregulation PSF / SFPQ甲基化是有趣的因为PSF / SFPQ原子核相互作用直接与蛋白质DJ-1,负责常染色体隐性少年帕金森病(67年]。DJ-1抑制sumoylation PSF / SFPQ,提升多巴胺体内平衡因素的表达酪氨酸羟化酶(TH)和水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) [68年,69年)以及调制的水平PGC1alpha线粒体生物起源的关键因素(70年),这也是受CRTC1 / TORC1以上。核PSF / SFPQ也与付家在肉瘤(融合),一种蛋白质负责运动神经元变性疾病ALS和FTLD [71年]。核DNA损伤的PSF / SFPQ招募网站(72年]。发现了PSF / SFPQ交互直接与内部核糖体进入位点(IRES)的DNA修复因子TP53 (p53) [73年)和胞质帕金,负责PARK2变体的常染色体隐性少年帕金森病(74年]。r的变化的观察也是有趣的,因为PSF / SFPQ存在于核蛋白质复合体与LMX1B / PITX3 / NR4A2 = NURR1,关键因素发展的中脑多巴胺神经元(75年,76年),类似于下面TMPO。精氨酸甲基化精氨酸的PSF / SFPQ N-methyltransferase PRMT1观察之前,加强协会与mRNA mRNP复合物在哺乳动物细胞(77年]。PSF / SFPQ神经元RNA的存在运输颗粒被报道,及其与JNK-kinase取决于刺激神经生长因子(神经生长因子)78年]。整体由PSF / SFPQ信使rna的作用影响,例如,在IGF-1-stimulated转录活动的抑制,因此细胞的营养调制(79年]。像CRTC1 PSF / SFPQ也已经涉及到几种神经退行性疾病。SFPQ调节τ的拼接,τ介导核损耗PSF / SFPQ在阿尔茨海默氏症和挑选的疾病与胞质积累80年- - - - - -83年),以及一个损耗在唐氏综合症的大脑情况下(84年]。PSF / SFPQ转录调节在阿尔茨海默氏症的大脑85年]。PSF / SFPQ mislocalized从神经核运动神经元疾病ALS和FTLD的细胞质,这是由于TDP-43突变(86年,87年]。因此,也增加了甲基化的观察PSF / SFPQ Me-R228, Me-R234, Me-R543在PD模型支持这种rna结合因子的相关性神经退化过程和描述了一种新的监管机制。

关于下调事件、核蛋白质CMAS激活糖复合CMP-NeuNAc NeuNAc,哪些需要添加唾液酸调节细胞表面糖蛋白和糖脂的相互作用,从而调节细胞粘附。目前没有证据表明存在与这个因素在神经退行性疾病,但它似乎是参与脆性x智力缺陷(88年]。

核蛋白质TMPO与LMX1B NURR1,发展的两个关键因素中脑多巴胺神经元(75年),类似于PSF / SFPQ以上。它一直在与扩张型心肌病和糖尿病1型(89年,90年到目前为止),但不是在神经退行性疾病。

nucleus-cytoplasm穿梭于蛋白质EGLN3充当细胞氧传感器羟化HIF1A HIF2A,从而调节神经细胞凋亡(91年]。这是余导出与DNA损伤反应途径[TP53-activation92年]。有趣的是,EGLN3显示表达下调的转录水平midbrain-derived多巴胺能神经细胞株MN9D与帕金森治疗后神经毒素MPP + (93年]。DJ-1这些特性非常相似,充当一个氧传感器,调节HIF1A和TP53,救助MPP + PINK1-deficient多巴胺能神经元的毒性(94年- - - - - -98年]。

WAVE1行为的神经生长因子和下游RAC1 GTPase调节肌动蛋白丝重组和轴突丝状伪足的形成通过其与Arp2/3复杂的交互(99年)和控制树突棘形态学和神经activity-induced线粒体分布在树突棘One hundred.,101年]。WAVE1转录的负调控淀粉样前体蛋白胞内域,和WAVE1蛋白质消耗大大减少β淀粉样蛋白水平和恢复记忆缺陷的小鼠模型阿尔茨海默病(102年]。发现WAVE1 coaggregates过度磷酸化τ和神经原纤维缠结和阿尔茨海默氏症的大脑神经突异常(103年]。

ILDR2定位在tricellular紧密连接,调节脂质稳态和内质网应激途径(104年,105年]。虽然还不知道疾病ILDR2协会,突变的同系物ILDR1显示负责感觉神经的退化疾病导致常染色体隐性听力障碍DFNB42 [106年]。

DBNDD1不存在功能的见解。其同族体dysbindin-1 (DTNBP1或BLOC1S8)是一个组件的BLOC-1复杂,目标膜蛋白为交付货物到囊泡成神经终端,因此参与神经突的扩展以及贩卖突触囊泡(107年]。DTNBP1调节多巴胺受体的细胞表面存在DRD2和调节前额叶活动通过多巴胺D2通路(108年]。疾病协会DBNDD1尚未确定,但突变DTNBP1负责Hermansky-Pudlak综合症7 (109年],它的特点是oculocutaneous白化病,长期出血,和肺纤维化。

对神经元轴突口径(NFM是重要110年]。这是路易小体的一个组成部分在帕金森病的大脑111年)和减少phospho-NFM水平已经观察到PINK1-KO鼠脑[112年]。自身抗体对NFM的脑脊液和血清中观察到的运动神经元变性肌萎缩性侧索硬化症(113年]。

对于每个这些因素,首先发现他们是受特定精氨酸甲基化和第二的身份,都是提供有价值的见解。然而,这种新方法的缺点是没有特定站点抗体是目前技术上独立的方法来验证这些发现。这是一个严重的限制我们的研究。因此,我们只能报告描述的方式,调查支持上述蛋白的相关性的早期帕金森神经退化相伴的外观Lewy-body-like pSer129-SNCA积极蛋白质总量和电动机赤字的表现在DM鼠标线。

即使pSer129-SNCA积极的微观检测蛋白质聚集在大脑中成为可能只在第二年的生活我们DM小鼠,在亚微观的水平在不知不觉中进步病理可能会持续的更早。oligomerize,α-突触核蛋白将采用病理构象进行颤动,没收很棒的分子转化为不溶性,而得到补偿退化和挤压的努力,在这个过程变得在显微镜可见。在这种情况下它有趣的是,一些已知的蛋白质与疾病coaggregate蛋白质在神经退行性条件下,确实显示精氨酸甲基化特异表达的筛选,即NFM (coaggregating SNCA), WAVE1 (coaggregatingτ),和PSF / SFPQ(从细胞核,细胞质mislocalizedτ和TDP-43)。

它也是有趣的,没有中脑多巴胺能神经元的损失可以证实老年DM小鼠;然而,精氨酸甲基化特异表达的PSF / SFPQ TMPO,两者都与LMX1B / NURR1中脑多巴胺能神经元分化和再生的规定,表明分子在这些神经元异常发生在选择性和突出的方式,在神经元形态仍完好无损。

作为额外的方法来评估这个调查的可信度,我们质疑之前的转录组在年龄的大脑单突变A53T-SNCA overexpressing老鼠或老年DM小鼠甲基化特异表达的转录因子相关。

年龄A53T-SNCA老鼠的情况下,全球转录组以前记录的我们的纹状体区域和失调的分子调控转录因子命名Atf2(循环AMP-responsive元件结合蛋白2)及其上游监管机构Cnr1和Homer1是导致出生缺陷的几大主要观察(44)(见表S2的引用)。同样的途径反映在当前MethylScan的分子调控转录因子CRTC1 /金属饰环。这对于营养信号通路是至关重要的,神经突扩展,突触可塑性和附着力,积极规范的流程CRTC1 / TORC1,三,PSF / SFPQ mas, WAVE1, ILDR2, NFM,也许PRR18和DBNDD1 MethylScan候选人,以及帕金和DJ-1额外的原因常染色体隐性PD (114年- - - - - -117年]。

在老年人中DM小鼠,全球转录组在大脑半球以前记录的我们组成SNCA-abundance标记和细胞粘附因子的失调Lect1(Leukocyte-expressed chemotaxin-1或chondromodulin-1),自噬的因素Dapk1(死亡率蛋白激酶1)和DNA损伤的标记H2afx(X) H2A组蛋白家族成员26]。Lect1转录后脱甲基的核心启动子区域(118年]发生在神经生长因子治疗TP53-dependent的方式(119年),并行交流水平的变化HIF-1alpha(低氧诱导因子1α亚基)120年]。Dapk1记录生产依赖其启动子甲基化调控的转录因子TP53。的Dapk1记录进行可变剪接(121年]。H2afx转录水平和蛋白质定位依赖于组蛋白甲基化和DNA修复激活TP53 [122年,123年]。明显的依赖TP53途径这三个记录是反映在我们现在的MethylScan的PSF / SFPQ调制TP53-IRES和TP53-effects PSF / SFPQ-interactor蛋白质DJ1型(96年,124年]。已经观察到的神经退化过程H2AFX亨廷顿氏舞蹈症,自动取款机,TP53 coactivated总量(显微镜图像前125年),是一个相对的赤字TP53 / H2AFX依赖DNA修复(126年]。再次,这个途径也调制帕金和DJ-1额外的原因常染色体隐性PD (96年,97年,117年,127年- - - - - -133年]。

通过观察帕金TP53调节葡萄糖代谢和Warburg效应(132年),线粒体长度(134年],mitophagy [129年,130年]。事实上,线粒体生物转化途径也可能影响老年人的大脑根据MethylScan DM小鼠发现,鉴于CRTC1 / TORC1和PSF / SFPQ交互PGC1alpha DJ-1是已知的调节器,线粒体生物起源的中心诱导物(135年]。这些精氨酸甲基化可能代表一个细胞补偿工作。鉴于A53T-SNCA超表达的DM小鼠被施加的线粒体毒性,但线粒体功能失调不能消除通过选择性mitophagy DM小鼠由于缺乏PINK1,线粒体功能失调可能将积聚在神经元在类似的方式积累粗糙的红色MERRF患者的肌肉纤维。然而,这样一个神经元线粒体功能失调的积累不能观察到通过显微镜或免疫印迹DM小鼠线粒体质量的评估。因此,线粒体生物起源的差别补偿对这些似乎是一个合理的解释。此外,氧传感器的甲基化EGNL3也可能代表一种适应性细胞反应增加线粒体功能障碍和氧化应激的老年DM小鼠的大脑。

当然有趣的是现在推测线粒体功能障碍是如何感知以及它如何抒发补偿性努力和下游病理记录。它已被证明在中脑多巴胺神经元,神经元活动依赖性钙条目通过l型钙通道引发氧化应激和促进α-突触核蛋白聚集,而钙对氧化应激的影响会使α-突触核蛋白Lewy-body-like聚集的形成(41,55]。

线粒体功能障碍诱发PINK1 calcium-dependent的方式表达(56钙稳态[],而PINK1损耗妥协3]。α-突触核蛋白和PINK1下游效应器帕金被证明行为之间在接触区线粒体膜、内质网,线粒体钙稳态和动态控制(1,16,17]。CRTC1 / TORC1取决于神经活动依赖性钙的易位细胞核,在行为调节线粒体稳态(18,40,53]。因此,α-突触核蛋白引发毒性和PINK1缺乏收敛对钙稳态的影响,这可能是感觉到CRTC1和引起线粒体生物起源的补偿性努力。

5。结论

这个先锋研究全球mono-methyl-arginine概要的大脑神经退化小鼠模型报道少数小说转译后的修改与大量的褶皱变化。这些变化主要发生在核因素之前与其他神经退行性疾病和集群的多巴胺能神经元分化的途径和线粒体生物起源和抗氧化保护。尽管一个独立的验证与其他技术是不可能的,因此我们的研究是极其有限的,与先前的转录组数据适合发现和功能变化的长期抑郁症之前记录在这些老鼠引发的α-突触核蛋白基因突变。特别有趣的是甲基化的增加突触可塑性调制器CRTC1。我们推测(1)CRTC1变化响应改变钙稳态和代表一个补偿性努力调节线粒体生物起源和(2)由于受损的线粒体自噬在这些老鼠。因此,这methyl-arginine剖析矿床PD小鼠模型确定失调的努力CRTC1作为一个潜在的关键因素,而α-突触核蛋白在突触可塑性的影响收敛PINK1对线粒体质量控制的影响。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢员工在动物设施(ZFE)法兰克福大学医学院的技术援助Birgitt Meseck-Selchow,由PTMScan团队和服务呈现在丹弗斯的细胞信号技术,美国。这项研究是财务支持的德国联邦教育部通过国家基因组研究网络(BMBF 01 gs08138 NGFNplus) GerontoMitoSys网络(BMBF PTJ 0315584 a),和欧盟通过ERAnet-RePARK (DLR 01 ew1012)。

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